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1、宫颈疾病规范化治疗流程宫颈疾病规范化治疗流程北京大学第一医院北京大学第一医院赵赵健健HPV流行病学现状流行病学现状今年今年10月月6日首先公布的诺贝尔生日首先公布的诺贝尔生理学或医学奖上，德国人哈拉尔德理学或医学奖上，德国人哈拉尔德楚尔楚尔豪森获诺贝尔奖。人乳头瘤病毒与宫颈癌的豪森获诺贝尔奖。人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系的明确，使宫颈癌成为目前所有癌症中关系的明确，使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一可以彻底根除的癌症。唯一可以彻底根除的癌症。三阶梯的筛查三阶梯的筛查:细胞学细胞学+初筛初筛阴道镜阴道镜助诊助诊组织学组织学确诊
2、确诊(金标准金标准) 我们的任务我们的任务HPVHPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识1.小环状双链小环状双链DNA病毒病毒2.直径直径50-55nm3.癌基因癌基因E6E7HPV16nL1: 主主要要衣衣壳壳蛋蛋白白，是是疫疫苗苗的的主主要要成分成分 L2: 次次要要衣衣壳壳蛋蛋白白，是是市市售售抗抗体体的的主主要要识识别位点别位点E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观成挖空细胞的外观E2：负负性性调调节节E6和和E7，维维持持凋凋亡亡和和细细胞胞周周期期的调控。的调控。通通常常在在病病毒毒发发生生整整合合（病病毒毒整整合合时时会会破破坏坏E2基基因因
3、的结构）时失活的结构）时失活HPV 的主要致癌基因的主要致癌基因n E6 通过通过抑制抑制 p53而阻断而阻断凋亡凋亡n E7 通过通过抑制抑制pRB使细胞周期失控使细胞周期失控XHPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 目前世界上已发现的目前世界上已发现的110余种余种HPV,大约大约35种型别涉及种型别涉及生殖道感染，生殖道感染，约约2020种与肿瘤有关种与肿瘤有关。根据不同型别。根据不同型别HPV与癌发与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型生的危险性高低分为高危型和低危型2种。种。危险性危险性型别型别引起疾病引起疾病高危型高危型高危型高危型HPV16,18,31,33,35,39,455
4、1,52,56,58,59,68,73,82等等高度子宫颈上高度子宫颈上皮内瘤样变皮内瘤样变(CIN、)和宫颈癌和宫颈癌低危型低危型HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,cp6108等等生殖道尤其是生殖道尤其是阴道下部及肛阴道下部及肛周皮肤的湿疣周皮肤的湿疣类病变和低度类病变和低度子宫颈上皮内子宫颈上皮内瘤样变瘤样变(CIN)性性接触传播接触传播丈夫阴茎丈夫阴茎HPV的存在可使妻子的存在可使妻子宫颈受染的危险增加宫颈受染的危险增加9倍，相同的倍，相同的HPVHPV亚型可亚型可以在性伴侣中检出，与此相反，处女通常是以在性伴侣中检出，与此相反，处女通常是检测不到检测
5、不到HPVHPV感染感染 直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式 母婴传播母婴传播母亲生殖道的母亲生殖道的HPV感染也可以传感染也可以传播至她们的婴儿的口腔中播至她们的婴儿的口腔中 HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 HPV感染后可以激发机体产生特异性体感染后可以激发机体产生特异性体液免疫和细胞免疫。液免疫和细胞免疫。 针对衣壳蛋白针对衣壳蛋白L的的IgG和和IgA中和抗体在中和抗体在病毒感染的早期较为重要，病毒感染的早期较为重要， 针对早期蛋白的细胞免疫反应对最终清针对早期蛋白的细胞免疫反应对最终清除病毒可能更为重要。除病毒可能更为重要。HPV 病毒学
