第五章第五章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂蛋白及其代谢紊乱Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder1 第一节第一节 血浆血浆脂蛋白脂蛋白第二节第二节 载脂蛋白载脂蛋白第三节第三节 载脂蛋白受体载脂蛋白受体第四节第四节 脂蛋白有关酶类与特殊蛋白质脂蛋白有关酶类与特殊蛋白质第五节第五节 脂蛋白代谢脂蛋白代谢第六节第六节 脂蛋白代谢紊乱脂蛋白代谢紊乱第七节第七节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬第八节第八节 高高脂蛋白血症的预防和治疗脂蛋白血症的预防和治疗第九节第九节 脂蛋白和脂质脂蛋白和脂质方法学方法学评价测定评价测定小结小结n本章内容概要本章内容概要2 n教学目标和要求教学目标和要求1 1、、掌握掌握脂蛋白的分类及其主要功能；高脂血症的分型及脂蛋白的分类及其主要功能；高脂血症的分型及脂蛋白的分类及其主要功能；高脂血症的分型及脂蛋白的分类及其主要功能；高脂血症的分型及血液生化特点；血脂检查前应注意的问题；血液生化特点；血脂检查前应注意的问题；血液生化特点；血脂检查前应注意的问题；血液生化特点；血脂检查前应注意的问题；TCTC、、、、TGTG、、、、HDL-HDL-C C、、、、LDL-CLDL-C的测定方法学与评价；血脂水平的划分标准。
的测定方法学与评价；血脂水平的划分标准的测定方法学与评价；血脂水平的划分标准的测定方法学与评价；血脂水平的划分标准2 2、、熟悉熟悉各种脂蛋白的组成与结构要点；异常脂蛋白血症的各种脂蛋白的组成与结构要点；异常脂蛋白血症的各种脂蛋白的组成与结构要点；异常脂蛋白血症的各种脂蛋白的组成与结构要点；异常脂蛋白血症的原因；代谢综合征；血脂测定项目的合理选择；原因；代谢综合征；血脂测定项目的合理选择；原因；代谢综合征；血脂测定项目的合理选择；原因；代谢综合征；血脂测定项目的合理选择；Lp(aLp(a) )和和和和apoAapoAⅠⅠⅠⅠ、、、、apoBapoB的测定方法与评价；试剂的选择原则与血脂的测定方法与评价；试剂的选择原则与血脂的测定方法与评价；试剂的选择原则与血脂的测定方法与评价；试剂的选择原则与血脂测定的技术指标测定的技术指标测定的技术指标测定的技术指标3 3、、了解了解载脂蛋白的种类与生理功能；脂蛋白受体、与脂蛋载脂蛋白的种类与生理功能；脂蛋白受体、与脂蛋载脂蛋白的种类与生理功能；脂蛋白受体、与脂蛋载脂蛋白的种类与生理功能；脂蛋白受体、与脂蛋白代谢有关的酶类和特殊蛋白质；脂蛋白紊乱与致动脉粥样白代谢有关的酶类和特殊蛋白质；脂蛋白紊乱与致动脉粥样白代谢有关的酶类和特殊蛋白质；脂蛋白紊乱与致动脉粥样白代谢有关的酶类和特殊蛋白质；脂蛋白紊乱与致动脉粥样硬化关系；基质效应；高脂血症的饮食和药物治疗；血脂异硬化关系；基质效应；高脂血症的饮食和药物治疗；血脂异硬化关系；基质效应；高脂血症的饮食和药物治疗；血脂异硬化关系；基质效应；高脂血症的饮食和药物治疗；血脂异常治疗目标值和血脂测定的标准化。
常治疗目标值和血脂测定的标准化常治疗目标值和血脂测定的标准化常治疗目标值和血脂测定的标准化 3 4 前言前言 血脂血脂水平的动态平衡水平的动态平衡水平的动态平衡水平的动态平衡• • 血脂水平可反映体内脂类代谢状况血脂水平可反映体内脂类代谢状况血脂水平可反映体内脂类代谢状况血脂水平可反映体内脂类代谢状况• • 血脂含量的检测是生化检验的常规、重要项目血脂含量的检测是生化检验的常规、重要项目血脂含量的检测是生化检验的常规、重要项目血脂含量的检测是生化检验的常规、重要项目• • 血浆脂类的主要血浆脂类的主要血浆脂类的主要血浆脂类的主要存在存在存在存在形式和形式和形式和形式和运输运输运输运输形式是形式是形式是形式是血浆脂蛋白血浆脂蛋白血浆脂蛋白血浆脂蛋白• • 血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一 5 血脂的来源与去路血脂的来源与去路l来源来源 食物脂类食物脂类 体内合成脂类体内合成脂类 脂库动员脂库动员 血血脂脂去路去路去路去路 氧化供能氧化供能氧化供能氧化供能 进入脂库贮存进入脂库贮存进入脂库贮存进入脂库贮存 构成生物膜构成生物膜构成生物膜构成生物膜 转变为其他物质转变为其他物质转变为其他物质转变为其他物质 6 第一节第一节 血浆血浆脂脂蛋白蛋白一一. .血浆脂蛋白的血浆脂蛋白的分类分类二二. .血浆脂蛋白血浆脂蛋白特征特征血浆血浆脂脂蛋白蛋白( lipoprotein, LP) 是血浆脂类的主要存在形式与运是血浆脂类的主要存在形式与运输形式输形式 7 8 一一. .血浆脂蛋白的分类血浆脂蛋白的分类超速离心法超速离心法 ( (密度梯度离心法密度梯度离心法) ) ：：根据根据脂蛋白在一定密度的介质中脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率漂浮速率不不 同而进行分离的方法。
同而进行分离的方法 电泳法电泳法：：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同，利用电泳将其分离，质的表面电荷不同，利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的并与血浆蛋白质的迁移率迁移率比较以判断比较以判断 其部位 分离分离方法方法血脂血脂9 0.950.951.0061.0061.021.021.101.101.151.151.201.202020404060608080500500直径 (nm)5 51010VLDLVLDLHDL2HDL2乳糜微粒LDLLDLHDL3HDL3CMCMIDLIDLLp(aLp(a) )CMCM残粒残粒残粒残粒密度 (g/ml)【脂蛋白的大小】1.超速离心法超速离心法10 标准的分析方法是在密度为标准的分析方法是在密度为标准的分析方法是在密度为标准的分析方法是在密度为1.063g/ml(1.063g/ml(相当于相当于相当于相当于1.75mol/L1.75mol/L NaclNacl溶液的密度溶液的密度溶液的密度溶液的密度) )的介质中进行的介质中进行的介质中进行的介质中进行漂浮快慢以漂浮快慢以Sf值的大小来表示值的大小来表示Sf (Svedberg floatation rate) 11 2 电泳法电泳法 (electrophoresis method) 依据血浆脂蛋白分子中蛋白质依据血浆脂蛋白分子中蛋白质表面电表面电荷多少荷多少的不同而分离。
通常可分成：的不同而分离通常可分成： CM、、pre-β-LP、、β-LP 、、α-LP (对应于对应于CM、、VLDL、、LDL、、 HDL) 电泳法电泳法♁♁ CM 前前 12 13 二二 .