6、的基础知识病毒学的基础知识HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识宫颈癌的预防性疫苗，在经历长达十多年宫颈癌的预防性疫苗，在经历长达十多年的临床研究后，终获美国的临床研究后，终获美国FDA批准上市。它批准上市。它包括已净化并且未激活的来自包括已净化并且未激活的来自4种最常见的种最常见的HPV类型的蛋白质：低危型类型的蛋白质：低危型HPV6、11型和高型和高危型危型HPV16、18型。型。HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识目前上市的四价和二价目前上市的四价和二价HPV预防性疫苗预防性疫苗对对已感染此种已感染此种HPV亚型亚型的女性毫无保护作用，的女性毫无保护作用，而且也而且也不能防止已接种
7、者感染其它不能防止已接种者感染其它HPV亚型亚型，不过中国食品药品管理局对两家公司提出的不过中国食品药品管理局对两家公司提出的注册申请，目前仍在审批之中，但是，注册申请，目前仍在审批之中，但是，中国中国女性需要适合自己的宫颈癌疫苗。女性需要适合自己的宫颈癌疫苗。23 890(筛查人数筛查人数)细胞学细胞学(-)HPV(-)21 409细胞学细胞学(+)HPV(-)488细胞学细胞学(-)HPV(+)370细胞学细胞学(+)HPV(+)523阴道镜检查阴道镜检查533无病例无病例发现发现发现发现3例例发现发现59例例发现发现114例例HPV分型检测应用（分型检测应用（1）-筛查筛查北大医院北大医
8、院10001000例，例，HPVHPV阳性率阳性率75.3%75.3%HR-HPV71.3%; LR-HPV10.6%; M-HPV6.8%HR-HPV71.3%; LR-HPV10.6%; M-HPV6.8%宫颈炎组：宫颈炎组：63.6%63.6%（354/557354/557）CIN 81.6%CIN 81.6%（124/152124/152）CIN 95.1%CIN 95.1%（136/143136/143）CIN 93.2%CIN 93.2%（125/134125/134）宫颈癌宫颈癌 100% 100% （14/14 14/14 国家十五科研攻关项目国家十五科研攻关项目 HPV分型检
9、测应用（分型检测应用（1）-筛查筛查1.1.欧洲妇产科传染科协会已将欧洲妇产科传染科协会已将HPVHPV的检测列为宫的检测列为宫颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。2.2.美国癌症协会也将美国癌症协会也将HPVHPV检测与检测与TCTTCT检查相结合用检查相结合用于于3030岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，每每3 3年复查年复查1 1次；若次；若HPVHPV阳性，每阳性，每1 1年复查年复查1 1次。次。3. 3. 南非检测南非检测HPVDNAHPVDNA用于宫颈癌筛查的方法，发用于宫颈癌筛查的方法，发现现HPVH
10、PV的敏感性相当于或优于细胞学检查。的敏感性相当于或优于细胞学检查。 HPV分型检测应用（分型检测应用（1）-筛筛查查HPV分型检测应用（分型检测应用（2）-阴道镜适应阴道镜适应征征 3030妇女，细胞学未见上皮内病变和妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，恶性细胞，HPV16HPV16，1818建议阴道镜。建议阴道镜。 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORGPlummer et alPlummer et al1005
11、810058例宫颈癌，例宫颈癌，85508550宫颈鳞癌，宫颈鳞癌， 15081508宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌HPV16HPV16感染与宫颈癌的相关具有普遍意义感染与宫颈癌的相关具有普遍意义宫颈鳞癌：宫颈鳞癌：HPV16HPV16占占46-63%46-63%； HPV18HPV18占占10-14%10-14%宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：HPV18HPV18占占37-41%37-41%； HPV16HPV16占占26-36%26-36%。 HPV分型检测应用（分型检测应用（2）-阴道镜适应阴道镜适应征征CIN23HR-HPV:94.0%常见亚型：常见亚型：HPV1
12、6、33、58、31和和52型型LogisticRegression分析：分析：HPV16、33和和31与与CIN23相关相关，是主要致病型，是主要致病型国家十五科研攻关项目国家十五科研攻关项目HPV分型检测应用（分型检测应用（2）-阴道镜适应阴道镜适应征征HPV分型检测应用（分型检测应用（3）-ASCUS分层分层ASC病例的管理病例的管理(2006ASCCP)大于大于大于大于2020岁人群岁人群岁人群岁人群6 6个月后重复细胞学检查个月后重复细胞学检查个月后重复细胞学检查个月后重复细胞学检查高危型高危型高危型高危型HPVHPV检测（可以用残留的液基做）检测（可以用残留的液基做）检测（可以用残
13、留的液基做）检测（可以用残留的液基做）阴道镜检查（阴道镜检查（阴道镜检查（阴道镜检查（40-60%40-60%） 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORGShlayShlay J et al. J et al. 195 195例细胞涂片为例细胞涂片为ASCUSASCUS后平均后平均6464（1212430430）天天 行阴道镜检查和行阴道镜检查和HPVHPV检测，检测， 阴道镜异常再行阴道镜异常再行活检结果活检结果: :
14、高危高危HPVHPV总阳性率总阳性率 31.3% 31.3% CIN I 36.4% CIN I 36.4% CIN II-III 93.3% CIN II-III 93.3% Obstet Gynecol,2000;96:410HPV分型检测应用（分型检测应用（3）-ASCUS分层分层HPV分型检测应用（分型检测应用（3）-ASCUS分层分层 316316例例ASCUSASCUS患者中患者中, CIN, CIN级以上的阳级以上的阳性检出率为性检出率为18.99%18.99%（6060316316）, , 宫颈细胞学诊断为宫颈细胞学诊断为ASCUSASCUS中中,HR-HPV,HR-HPV阳阳
15、性率为性率为68.99%68.99%（218218316316），），ASCUS ASCUS 组中组中HR-HPVHR-HPV阳性患者阳性患者CINCIN级以上级以上宫颈病变的检出率高于宫颈病变的检出率高于HPVHPV阴性者，差异阴性者，差异有统计学意义（有统计学意义（P0.001P0.001）HoufflinHoufflin De De bangebange V et al V et al LEEP LEEP治疗治疗205205例例CIN2CIN2或或3 3的患者的患者 术前：术前：HPVHPV阳性阳性 94.1%94.1% 术后：术后：HPVHPV阳性阳性 34.6%34.6% 提示：治疗
16、后提示：治疗后HPVHPV仍为阳性，复发的可能性大仍为阳性，复发的可能性大 Gynecol Oncol 2003;90(3):287-92HPV分型检测应用（分型检测应用（4）-残留的预测残留的预测LEEPLEEP治疗治疗500500例例CIN2CIN2或或3 3的患者的患者 术前：术前：HPVHPV阳性阳性 94.0%94.0% 术后：随访术后：随访3 3月月HPVHPV阳性阳性 16.6%16.6% 提示：治疗后提示：治疗后HPVHPV仍为阳性，监测力度要仍为阳性，监测力度要 加大，随访时间加大，随访时间6 6月，月，1212月。月。 HPV分型检测应用（分型检测应用（4）-残留的预测残留