血浆脂蛋白特征血浆脂蛋白特征14 二、脂蛋白的组成与结构二、脂蛋白的组成与结构( (一一) ) 化学组成化学组成 相同点：蛋白质相同点：蛋白质+ +脂类脂类(TG(TG、、PLPL、、FC+CE)FC+CE) 不同点：不同点：(1) (1) 蛋白质和脂类的含量不同蛋白质和脂类的含量不同 依蛋白质含量多少：依蛋白质含量多少：HDL>LDL>VLDL>CMHDL>LDL>VLDL>CM 依脂类含量多少：依脂类含量多少：CM>VLDL>LDL>HDLCM>VLDL>LDL>HDL 其中，各种脂类的含量又有差异其中，各种脂类的含量又有差异 (2) (2) 蛋白质蛋白质( (ApoApo) )的种类及其含量不同的种类及其含量不同( (二二) ) 结构特征结构特征 相同点：球形相同点：球形 表层：表层：极性分子极性分子――――亲水性亲水性 ApoApo、、PLPL的极性部分的极性部分(PL(PL起桥梁作用起桥梁作用) ) 核心区：核心区：非极性分子非极性分子(TG(TG、、CE)CE)和和PLPL的非极性的非极性 部分部分――――疏水性疏水性15 TGTGCECEFCFCApoApo90~95%90~95%50~65%50~65%2~4%2~4%8~14%8~14%2~6%2~6%12~16%12~16%~1%~1%4~7%4~7%1~2%1~2%6~10%6~10%80~1000nm80~1000nm30~80nm30~80nm【富含TG的脂蛋白】CMVLDLPLPL16 LDLHDL5~6%5~6%22~26%22~26%35~45%35~45%6~15%6~15%22~25%22~25%~7%~7%10~20%10~20%25%25%~5%~5%~45%~45%20~25nm20~25nm8~13nm8~13nm【富含胆固醇的脂蛋白】TGTGCECEFCFCApoApoPLPL17 【脂蛋白】18 血血 浆浆 脂脂 蛋蛋 白白 的的 组组 成成 特特 点点 CM VLDL LDL HDL密度密度＜＜0.950.95~1.006 1.006~1.0631.063~1.210组组成成脂脂类类含含TGTG最多最多，， 80~90%含含TG 50~70%含含胆固醇及其胆固醇及其酯最多酯最多，，40~50%含脂类含脂类50%蛋蛋白白质质最少最少, 1%5~10%20~25%最多，约最多，约5050% %载脂蛋载脂蛋白组成白组成apoB48、、E AⅠⅠ、、AⅡⅡ AⅣⅣ、、CⅠⅠ CⅡⅡ、、CⅢⅢapoB100、、CⅠⅠ、、CⅡⅡ CⅢⅢ、、 EapoB100apo AⅠⅠ、、 AⅡⅡ19 20 第二节第二节 载脂蛋白载脂蛋白 (apolipoprotein, apoprotein, Apo或或apo)定义：定义： 载脂蛋白指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。
载脂蛋白指血浆脂蛋白中的蛋白质部分 其种类较多，其其种类较多，其功能有功能有同同、有、有异异，，受体也不一受体也不一致致目前已对数种目前已对数种Apo进行了进行了基因水平的分析基因水平的分析一一.载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能 Apo种类多，一般可分成种类多，一般可分成5~7类类--亚类亚类—亚亚类 21 22 APO结构示意图结构示意图23 l种类（种类（18种）种） apo A( AⅠⅠ、、AⅡⅡ、、AⅣⅣ ) apo B( B100、、B48 ) apo C( CⅠⅠ、、CⅡⅡ、、CⅢⅢ ) apo D apo E l作用：作用： 1、、调节调节脂蛋白代谢关键酶脂蛋白代谢关键酶活性活性; 2、、 参与参与脂蛋白受体的脂蛋白受体的识别识别 ; 3、、 结合和转运结合和转运脂质及脂质及稳定稳定脂蛋白的结构脂蛋白的结构 24 人体几种重要的血浆载脂蛋白：人体几种重要的血浆载脂蛋白：ØAⅠⅠ：激活：激活LCAT，识别，识别HDL受体受体Ø AⅡⅡ：稳定：稳定HDL结构，结构，激活激活HLØ B100：识别：识别LDL受体受体Ø B48：促进：促进CM的合成的合成Ø CⅡⅡ：激活：激活LPL25 【载脂蛋白的生理功能】ApoApo分类分类生生生生 理理理理 功功功功 能能能能 AI AI激活激活激活激活LCAT, LCAT, 使使使使FCFC酯化酯化酯化酯化; ;参与参与参与参与RCT RCT ★★★★ AII AII抑制抑制抑制抑制LCATLCAT活性活性活性活性; ;激活激活激活激活HTGL(?) HTGL(?) ★★★★ AIV AIV激活激活激活激活LCAT;LCAT;参与参与参与参与RCT;RCT;介导介导介导介导HDLHDL与肝细胞结合与肝细胞结合与肝细胞结合与肝细胞结合(?);(?);辅助辅助辅助辅助CIICII激活激活激活激活LPL;LPL;调节食欲调节食欲调节食欲调节食欲 B B100100介导介导介导介导LDLLDL与与与与LDL-RLDL-R结合的配体结合的配体结合的配体结合的配体 ★★★★ B B4848为为为为CMCM合成和分泌所必需合成和分泌所必需合成和分泌所必需合成和分泌所必需, , 参与外源性脂代谢参与外源性脂代谢参与外源性脂代谢参与外源性脂代谢 CII CII激活激活激活激活LPL;LPL;激活激活激活激活LCAT;LCAT;抑制抑制抑制抑制HTGLHTGL活性活性活性活性(?)(?) CIII CIII抑制抑制抑制抑制LPLLPL活性活性活性活性; ;竞争性与肝细胞膜受体结合竞争性与肝细胞膜受体结合竞争性与肝细胞膜受体结合竞争性与肝细胞膜受体结合, , 抑制肝脏对抑制肝脏对抑制肝脏对抑制肝脏对HDLHDL的摄取的摄取的摄取的摄取 E E作为配体与作为配体与作为配体与作为配体与LDLLDL受体和受体和受体和受体和ApoApo E E受体结合受体结合受体结合受体结合 ★★★★ CETP CETP参与参与参与参与RCT,RCT,介导介导介导介导HDLHDL中的中的中的中的CECE与与与与VLDLVLDL中的中的中的中的TGTG等交换，亦促等交换，亦促等交换，亦促等交换，亦促进进进进HDLHDL中的胆固醇净转运中的胆固醇净转运中的胆固醇净转运中的胆固醇净转运26 l不同脂蛋白含不同的不同脂蛋白含不同的apo：： CM含含apoB48而不含而不含apoB100 VLDL除含除含apoB100外，外， 还含还含apo CI、、CⅡⅡ、、CⅢⅢ及及E LDL几乎只含几乎只含apoB100 HDL主要含主要含apo AI、、AⅡⅡ l人血浆主要载脂蛋白的特征人血浆主要载脂蛋白的特征(见书见书p103)27 l二二.载脂蛋白的基因结构及表型载脂蛋白的基因结构及表型 几个基本概念几个基本概念l基因型（基因型（genotype）：生物体所具有的特异）：生物体所具有的特异 基因结构。
基因结构 表表(现现)型型(Phenotype)：生物体所具有的遗传性：生物体所具有的遗传性 状它是基因型与环境状它是基因型与环境 因素相互作用的产物因素相互作用的产物例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质的特定结例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质的特定结构而蛋白质结构是由基因型决定的而蛋白质结构是由基因型决定的 ApoAApoAⅠⅠ、、B B100100、、CⅡCⅡ和和(a)(a)等载脂蛋白存在等载脂蛋白存在着多种异着多种异构体，这称为构体，这称为“多态性多态性”. 多态性意味着存在多态性意味着存在不同的表型和不同的表型和/或基因型或基因型28 载脂蛋白基因结构与表型载脂蛋白基因结构与表型29 第三节第三节 脂蛋白受体脂蛋白受体u定义：定义： 脂蛋白受体脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的是一类位于细胞膜上的糖蛋白糖蛋白它能以高度的亲和方式与相应它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用，从而的脂蛋白配体作用，从而介导介导细胞对脂细胞对脂蛋白的摄取与代谢，蛋白的摄取与代谢，进一步进一步调节调节细胞外细胞外脂蛋白的水平。
脂蛋白的水平 30 u脂蛋白与脂蛋白受体的作用：脂蛋白与脂蛋白受体的作用： 不仅是不仅是运送运送脂蛋白至细胞所必需，也是脂蛋白至细胞所必需，也是从血和外周组织中从血和外周组织中有效清除有效清除具有潜在致动脉具有潜在致动脉粥样硬化的脂蛋白所必需的粥样硬化的脂蛋白所必需的 u 种类：种类： 已有很多种，主要有已有很多种，主要有 1.LDL1.LDL受体、受体、 2.vLDL2.vLDL受体受体 3.3.清道夫受体清道夫受体31 32 一、LDL受体（LDL receptor） 19741974年首先在成纤维细胞膜上发现，此后证实在年首先在成纤维细胞膜上发现，此后证实在多种其它细胞膜上也存在多种其它细胞膜上也存在 目前已搞清人目前已搞清人LDLLDL受体的一级结构和部分受体的一级结构和部分空间结构空间结构 （一）LDL受体的结构 单链，单链，836836个氨基酸残基，分子量个氨基酸残基，分子量115ku115ku。
包含包含5 5个功能各异的区域个功能各异的区域33 1．配体结合结构域．配体结合结构域 （（1）特点：）特点：①①含含292个氨基酸残基个氨基酸残基②②值得注意的值得注意的是是7个重复序列，每个由个重复序列，每个由40个氨基酸残基组成，其个氨基酸残基组成，其中中6个为个为Cys，，两两以二硫键相连两两以二硫键相连③③重复序列重复序列2 2、、3 3、、6 6、、7 7四处为结合四处为结合LDLLDL处，其中任一处发生突变，均处，其中任一处发生突变，均会使该受体降低或丧失结合会使该受体降低或丧失结合LDLLDL的能力的能力 （（2）功能：）功能：①①主要：识别与结合主要：识别与结合ApoB100和和/或或ApoE,即即ApoB100和和ApoE为为LDL受体的配体受体的配体（（ligand）） ②②此外，亦能结合此外，亦能结合VLDL、、VLDL残粒和残粒和β-VLDL，，该功能区段为重复系列该功能区段为重复系列534 （二）（二）LDL受体的分布与性质受体的分布与性质 1．．分布：分布： 广泛存在于成纤维细胞、广泛存在于成纤维细胞、肝细胞肝细胞、平滑、平滑肌细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、肾上腺皮质、肌细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、肾上腺皮质、性腺等多种组织细胞的细胞膜上。
性腺等多种组织细胞的细胞膜上 在细胞膜上，受体相对集中于一区域，称在细胞膜上，受体相对集中于一区域，称为为“包被小窝包被小窝”（（coated pit）） 受体数目因细胞种类而异，从数千至数万受体数目因细胞种类而异，从数千至数万不等不等;且受且受细胞内胆固醇水平的反馈调节细胞内胆固醇水平的反馈调节35 2 2．性质．性质 (1) (1) 化学本质：糖蛋白化学本质：糖蛋白 (2) (2) 亲和性亲和性：其配体为：其配体为ApoBApoB100100和和ApoEApoE，，能与含能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoBApoB-E-E受体但ApoBApoB4848不是其配体不是其配体 (3)(3)特异性特异性：因：因LDLLDL含含ApoBApoB100100最多，故该受体最多，故该受体与与LDLLDL的亲和力最高，有利于的亲和力最高，有利于LDLLDL被吞入细胞内进一步被吞入细胞内进一步代谢代谢 (4)(4)竞争性竞争性：其它含：其它含ApoBApoB/E/E的脂蛋白可与的脂蛋白可与LDLLDL竞竞争该受体争该受体 ( (三三) LDL) LDL受体基因 全长全长45kb ,45kb ,其中含其中含1818个外显子和个外显子和1717个内含子。
个内含子36 (四四) LDL受体途径受体途径（LDL receptor pathway） 1．．概念概念：：由由LDL受体介导的、通过细胞膜受体介导的、通过细胞膜吞饮作用而摄入吞饮作用而摄入LDL等含等含ApoB100、、ApoE的的脂蛋白的过程脂蛋白的过程 2．．基本步骤基本步骤（（以摄入以摄入LDL为例）为例） 37 38 血浆血浆LDL+细胞膜上细胞膜上LDL受体受体 LDL-LDL受体复合物，并相继形成受体复合物，并相继形成“被小窝被小窝”、被小泡、被小泡（（coated vesicles）） LDL受体与受体与LDL解离，解离，参加下一次循环；被小泡与溶酶体融合，其中参加下一次循环；被小泡与溶酶体融合，其中LDL被降解：被降解： Apo 氨基酸氨基酸 CE FFA+FC（代谢、利用）（代谢、利用） TG 甘油一酯甘油一酯+FFA 蛋白酶蛋白酶酸性酯酶酸性酯酶39 3．．调节机制调节机制 主要受细胞内主要受细胞内FCFC浓度的调节。
浓度的调节ChCh的作用是：的作用是： （（1 1）抑制）抑制HMGCoAHMGCoA还原酶（胆固醇合成的关键还原酶（胆固醇合成的关键酶），减少细胞自身的胆固醇合成；酶），减少细胞自身的胆固醇合成； （（2 2）激活）激活ACATACAT（（脂酰基脂酰基CoACoA- -胆固醇脂酰基转胆固醇脂酰基转移酶），促进移酶），促进FCFC变成变成 CECE，，便于储存便于储存 ( 3)( 3)下调下调LDLLDL受体基因的表达，减少受体基因的表达，减少LDLLDL受体受体合成，从而减少合成，从而减少LDLLDL的摄取，控制胆固醇的摄入的摄取，控制胆固醇的摄入40 4 4．生理意义．生理意义 LDLLDL受体途径是血浆受体途径是血浆LDLLDL代谢的主要通代谢的主要通路，它既路，它既保证保证肝外组织对胆固醇的需要，肝外组织对胆固醇的需要，又能又能保护保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持维持细胞内胆固醇浓度细胞内胆固醇浓度的动态平衡的动态平衡41 42 五）肝细胞五）肝细胞LDL受体的其它功能受体的其它功能 1 1．与肝脏清除．与肝脏清除VLDLVLDL残粒有关残粒有关 2 2．与肝脏清除．与肝脏清除CMCM残粒有关残粒有关 LDLLDL受体不能与受体不能与CMCM结合（结合（CMCM中的中的ApoBApoB4848不能被不能被LDLLDL受体识别；少量受体识别；少量ApoEApoE被富被富量的量的ApoCApoC掩盖，不能与掩盖，不能与LDLLDL受体接触），但受体接触），但可与可与CMCM残粒结合，后者进入肝内被清除。
残粒结合，后者进入肝内被清除43 44 二、VLDL受体 （一）结构：（一）结构：与与LDLLDL受体相似，均包含受体相似，均包含5 5个结构个结构域，但各结构域的一级结构均有差异域，但各结构域的一级结构均有差异 （二）分布与性质（二）分布与性质 广泛分布于广泛分布于肝外组织肝外组织，如心肌、骨骼肌、，如心肌、骨骼肌、脂肪细胞等处；肝内尚未发现脂肪细胞等处；肝内尚未发现 与含与含ApoEApoE的脂蛋白的脂蛋白VLDLVLDL及其残粒、及其残粒、β-VLDLβ-VLDL的亲和力高，而与含的亲和力高，而与含ApoBApoB100100多的脂蛋白多的脂蛋白LDLLDL的亲的亲和力低 受体数量（水平）受体数量（水平）不受不受细胞内细胞内ChCh浓度的负浓度的负反馈调节反馈调节45 ( (三三) ) 生理功能生理功能 与与VLDLVLDL及其残粒、及其残粒、β-VLDLβ-VLDL等脂蛋白结合，等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解使它们进入细胞内降解临床意义：： （（1 1）可能促进早期）可能促进早期AsAs斑块的形成，机制尚不斑块的形成，机制尚不清楚。
清楚单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫化泡沫化 斑块（早期）斑块（早期） 因因VLDLVLDL受体可介导受体可介导含含chch较多的较多的β-VLDLβ-VLDL进入进入细胞内细胞内 （（2 2）可能与肥胖形成有关，机制不清）可能与肥胖形成有关，机制不清 因因VLDLVLDL受体在脂肪细胞中含得多，可促进更受体在脂肪细胞中含得多，可促进更多多VLDLVLDL进入细胞内进入细胞内46 三、清道夫受体（三、清道夫受体（scavenger receptor）） 现象：现象： LDLLDL受体缺陷受体缺陷 LDLLDL受体缺乏受体缺乏 LDLLDL摄入障碍摄入障碍 但但AsAs斑块的巨噬细胞中却蓄积了斑块的巨噬细胞中却蓄积了LDL-CELDL-CE，，从何而来？推测另有途径，后经实验证明，巨从何而来？推测另有途径，后经实验证明，巨噬细胞中的噬细胞中的LDLLDL为为乙酰化或氧化的的LDLLDL，，能结合这能结合这些些LDLLDL的受体就被称为的受体就被称为清道夫受体（亦称（亦称乙酰化乙酰化LDLLDL受体，氧化修饰受体，氧化修饰LDLLDL受体受体）。