17、的预测北京市正常人群：北京市正常人群：23.9%23.9%HR-HPVHR-HPV：19.5%19.5%，LR-HPVLR-HPV：4.4%4.4%，Mixed-Mixed-HPVHPV：2.0%2.0%分布前分布前1010位的亚型：位的亚型：1616、5858、5252、6868、CP8304CP8304、3131、3333、5959、18and 1118and 11。 国家十五科技攻关项目国家十五科技攻关项目HPV分型检测应用（分型检测应用（5）-指导疫苗的使指导疫苗的使用用三阶梯的筛查三阶梯的筛查:HPV+初筛初筛阴道镜阴道镜助诊助诊组织学组织学确诊确诊(金标准金标准) 我们的任务我们的
18、任务细胞学细胞学诊断内容和标准描述诊断内容和标准描述病原体病原体未见上皮内病变未见上皮内病变细胞和恶性细胞细胞和恶性细胞其它非瘤其它非瘤变发现变发现反应性改变炎症放疗IUD表皮细胞萎缩子宫切除后的腺细胞(一)鳞状上皮细胞不正常非典型鳞状细胞(Atypicalsquamouscells，ASC)非典型鳞状细胞非典型鳞状细胞,意义不明意义不明(Atypicalsquamouscellsofundeterminedsignificance，ASC-US)非典型鳞状细胞，不除外上皮内高度病变非典型鳞状细胞，不除外上皮内高度病变(Atypicalsquamouscells，cannotexcludeHS
19、IL，ASC-H)鳞状上皮内病变(SquamousIntraepithelialLesion，SIL)鳞状上皮内低度病变鳞状上皮内低度病变(Low-gradesquamousIntraepithelialLesion，LSIL)鳞状上皮内高度病变鳞状上皮内高度病变(High-gradesquamousIntraepithelialLesion，HSIL)鳞状细胞癌(Squamouscellcarcinoma，SCC)诊断内容和标准描述诊断内容和标准描述三阶梯的筛查三阶梯的筛查:HPV+细胞学细胞学初筛初筛助诊助诊组织学组织学确诊确诊(金标准金标准) 我们的任务我们的任务阴道镜阴道镜三阶梯的筛查
20、三阶梯的筛查:HPV+细胞学细胞学初筛初筛阴道镜阴道镜助诊助诊确诊确诊(金标准金标准) 我们的任务我们的任务组织病理组织病理病理学诊断病理学诊断病理学诊断病理学诊断典型病例典型病例病例病例-HPVDNA分型和细胞学诊断分型和细胞学诊断HPV 18HPV 18病例病例-阴道镜诊断阴道镜诊断病例病例-阴道镜诊断阴道镜诊断病例病例-病理学诊断病理学诊断病例病例-HPVDNA分型和细胞学诊分型和细胞学诊断断HPV 16HPV 16病例病例-阴道镜诊断阴道镜诊断病例病例-阴道镜诊断阴道镜诊断病例病例-病理学诊断病理学诊断 HPVHPV（- -）病例病例-HPVDNA分型和细胞学诊断分型和细胞学诊断病例病
21、例-阴道镜诊断阴道镜诊断病例病例-阴道镜诊阴道镜诊断断下生殖道下生殖道HPV感染的干预治疗感染的干预治疗 HPV的感染是非系统性感染，的感染是非系统性感染，只局限于最只局限于最初的感染的部位，初的感染的部位，感染部位的先天性免疫是阻止感染部位的先天性免疫是阻止感染的第一道防线。主要由局部细胞因子和非特感染的第一道防线。主要由局部细胞因子和非特异性的效应细胞，如单核细胞、巨噬细胞和异性的效应细胞，如单核细胞、巨噬细胞和NK细胞。细胞。增强生殖道局部免疫力，可加速对增强生殖道局部免疫力，可加速对HPV的清除的清除 用避孕套控制用避孕套控制HPVHPV在性伴间传播是有效和必要的在性伴间传播是有效和必
22、要的 初筛查结果对症处理初筛查结果对症处理1.细胞学（细胞学（-），高危型），高危型HPV（-）:观察，定期随访。观察，定期随访。治疗：有接触性出血、分泌过多影响生活治疗：有接触性出血、分泌过多影响生活质量的慢性宫颈炎患者，表现为宫颈糜烂、质量的慢性宫颈炎患者，表现为宫颈糜烂、宫颈黏膜增生可以行药物、或宫颈黏膜增生可以行药物、或/和物理治疗。和物理治疗。2.细胞学（细胞学（-），高危型），高危型HPV16、18、33、31建议阴道镜，如建议阴道镜，如CIN者按照者按照CIN做相应处理做相应处理如无如无CIN者观察，可以药物治疗。以提高宫颈者观察，可以药物治疗。以提高宫颈局部免疫功能为主。局部免