47 清道夫受体清道夫受体48 清道夫受体的功能 在体内的确切功能尚不清楚在体内的确切功能尚不清楚 巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞可巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞可使使LDLLDL氧化，氧化，而而ox-LDLox-LDL具有强烈致具有强烈致AsAs作用巨噬作用巨噬细胞可通过清道夫受体清除氧化细胞可通过清道夫受体清除氧化LDLLDL和细菌脂多和细菌脂多糖，这可能是机体的一种自我保护机制糖，这可能是机体的一种自我保护机制 LDLLDL可以可以被被CaCa2+2+或或FeFe3+3+、、巨噬细胞、血管内巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和血小板等修饰，生成乙酰皮细胞、平滑肌细胞和血小板等修饰，生成乙酰化化LDLLDL和氧化和氧化LDLLDL（（ox-LDLox-LDL）49 氧化修饰过程由氧自由基介导，使脂蛋氧化修饰过程由氧自由基介导，使脂蛋白成分、结构和生物学特性改变，导致脂白成分、结构和生物学特性改变，导致脂蛋白代谢异常蛋白代谢异常 修饰修饰LDLLDL可通过清道夫受体被巨噬可通过清道夫受体被巨噬细胞吞噬，促进细胞吞噬，促进巨噬细胞巨噬细胞转变为泡沫细胞，转变为泡沫细胞，因而具有强烈致因而具有强烈致AsAs作用。
作用 修饰修饰HDLHDL的抗的抗AsAs能力显著下降能力显著下降50 LDL 的的 代代 谢谢51 【LDL化学修饰】52 Native LDLNative LDLox-LDLox-LDL结合慢结合慢结合慢结合慢结合快结合快结合快结合快氧化和过氧化介质氧化和过氧化介质Cu2+,Fe2+,Cu2+,Fe2+,氧化酶催化氧化酶催化氧化酶催化氧化酶催化内皮内皮内皮内皮细胞细胞细胞细胞平滑肌平滑肌平滑肌平滑肌细胞细胞细胞细胞单核单核单核单核细胞细胞细胞细胞产产产产生生生生LDL-RLDL-RSR-ASR-A表达减少表达减少表达减少表达减少功能下调功能下调功能下调功能下调表达增加表达增加表达增加表达增加功能上调功能上调功能上调功能上调巨噬细胞巨噬细胞吸烟吸烟运动运动饮食饮食药物药物血压血压Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7【原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较】53 ØLDLLDL受体：受体： 不仅能识别不仅能识别ApoB100ApoB100，也可识别，也可识别ApoEApoE，在细胞，在细胞结合、摄取和降解结合、摄取和降解LDLLDL及其它含及其它含ApoB100ApoB100的脂蛋白的脂蛋白过程中起中介作用，对维持细胞和全身胆固醇平过程中起中介作用，对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。
衡起重要作用 u各种脂蛋白受体功能各种脂蛋白受体功能Ø残粒受体：残粒受体： 能识别能识别ApoEApoE，是清除血液循环中，是清除血液循环中CMCM残粒和残粒和β-β-VLDLVLDL残粒的主要受体，它也能结合含残粒的主要受体，它也能结合含ApoEApoE的的HDLHDL Ø清道夫受体：清道夫受体： 主要存在于巨噬细胞表面主要存在于巨噬细胞表面, ,介导修饰介导修饰LDL(LDL(包括氧包括氧化化LDLLDL和和 -VLDL)-VLDL)从血液循环中清除从血液循环中清除 54 脂代谢有关酶类与特殊蛋白质脂代谢有关酶类与特殊蛋白质一一. 脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶二二. 肝酯酶肝酯酶三三. 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶卵磷脂胆固醇脂酰转移酶四四. HMGCOA还原酶还原酶55 LPL(lipoproteinLPL(lipoprotein lipase, lipase,脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶) )l（一）来源一）来源 脂肪脂肪细胞、心肌细胞、细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞骨骼肌细胞、乳腺、乳腺细胞等合成化学本质：糖蛋白，细胞等合成化学本质：糖蛋白，60kD l性质：性质：能与能与毛细血管内皮细胞表面毛细血管内皮细胞表面的多聚糖的多聚糖结合，肝素可促进结合，肝素可促进LPL释放，从而提高释放，从而提高LPL活活性。
性l（三）活性的调节三）活性的调节 ApoCⅡⅡ 为活化剂为活化剂56 l（二）功能（二）功能1．（主要）．（主要）水解水解CM、、 VLDL中的中的TG TG 甘油一酯甘油一酯 + FFA TG水解产物作为能源水解产物作为能源物质物质,供组织细胞利用供组织细胞利用 2．．分解分解PL，如卵磷脂，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺酰乙醇胺 3．．促进促进脂蛋白之间脂蛋白之间PL、、Apo和和Ch的转换的转换4．．促进促进CM残粒的摄取残粒的摄取57 l ( (一一) )来源：来源：肝实质细胞肝实质细胞 糖蛋白，糖蛋白，53ku53kul（二）功能（二）功能l 1．主要（水解）．主要（水解）VLDL及其残粒、及其残粒、β-VLDL中中 的的TG 2．调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进．调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进 HDL3→HDL2有利于防止肝外组织过量胆固有利于防止肝外组织过量胆固 醇堆积醇堆积 3．使肝内的．使肝内的VLDL, LDL,再释放至血浆中再释放至血浆中二、肝脂（肪）酶二、肝脂（肪）酶（hepatic lipase,HL或hepatic triglyceride lipase ,HTGL)58 三、三、LCAT(lecithin-cholesterol acyl transferase, 卵磷脂卵磷脂-胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶) (一一) 来源与特性来源与特性 由肝合成，由肝合成，在血液中发挥催化作用在血液中发挥催化作用。
以游以游离形式或与离形式或与HDL结合形式存在糖蛋白，含结合形式存在糖蛋白，含416个氨基酸残基，个氨基酸残基，6.3ku 59 60 毛细血管毛细血管LCAT61 ① ① 使使HDL表面卵磷脂表面卵磷脂2位脂酰基位脂酰基转移到胆固转移到胆固 醇醇3位羟基位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 ② ② 使使胆固醇酯进入胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多内核逐渐增多③ ③ 使新生使新生HDL成熟成熟LCAT的作用（的作用（由由apo AⅠⅠ激活激活））62 成熟成熟HDL可与肝细胞膜可与肝细胞膜SR-B1受体受体结合而被摄取结合而被摄取胆固醇酯胆固醇酯 部分由部分由 HDL 转移到转移到 VLDL 少量由少量由 HDL 转移到肝转移到肝胆固醇胆固醇在肝内转变成在肝内转变成胆汁酸胆汁酸或或直接直接通过胆汁排出体外通过胆汁排出体外63 四、四、HMG HMG CoACoA还原酶还原酶( (HMGCoAHMGCoA reductasereductase) )l(一一) 分布与特性分布与特性 l组织定位组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、肝、小肠为主小肠为主。