23、疫功能为主。初筛查结果对症处理初筛查结果对症处理3.细胞学（细胞学（-），其他高危型），其他高危型HPV（+）:观察，定期随访。观察，定期随访。治疗：以提高宫颈局部免疫功能为主。治疗：以提高宫颈局部免疫功能为主。例如：干扰素类的药物尤靖安，免疫调例如：干扰素类的药物尤靖安，免疫调节的药物纳可佳等等。节的药物纳可佳等等。初筛查结果对症处理初筛查结果对症处理初筛查结果对症处理初筛查结果对症处理病理结果：挖空改变和湿疣病理结果：挖空改变和湿疣物理治疗：激光、微波、冷冻物理治疗：激光、微波、冷冻再加药物治疗：例如：干扰素类的药物尤靖再加药物治疗：例如：干扰素类的药物尤靖安，免疫调节的药物纳可佳等等。安
24、，免疫调节的药物纳可佳等等。初筛查结果对症处理初筛查结果对症处理随随 访访阴道镜检查阴道镜检查常常规规细细胞胞学学筛筛查查2次次（）（）ASCUSHPV(+)重复宫颈细胞学检查重复宫颈细胞学检查 6 61212个月个月高危型高危型HPVDNA检测检测 1212个月个月HPV()细胞学结果为细胞学结果为ASCUS、ASCH、LSIL，活检为活检为CIN1CIN1处理流程处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南CIN1持续持续2年：继续随访或治疗年：继续随访或治疗治疗的前提：阴道镜检查满意治疗的前提：阴道镜检查满意治疗方法：消融治疗方法：消融切除切除阴道镜检查不满意：不能行消融治疗阴道
25、镜检查不满意：不能行消融治疗治疗的选择：医生应根据经验、资源、治疗的选择：医生应根据经验、资源、疗效、患者个体情况等考虑疗效、患者个体情况等考虑CIN1处理流程处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南诊断性锥切：诊断性锥切：阴道镜检查不满意阴道镜检查不满意颈内膜有颈内膜有CIN病变病变病人已经治疗过病人已经治疗过子宫切除：子宫切除：不能作为最初的、主要的治疗方法不能作为最初的、主要的治疗方法CIN1处理流程处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南细胞学结果为细胞学结果为HSIL，AGCNOS，活检为活检为CIN1 诊断性锥切或随访随访前提：阴道镜检查满意;颈内膜（） 方
26、法：阴道镜宫颈细胞学，每6个月，随访1年 2次宫颈细胞学（）：常规细胞学筛查 随访中重复出现细胞学HSIL，AGCNOS：诊断性锥切 复习细胞学、组织学、阴道镜图像：按照更改的结果处理CIN1处理流程处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南细胞学结果为细胞学结果为HSIL，AGCNOS，活检为，活检为CIN1：阴道镜检查不满意：阴道镜检查不满意：诊断性锥切（特殊情况除外）诊断性锥切（特殊情况除外）CIN1处理流程处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南13-20岁：一年体检一次，随访岁：一年体检一次，随访2年。年。如果细胞学如果细胞学ASC-US，建议阴道镜建议阴道镜如
27、果细胞学如果细胞学HSIL，建议阴道镜活检建议阴道镜活检不主张检测不主张检测HPV。妊娠期：随访而不治疗妊娠期：随访而不治疗CIN1处理流程处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南阴道镜检查满意、组织学诊断阴道镜检查满意、组织学诊断CIN2，3消融、切除治疗（特殊情况除外）消融、切除治疗（特殊情况除外）阴道镜检查不满意：组织学诊断阴道镜检查不满意：组织学诊断CIN2，3不能行消融治疗，推荐诊断性锥切不能行消融治疗，推荐诊断性锥切CIN2，3：不能仅连续行细胞学和阴道镜随访：不能仅连续行细胞学和阴道镜随访（特殊情况除外）（特殊情况除外）子宫切除：不能作为最初的治疗子宫切除：不能作为最
28、初的治疗复发性复发性CIN2，3：推荐诊断性锥切：推荐诊断性锥切CIN2、3处理流程处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南1高危型高危型HPVDNA检测：检测：612月月2细胞学细胞学：每每6月月3细胞学阴道镜：细胞学阴道镜：每每6月月高危型高危型HPVDNA（）或细胞学（）或细胞学ASCUS：阴道镜检查颈内膜检查阴道镜检查颈内膜检查HPVDNA（）或（）或2次细胞学（）常规细胞学次细胞学（）常规细胞学筛查，持续筛查筛查，持续筛查20年年不能仅根据不能仅根据HPV（）行再次治疗和子宫切除（）行再次治疗和子宫切除CIN2、3处理流程处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指
29、南切除标本切除标本颈管活检颈管活检 4-6个月的细胞学个月的细胞学 处理处理 重复性诊断性切除重复性诊断性切除 不能进行诊断性切除，可以考虑全子不能进行诊断性切除，可以考虑全子宫切除宫切除CIN2、3处理流程处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南几种例外情况几种例外情况 13-20 岁少女岁少女CIN2 （满意的阴道镜），满意的阴道镜），两年内可行两年内可行6个个 月的细胞学月的细胞学+阴道镜随访。阴道镜随访。观察过程中，病变持续或加重，阴道镜活检。观察过程中，病变持续或加重，阴道镜活检。持续持续2年可以诊断性切除。年可以诊断性切除。 13-20 岁少女的岁少女的CIN3或或CI
30、N2（不满意的不满意的阴道镜）诊断性切除。阴道镜）诊断性切除。 妊娠期的妊娠期的CIN2,3 ，3个月重复阴道镜检查。个月重复阴道镜检查。仅在病情加重取活检。产后仅在病情加重取活检。产后6-8 周评估处理。周评估处理。全子宫切除：全子宫切除： 无生育要求无生育要求 诊断性切除为诊断性切除为AIS保守性处理：保守性处理： 切缘净切缘净 术中颈管活检无术中颈管活检无CIN或或AIS AIS的处理流程的处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南 联合应用联合应用6个月一次：个月一次： 细胞学细胞学 HPV DNA 阴道镜阴道镜 ECC终生随访（除外子宫切除后）终生随访（除外子宫切除后）AI
31、S的处理流程的处理流程ASCCP2006年年CIN处理指南处理指南HPV是人类癌瘤发病中唯一可以完全确认的是人类癌瘤发病中唯一可以完全确认的致癌病毒。现今的研究甚至可以证实：致癌病毒。现今的研究甚至可以证实： 预防预防HPV感染就可以预防宫颈癌，感染就可以预防宫颈癌， 没有没有HPV感染就可以不罹患宫颈癌。感染就可以不罹患宫颈癌。MajpjMVcyzj21HLfrvy96dv02lPPfYgxUS7IYmZkyEmZ0kGeYZS3bpLCkYH1lt4EK7CxmUX3ijoYSOer7ZuaVWYgz4EpZrUirVpMzzvNtf1XZw5oswSXOtFaejnOcmfE1lZgnN
32、1RSXg8wLCG8CVQ3XPJMvodPFWcpiYJgZazNSEPNIaklYSu7qSd1UpaxmZDlpN9zW7kljfsLCLi26Yv109ffbnDH8LbUN1G6ACURQ39eG12KHL9tXsZ1jzgoCK8g1kuNOh5eFvcmVT5ZYVQt9zk3rp3qLnf02FovEXxVRxjCcFRNppiJljNiOuk6fONnyX7fyGg7sXZ49BmCN5oy9VesHpKzdjTKwjrkCEQCFDehVmGax3lrOEbw63VscA3YSijtUKoCyiLzAlVRp7l4QgPNHxvJFFDyjUVN3oHlMah0XBd4u
33、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