l细胞定位细胞定位：：内质网及过氧化质体内的膜结内质网及过氧化质体内的膜结合型酶64 l(二二) 功能功能 该酶为该酶为胆固醇合成的限速酶胆固醇合成的限速酶 酮体酮体乙酰乙酰CoA 乙酰乙酰乙酰乙酰CoA HMGCoA 胆固醇胆固醇65 五、五、胆固醇酯胆固醇酯转移转移蛋白蛋白 (cholesterol ester transfer (cholesterol ester transfer protein, CETP)protein, CETP) ( (一一) ) 来源与性质来源与性质 由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成疏水性蛋白质，噬细胞等合成疏水性蛋白质，74ku74ku ( (二二) ) 功能：功能： 促进促进脂蛋白之间脂类脂蛋白之间脂类的交换，的交换，参与参与血浆胆固醇的逆向转运。
血浆胆固醇的逆向转运 胆固醇的逆向转运：肝外胆固醇的逆向转运：肝外→→肝肝66 (1) 肝外组织细胞的肝外组织细胞的FC结合至结合至HDL上上(2) 在在HDL中，中，FC CE HDL核心核心(储存储存)(3) CE 转移至转移至VLDL、、LDL上上(4) 肝细胞通过相应受体摄取肝细胞通过相应受体摄取VLDL、、 LDL 上述作用是由上述作用是由CETP、、LCAT和和HDL等等协同完成的协同完成的67 若缺乏若缺乏CETP，则，则HDL中的中的CE不能运出，导致血浆不能运出，导致血浆HDL-c↑68 参与脂蛋白代谢的关键酶：参与脂蛋白代谢的关键酶：69 第五节第五节 脂蛋白代谢脂蛋白代谢一一.外源性脂质代谢外源性脂质代谢二二.内源性脂质代谢内源性脂质代谢70 【脂蛋白代谢】LP代谢代谢外源性外源性外源性外源性代谢代谢代谢代谢内源性代内源性代内源性代内源性代谢谢谢谢饮食摄入的饮食摄入的饮食摄入的饮食摄入的胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇和和和和甘油甘油甘油甘油三酯三酯三酯三酯在小肠中合成在小肠中合成在小肠中合成在小肠中合成CMCM及其及其及其及其代谢过程代谢过程代谢过程代谢过程由肝脏合成由肝脏合成由肝脏合成由肝脏合成VLDLVLDL, , 后者转后者转后者转后者转变为变为变为变为IDLIDL和和和和LDL,LDLLDL,LDL 被肝被肝被肝被肝脏或其它器官代谢的过程脏或其它器官代谢的过程脏或其它器官代谢的过程脏或其它器官代谢的过程HDLHDL的代谢的代谢的代谢的代谢————胆固醇逆胆固醇逆胆固醇逆胆固醇逆转运转运转运转运（（（（RCTRCT））））71 CM【脂蛋白外源性代谢】CM残粒在肝脏的分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成CM在血液中的转运72 （一）乳糜微粒（一）乳糜微粒来来 源源小肠合成的小肠合成的TG和合成及和合成及吸收的磷脂、吸收的磷脂、胆固醇胆固醇+apo B48 、、 AⅠⅠ、、 AⅡⅡ、、 AⅣⅣ 73 代代 谢谢新生新生CM 成熟成熟CM CM残粒残粒 LPL 肝细胞摄取肝细胞摄取（（apoE受体）受体）FFA 外周组织外周组织 血血 液液 74 【CM代谢】TG,CETG,CETG,FC,PL,FFATG,FC,PL,FFAApoEApoE-R-R肠肠肠肠壁壁壁壁细细细细胞胞胞胞FCFCHDLHDLCMCMCMCM残粒残粒残粒残粒LPLLPL激活激活激活激活FFAFFA75 （二）（二）极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白 来来 源源+ apo B100、、E 代代 谢谢VLDL VLDL残粒残粒LDL LPL LPL、、HL FFA FFA 外周组织外周组织 FFA FFA 肝细胞合成的肝细胞合成的TG 磷脂、胆固醇及其酯磷脂、胆固醇及其酯VLDL的合成以的合成以肝脏肝脏为主，小肠亦可合成少量。
为主，小肠亦可合成少量76 内内源源性性VLDL的的代代谢谢77 （三）低密度脂蛋白（三）低密度脂蛋白 来来 源源：：由由VLDL转变而来转变而来 代代 谢谢1.LDL受体代谢途径受体代谢途径 LDLLDL受受体体广广泛泛分分布布于于肝肝动动脉脉壁壁细细胞胞等等全全身身各各组组织织的的细细胞胞膜膜表表面面, ,特特异异识识别别、、结结合合含含apoapo E E或或apoapo B100B100的的脂脂蛋蛋白白，，故故又又称称apoapo B,EB,E受体78 低密度脂蛋白受体代谢途径：低密度脂蛋白受体代谢途径：79 2. LDL的非受体代谢途径的非受体代谢途径修修饰饰的的LDL (ox-LDL)可可被被单单核核吞吞噬噬细细胞胞系统中的系统中的巨噬细胞巨噬细胞及及血管内皮细胞血管内皮细胞清除这这 两两 类类 细细 胞胞 膜膜 表表 面面 具具 有有 清清 道道 夫夫 受受 体体(scavenger receptor, SR) 80 LDL 的的 代代 谢谢 LDL的非受体代谢途径的非受体代谢途径81 （四）高密度脂蛋白（四）高密度脂蛋白主要在肝合成；小肠亦可合成主要在肝合成；小肠亦可合成。
CM、、VLDL代谢时，其表面代谢时，其表面apo AⅠⅠ、、AⅡⅡ、、AⅣⅣ、、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生可形成新生HDL 分分 类（按密度）类（按密度）HDL1 HDL2HDL3来来 源源82 代代 谢谢新生新生HDL细胞膜细胞膜 CM VLDL 卵磷脂、卵磷脂、 胆固醇胆固醇CM VLDLapoC apoEHDL3 LCAT HDL2 CM VLDL磷脂磷脂 apoAⅠⅠ AⅡⅡ VLDL LDL CECETP LCAT：：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：：胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白83 HDL 的的 代代 谢谢84 【VLDL、IDL、LDL代谢】CMCM残粒残粒残粒残粒GLUGLU脂肪动员脂肪动员脂肪动员脂肪动员肝脏合成肝脏合成肝脏合成肝脏合成CMCM残粒残粒残粒残粒LDLLDL转运转运转运转运肝脏合成肝脏合成肝脏合成肝脏合成CECETGTGB B100100C CB B100100C CTGTGCECEC CCECEE EE ELPLLPLCETPCETPFFAFFA激活激活激活激活CECETGTGB B100100E EVLDL-RVLDL-R脂肪组织脂肪组织脂肪组织脂肪组织与肌肉与肌肉与肌肉与肌肉B-RB-RE-RE-R组装组装组装组装CECETGTGB B100100E EA ADDHDLHDLVLDLVLDLIDLIDLLDLLDLSR-ASR-AFFAFFALPLLPL肝外细胞肝外细胞肝外细胞肝外细胞LDL-RLDL-RLDL-RLDL-R85 第六节第六节 脂蛋白代谢紊乱脂蛋白代谢紊乱一一.高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型二二.低脂蛋白血症低脂蛋白血症三三.继发性高脂蛋白血症继发性高脂蛋白血症86 一一.高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia）） : 是指血浆中是指血浆中CM ﹑ VLDL ﹑ LDL ﹑HDL 等脂蛋白有一种或几种浓度过高的现象。
等脂蛋白有一种或几种浓度过高的现象 (一一)高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型87 【高脂蛋白血症分型】表型表型表型表型血浆血浆血浆血浆4 4℃℃℃℃过夜外观过夜外观过夜外观过夜外观TCTCTGTGCMCMVLVLDLDLLDLLDL备注备注备注备注I I奶油上层奶油上层奶油上层奶油上层下层清下层清下层清下层清↑→↑→↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↓→↓→易发胰腺炎易发胰腺炎易发胰腺炎易发胰腺炎IIaIIa透明透明透明透明↑↑↑↑↑↑↑↑→→→→→→→→→→→→↑↑↑↑↑↑↑↑ 易发冠心病易发冠心病易发冠心病易发冠心病IIbIIb透明透明透明透明↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑→→→→↑↑↑↑↑↑↑↑易发冠心病易发冠心病易发冠心病易发冠心病IIIIII奶油上层奶油上层奶油上层奶油上层下层混浊下层混浊下层混浊下层混浊↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↓↓↓↓易发冠心病易发冠心病易发冠心病易发冠心病IVIV混浊混浊混浊混浊↑→↑→↑→↑→↑↑↑↑↑↑↑↑→→→→↑↑↑↑↑↑↑↑→→→→易发冠心病易发冠心病易发冠心病易发冠心病VV奶油上层奶油上层奶油上层奶油上层下层混浊下层混浊下层混浊下层混浊↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↓→↓→↓→↓→ 易发胰腺炎易发胰腺炎易发胰腺炎易发胰腺炎高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型(1970),WHO(1970),WHO88 89 (一一) I型高脂蛋白血症（型高脂蛋白血症（家族性高家族性高CM血症血症）） 1．．特征特征 生化特征生化特征—血清上部出现奶油样层血清上部出现奶油样层(新新 鲜血清呈乳白色混浊鲜血清呈乳白色混浊)；； 血清血清TG含量含量↑↑ 血清血清CM含量含量↑↑ (区带深染区带深染) 临床特征临床特征—常伴有视网膜脂变性、急性胰腺常伴有视网膜脂变性、急性胰腺炎、肝脾肿大等，多在炎、肝脾肿大等，多在10岁前发病。
岁前发病 原因原因：主要为：主要为ApoCⅡⅡ缺陷，属常染色体隐缺陷，属常染色体隐性遗传 LPL缺失缺失90 (二二) IIa型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症(家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症) 1．．特征特征 生化特征生化特征—血清透明；血清血清透明；血清TC↑↑；； 临床症状临床症状——黄色瘤、角膜弓状云、黄色瘤、角膜弓状云、AS等，等，纯合子患者在青春期即发生纯合子患者在青春期即发生AS和冠心病，和冠心病， 可致死 原因原因：主要为：主要为LDL受体缺陷受体缺陷，常染色体隐性遗传，常染色体隐性遗传91 (三三) ⅡⅡb型型高脂蛋白血症高脂蛋白血症 1．．特征特征 生化特征生化特征—血清混浊血清混浊;血清血清TG↑,TC↑；； 血清前血清前β-LP、、 β-LP区带深染区带深染 临床症状临床症状—患者多肥胖患者多肥胖,伴发黄色瘤、伴发黄色瘤、AS 2．．原因原因：不明：不明92 (四四) ⅢⅢ型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症(高高β-VLDL血症血症 宽宽β-脂蛋白血症脂蛋白血症)1．．特征特征 生化特征生化特征—血清混浊血清混浊;血清血清TG↑,TC↑ 血清电泳出现血清电泳出现“宽宽β-LP”区带区带 (系系IDL增多所致增多所致)，也即，也即 出现出现“β-VLDL”区带。
区带 临床症状临床症状—黄色瘤，黄色瘤，AS和冠心病等和冠心病等2．．原因：原因： ⅢⅢ型患者多为型患者多为ApoE2/E2型，其与型，其与LDL 受体的结合力大为降低，导致受体的结合力大为降低，导致 LDL在血浆中堆积在血浆中堆积93 (五五) ⅣⅣ型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症(高高VLDL血症血症) 1．特征．特征 生化特征生化特征— 血清混浊；血清血清混浊；血清TG↑↑ 血清前血清前β-LP区带深染区带深染 临床症状临床症状—患者多肥胖，发生患者多肥胖，发生AS的危险的危险 性增加性增加 2．原因：．原因： 不明不明,内因性高脂肪血症内因性高脂肪血症94 (六六) ⅤⅤ型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症(高高CM和高前和高前β-LP血症血症) 1．特征．特征 生化特征生化特征— (相当于相当于ⅠⅠ型和型和ⅣⅣ型特征的综合型特征的综合) 血清混浊，上层为奶油样层血清混浊，上层为奶油样层 血清血清TG↑↑↑ 血清血清CM区带、前区带、前β-LP区带深染区带深染 临床症状临床症状— 黄色瘤，伴有急性胰腺炎、肝黄色瘤，伴有急性胰腺炎、肝 脾肿大等。
常于脾肿大等常于20岁前发病岁前发病 2．原因．原因95 ( (七七) ) 高高HDLHDL血症血症 已证实，已证实，HDLHDL是是抗抗ASAS的的““保护因子保护因子””，，ASAS发生率与血浆发生率与血浆HDLHDL水平呈负相关但长期过水平呈负相关但长期过高浓度高浓度的的HDLHDL仍为病理现象仍为病理现象 1 1．特征．特征 血浆血浆HDL-ChHDL-Ch含量含量> 2.6mmol/L> 2.6mmol/L （正常为（正常为0.78~2.2mmol/L0.78~2.2mmol/L））96 第七节第七节 脂蛋白代谢紊乱与脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化动脉粥样硬化 一一. .动脉粥样硬化的概述动脉粥样硬化的概述 二二. .动脉粥样硬化的实验依据与危险因素动脉粥样硬化的实验依据与危险因素 三三. .引起动脉粥样硬化的脂蛋白引起动脉粥样硬化的脂蛋白 四四. .高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能 五五. .代谢综合征代谢综合征97 一.动脉粥样硬化的概述病理特征病理特征 动脉内膜动脉内膜 脂质脂质. .血液成分粘附血液成分粘附 平滑肌细胞平滑肌细胞. .胶原纤维增生胶原纤维增生 伴有坏死伴有坏死、、钙化、粥样斑块钙化、粥样斑块 慢性进行性过程慢性进行性过程98 99 【动脉粥样硬化血栓形成 】100 AS是心脑血管系统中常见疾病是心脑血管系统中常见疾病 涉及冠状涉及冠状A.脑脑A 冠状冠状A最常见最常见 颈颈A及其他及其他A少见少见101 阻塞性动脉硬化症阻塞性动脉硬化症脑梗塞脑梗塞脑出血脑出血心肌梗死心肌梗死心绞痛心绞痛主动脉瘤主动脉瘤肾动脉硬化症肾动脉硬化症动脉硬化引起动脉硬化引起的主要疾患的主要疾患102 二二. .动脉粥样硬化的实验依据与危险因素动脉粥样硬化的实验依据与危险因素1.1.动物实验模型动物实验模型 喂养高胆固醇饮食喂养高胆固醇饮食1-31-3个月的草食动物个月的草食动物( (兔兔) ) 即可见胸主动脉有粥样硬化斑快即可见胸主动脉有粥样硬化斑快, ,取取 材分析其化学成分材分析其化学成分, ,表明表明: :大量胆固醇和胆固醇酯沉积大量胆固醇和胆固醇酯沉积, ,还有少量还有少量TGTG血管血管ChCh来自何方来自何方? ?103 同位素实验同位素实验 乙酸乙酸-1-14c 冠状冠状A 管壁管壁 Ch 细胞粗面内质网细胞粗面内质网 ACAT CHE冠状冠状A粥样斑快中粥样斑快中 ACAT乙酸乙酸-1-14c+ Ch CHE合成能力比健康人高合成能力比健康人高20倍倍有大量有大量CHE沉积于血管壁沉积于血管壁104 WHHL动物模型动物模型家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症FH患者是患者是 LDL受体受体(LDLR)缺陷缺陷 幼儿时代成幼儿时代成AS,10岁左右岁左右 出现心肌梗死出现心肌梗死105 以实验方法难以制成模型以实验方法难以制成模型人们通过育种和遗传方法获得并筛选人们通过育种和遗传方法获得并筛选与与1979年育种成功年育种成功LDLR缺陷兔缺陷兔命名为命名为: WHHL106 经实验证实经实验证实 动脉管壁的动脉管壁的chch均来自血浆胆固醇均来自血浆胆固醇 如何进入如何进入 进入后有人患进入后有人患ASAS大部分人不患大部分人不患 6060年研究尚未得出结论年研究尚未得出结论107 2.AS2.AS的危险因素的危险因素迄今还不知道哪一种或哪一组因素导致迄今还不知道哪一种或哪一组因素导致 ASAS的的形成的的形成. .属多因素或多基因疾病属多因素或多基因疾病目前公认目前公认, AS, AS与下列因素有关与下列因素有关高血脂高血脂. .高血压高血压. .吸烟吸烟. .内分泌紊乱内分泌紊乱. .遗传遗传称为称为ASAS的危险因素的危险因素108 三三. .引起动脉粥样硬化的相关疾病引起动脉粥样硬化的相关疾病1.高脂蛋白血症高脂蛋白血症 (1)脂蛋白残粒脂蛋白残粒(remnant) TG-rich脂蛋白脂蛋白 CM CM Ch-rich脂蛋白脂蛋白+ApoE VLDL IDL VLDL 沉积于血管壁沉积于血管壁(异常脂蛋白异常脂蛋白)bASAS109 (二二)变性脂蛋白变性脂蛋白 经化学修饰经化学修饰LDL LDL 变性变性变性变性LDLLDL包括包括包括包括: : Ace LDL Ace LDL ox-LDL ox-LDL GlyGly-LDL-LDL激活激活激活激活巨噬细胞的清道夫受体巨噬细胞的清道夫受体巨噬细胞的清道夫受体巨噬细胞的清道夫受体 吞噬吞噬吞噬吞噬 泡沫细胞泡沫细胞 无胆固醇下调无胆固醇下调? LDLR pathway? 110 ( (三三)B)B型型LDLLDLLDLLDL分分A. A. B B型（亚组分）型（亚组分）B B型为小而密的ＬＤＬ型为小而密的ＬＤＬ( small ( small dence,SD-ldldence,SD-ldl) )含含B B型为主者高出型为主者高出三倍心梗危险率三倍心梗危险率111 ( (四四) )LP(aLP(a) )与与ASAS 血液中血液中LP(aLP(a) )高浓度高浓度是是ASAS的独立危险因素。
的独立危险因素 参与参与ASAS的形成的形成: : (1) (1) 存留与血管内皮细胞存留与血管内皮细胞 (2)(2)促进单核细胞粘附促进单核细胞粘附, ,移向血管壁移向血管壁 (3)(3)LP(a)LP(a)自身氧化自身氧化112 2.2.糖尿病糖尿病 糖尿病是致糖尿病是致ASAS的等同危险因素的等同危险因素, ,因为糖代谢紊因为糖代谢紊乱会继发高脂血症乱会继发高脂血症, ,加重加重AS.AS.血浆中易产生糖化血浆中易产生糖化LDL,LDL,经经巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬, ,使其使其使其使其产生产生产生产生泡沫细胞泡沫细胞血浆血浆LDL LDL 糖化糖化LDL LDL 泡沫细胞泡沫细胞沉积于血管壁沉积于血管壁ASAS113 3.高血压高血压高血压使高血压使A血管壁增厚血管壁增厚 导致内膜损伤导致内膜损伤高血压还会损伤肾、脑心形成高血压还会损伤肾、脑心形成A硬化硬化114 4.高尿酸血症高尿酸血症由于不良生活习惯由于不良生活习惯,因尿酸增加出现痛风因尿酸增加出现痛风 者越来越多者越来越多,痛风可缩短寿命痛风可缩短寿命10年年, 尿酸增加往往与肥胖尿酸增加往往与肥胖.糖尿病并发同时存在糖尿病并发同时存在高尿酸血症易导致血小板凝集高尿酸血症易导致血小板凝集,是心肌梗死和是心肌梗死和 脑梗死原因之一。
脑梗死原因之一115 5.腹部肥胖腹部肥胖 肥胖常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症肥胖常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症, , 血脂异常血脂异常, ,血液处于高凝倾向和炎症血液处于高凝倾向和炎症, , 易发展成心脑血管疾病的一个重要危险因子易发展成心脑血管疾病的一个重要危险因子116 四四.HDL的抗的抗AS功能功能HDLHDL主要主要主要主要 通过体内胆固醇酯逆转运通过体内胆固醇酯逆转运通过体内胆固醇酯逆转运通过体内胆固醇酯逆转运 抑制抑制抑制抑制LDLLDL的氧化的氧化的氧化的氧化 中和中和中和中和LDLLDL配基活性配基活性配基活性配基活性 抑制内皮细胞粘附分子的表达抑制内皮细胞粘附分子的表达抑制内皮细胞粘附分子的表达抑制内皮细胞粘附分子的表达 促进胆固醇从细胞外流转运促进胆固醇从细胞外流转运促进胆固醇从细胞外流转运促进胆固醇从细胞外流转运起抗起抗起抗起抗ASAS作用作用作用作用 117 体外实验体外实验证明证明 HDLHDL的作用有两种的作用有两种的作用有两种的作用有两种: : 脱泡沫作用脱泡沫作用脱泡沫作用脱泡沫作用 抗泡沫化作用抗泡沫化作用抗泡沫化作用抗泡沫化作用 118 脱泡沫作用脱泡沫作用 细胞内蓄积的胆固醇酯细胞内蓄积的胆固醇酯细胞内蓄积的胆固醇酯细胞内蓄积的胆固醇酯 中性胆固醇酯酶中性胆固醇酯酶中性胆固醇酯酶中性胆固醇酯酶 CE FCCE FC 水解酶水解酶水解酶水解酶(NCEH)(NCEH)移到移到移到移到细胞细胞细胞细胞外转移外转移外转移外转移此途径称为此途径称为此途径称为此途径称为NCEHNCEH途径途径途径途径HDL119 抗泡沫化作用抗泡沫化作用来自溶酶体的来自溶酶体的FC有两种代谢途径有两种代谢途径:1. FC在内质网被在内质网被ACAT酯化酯化,再经再经NCEHNCEH脱脱脱脱酯化反应酯化反应的依赖运输途径至细胞膜的依赖运输途径至细胞膜.2. FC不经不经NCEHNCEH途径途径途径途径. .在肝脏在肝脏在肝脏在肝脏, ,经胆固醇逆转运直接经胆固醇逆转运直接经胆固醇逆转运直接经胆固醇逆转运直接移至细胞膜移至细胞膜移至细胞膜移至细胞膜, ,这一途径称为非依赖这一途径称为非依赖这一途径称为非依赖这一途径称为非依赖NCEHNCEH途径途径途径途径120 A-IA-ILiverLiverCECECECEFCFCLCATLCATLCATLCATFCFCBileBileSR-BISR-BIABCA1ABCA1MacrophageMacrophageMature Mature HDLHDLNascent Nascent Nascent Nascent HDLHDLHDLHDLA-IA-IFCFCCECEFCFC【胆固醇的逆向转运(RCT)】121 五五.代谢综合症代谢综合症临床出现临床出现 高胰岛素血症高胰岛素血症 高高TG血症血症 低低HDL-C血症血症 高血压高血压四要素同时出现四要素同时出现称为称为代谢综合征代谢综合征 又称为高脂血症并发症或综合征又称为高脂血症并发症或综合征★★122 致命四重症致命四重症高胰岛高胰岛素血症素血症高高TG高血压高血压HDLHDL123 第九节第九节 脂蛋白和脂类的测定方法脂蛋白和脂类的测定方法124 【脂蛋白的临床意义】CMCM可能与可能与可能与可能与ASAS有关。
有关VLDLVLDL水平升高是水平升高是水平升高是水平升高是CHDCHD的危险因子的危险因子的危险因子的危险因子IDLIDL一直被认为具有致一直被认为具有致一直被认为具有致一直被认为具有致ASAS作用LDLLDL是首要的致是首要的致是首要的致是首要的致ASAS因子经过氧化或其他化学修饰因子经过氧化或其他化学修饰因子经过氧化或其他化学修饰因子经过氧化或其他化学修饰后的后的后的后的LDL, LDL, 具有更强的致具有更强的致具有更强的致具有更强的致ASAS作用HDLHDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, ,是冠心病的保护因子是冠心病的保护因子是冠心病的保护因子是冠心病的保护因子125 血清脂蛋白琼脂糖凝胶电泳：血清脂蛋白琼脂糖凝胶电泳：α-α-脂蛋白：脂蛋白：0.30-0.400.30-0.40，，前前β-β-脂蛋白：脂蛋白：0.13-0.250.13-0.25，，β-β-脂蛋白：脂蛋白：0.50-0.600.50-0.60，，乳糜微粒：阴性乳糜微粒：阴性参考值参考值】】( (一一) )血清脂蛋白电泳血清脂蛋白电泳126 ( (二二) )、、血清（浆）总胆固醇测定血清（浆）总胆固醇测定化学法化学法(了解了解)酶法酶法127 酶法测定胆固醇酶法测定胆固醇胆固醇酯酶胆固醇酯酶（（CHE））胆固醇氧化酶胆固醇氧化酶（（COD））过氧化物酶过氧化物酶(POD)128 评价：评价： 优点：优点：特异、灵敏、精密、无毒害，适于自特异、灵敏、精密、无毒害，适于自动化分析。
动化分析 缺点：缺点：表面活性剂可干扰酶的作用；胆红素、表面活性剂可干扰酶的作用；胆红素、维生素维生素C C等在高浓度时也有干扰等在高浓度时也有干扰 正常参考值正常参考值 2.80~5.17 2.80~5.17 mmolmmol/L/L 受年龄、性别、饮食、运动情况等影响 受年龄、性别、饮食、运动情况等影响129 ( (三三) )、血清（浆）甘油三酯测定、血清（浆）甘油三酯测定化学法化学法(了解了解)酶法酶法130 酶测定法酶测定法1 1、、磷酸甘油氧化酶法（磷酸甘油氧化酶法（GPO-PAPGPO-PAP法）法） 用酶直接催化用酶直接催化TGTG水解生成甘油；用酶反应测定甘水解生成甘油；用酶反应测定甘油；换算出油；换算出TGTG含量 TG TG 甘油甘油 + + 脂肪酸脂肪酸 甘油甘油 + ATP 3-+ ATP 3-磷酸甘油磷酸甘油+ADP+ADP 3-3-磷酸甘油磷酸甘油+O+O2 2 磷酸二羟丙酮磷酸二羟丙酮+ H+ H2 2O O2 2 H H2 2O O2 2 + + ４４-AAP +-AAP +酚酚 红色醌亚胺红色醌亚胺+ H+ H2 2O O （ （TrinderTrinder反应）反应）131 血清甘油三酯一般随年龄增加而升高，体重血清甘油三酯一般随年龄增加而升高，体重超过标准者往往偏高。
超过标准者往往偏高 合适范围：合适范围：≤≤1.70mmol/L(150mg/dl)1.70mmol/L(150mg/dl)，， 升高：升高：＞＞1.70mmol/L (150mg/dl)1.70mmol/L (150mg/dl) 【【参考值参考值】】132 二、血清（浆）脂蛋白测定二、血清（浆）脂蛋白测定( (一一) ) 超速离心法超速离心法( (已讲已讲) )( (二二) ) 血清脂蛋白电泳血清脂蛋白电泳( (已讲已讲) )( (三三) ) 血浆静置实验血浆静置实验( (四四) ) 血浆脂蛋白胆固醇测定血浆脂蛋白胆固醇测定133 ( (三三) )血清（浆）静置试验血清（浆）静置试验§如果如果上层上层出现出现奶油样奶油样且且下层清澈下层清澈，表明，表明CMCM升高，升高， VLDLVLDL正常，可能为正常，可能为I I型高脂血症型高脂血症§§如果如果上层上层出现出现奶油样奶油样且且下层混浊下层混浊，表明，表明CMCM及及VLDLVLDL 均升高，可能是均升高，可能是V V型§§正常空腹血清应清澈透明正常空腹血清应清澈透明. .放在放在4℃4℃冰箱过夜后进一步观察冰箱过夜后进一步观察134 (四四)血浆脂蛋白胆固醇测定血浆脂蛋白胆固醇测定135 血清血清 PEG2000或或PT-Mg2+ LDL+VLDL HDL 酶法测酶法测HDL- C (沉淀沉淀) (上清上清) 血清血清 酶法测酶法测TC PVS(聚乙烯硫酸盐聚乙烯硫酸盐) LDL HDL+VLDL 酶法测酶法测Ch （沉淀）（沉淀） （上清）（上清） 高密度脂蛋白测定高密度脂蛋白测定 136 HDL-C合适范围：合适范围：≥1.04mmol/L (40mg/dl), ＜＜0.91mmol/L (35mg/dl)为减低。
为减低参考值参考值】】【【临床意义临床意义】】 流行病学与临床研究证明，流行病学与临床研究证明，HDL-CHDL-C与冠心病发病呈负相关，与冠心病发病呈负相关，HDL-CHDL-C低于低于0.9 0.9 mmolmmol/L /L 是冠心病危险因素是冠心病危险因素HDL-CHDL-C大于大于1.55mmol/L1.55mmol/L被认为是冠心病的被认为是冠心病的““负负””危险因素危险因素 HDL-CHDL-C下降还下降还多见于脑血管病、糖尿病、肝炎、肝硬化病人高多见于脑血管病、糖尿病、肝炎、肝硬化病人高TGTG血症往往血症往往伴以低伴以低HDL-CHDL-C，肥胖者的，肥胖者的HDL-CHDL-C也多偏低吸烟可使也多偏低吸烟可使HDL-CHDL-C下降，下降，适量饮酒、长期体力劳动和运动会使适量饮酒、长期体力劳动和运动会使HDL-CHDL-C升高137 （二）低密度脂蛋白测定（二）低密度脂蛋白测定1 1．．FriedewaldFriedewald公式法公式法 LDL-CLDL-C＝＝TCTC－－HDL-CHDL-C－－TG/5TG/5（以（以mg/dlmg/dl为单位时），或为单位时），或LDL-CLDL-C＝＝TCTC－－HDL-CHDL-C－－TG/2.2TG/2.2（以（以mmolmmol/L/L为单位时）。
为单位时） 2 2．聚乙烯硫酸盐沉淀法．聚乙烯硫酸盐沉淀法 本法并非对本法并非对LDL-CLDL-C作直接测作直接测定，而是用聚乙烯硫酸（定，而是用聚乙烯硫酸（PVSPVS）选择性沉淀血清中）选择性沉淀血清中LDLLDL，再以血清，再以血清TCTC减去上清液（含减去上清液（含HDLHDL与与VLDLVLDL）胆固醇即）胆固醇即得得LDL-CLDL-C值 目前各类方法测定的目前各类方法测定的LDL-CLDL-C值都包括值都包括IDLIDL和和LP(aLP(a) )的的cholchol在内在内 138 LDL-CLDL-C合适范围：合适范围：≤≤3.12mmol/L (120mg/dl)3.12mmol/L (120mg/dl)，， 边缘升高：边缘升高：3.153.15～～3.61mmol/L(1213.61mmol/L(121～～139mg/dl)139mg/dl) 升高：升高：≥≥3.64mmol/L (140mg/dl3.64mmol/L (140mg/dl) ) 【【参考值参考值】】【【临床意义临床意义】】 LDL-CLDL-C增高是动脉粥样硬化发生发展的主要脂类增高是动脉粥样硬化发生发展的主要脂类危险因素。
由于危险因素由于TCTC水平同时也受水平同时也受HDL-CHDL-C水平的影响，水平的影响，所以最好以所以最好以LDL-CLDL-C代替代替TCTC作为冠心病危险因素指标作为冠心病危险因素指标美国国家胆固醇教育计划成人治疗专业组规定以美国国家胆固醇教育计划成人治疗专业组规定以LDL-CLDL-C水平作高脂蛋白血症的治疗决策及其需要达到水平作高脂蛋白血症的治疗决策及其需要达到的治疗目标的治疗目标 139 。