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1、时间治疗学在高血压中的应用时间治疗学在高血压中的应用第三军医大学大坪医院心内科第三军医大学大坪医院心内科曾春雨曾春雨“高高血血压压”是是危危害害人人类类健健康康的的第第一一大大病病, ,我我国国患患病病总总人人数数1.61.6亿亿，每每年年直直接接经经济济损损失失300300亿。亿。临临床床上上降降血血压压药药种种类类繁繁多多，但高血压的控制率极低。但高血压的控制率极低。生生活活干干预预、药药物物的的阶阶梯梯治治疗疗、复方联合治疗等方法。复方联合治疗等方法。 1979 1991 200305101520发病率发病率%020406080100控制率控制率%中国中国 美国美国6.1%34%18.8
2、%11.3%年年轻轻人人早早晨晨SBP升升高高约约20-25mm Hg，但但老老年年人人血血压压晨晨冲冲可可达达50 mmHg以上。以上。 血压的动态变化规律血压的动态变化规律Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:7-15.12血压分型血压分型杓杓型型(昼昼夜夜血血压压变变化化比比值值1020%)、非杓型非杓型(比值比值10%)。拓展分类：拓展分类：深杓型深杓型(比值比值20%)、杓杓 型型 (比比 值值 10%， 但但20%)、非杓型非杓型(比值比值10%)、反反杓杓型型(比比值值0%，表表明明夜夜间间BP均值高于白天均值高于白天)。非杓型高血压的危害性非杓型高血压的危害
3、性 非非杓杓型型血血压压是是心心血血管管危危险险性性的的判判断断指指标标，与与心心脑脑肾肾等等靶靶器官的损害直接相关，是独立于血压负荷的危险因素。器官的损害直接相关，是独立于血压负荷的危险因素。Nephrol Dial Transplant 2003;18:563-569JAMA 1999;282:539546.Syst-Eur Trial研研究究发发现现昼昼夜夜比比是是心心血血管管事事件件发发生生的的独独立立危险因素。危险因素。J Hypertens 2002;20:21832189Ohasama study9.2年年的的研研究究发发现现夜夜间间血血压压每每下下降降5%,可可使使心血管死亡事
4、件减少心血管死亡事件减少31%。非非杓杓型型正正常常血血压压对对照照人人群群，其其靶靶器器官官的的损损害害程程度度甚甚至至等等同于杓型高血压患者。同于杓型高血压患者。晨冲与中风晨冲与中风2006年年发发表表的的日日本本人人的的研研究究观观察察了了519名名老老年年 高高 血血 压压 患患 者者 ， 在在41(1-68)个个月月的的随随访访中中，44例例中中风风发发生生,早早上上10mmHg的的血血压压上上升升使使中中风风的的危危险险性性(RR)上升了上升了1.44.Hypertens Res 2006;29:581-587疾病谱的昼夜节律疾病谱的昼夜节律Am J Hypertens 2001;
5、14:280S-290S人体人体24小时的生理节律变化小时的生理节律变化晨冲危害的机制晨冲危害的机制活动量活动量儿茶酚胺儿茶酚胺心心率、血压、心肌收缩力率、血压、心肌收缩力心肌耗氧量心肌耗氧量血小板聚集血小板聚集、血管受体反应性、血管受体反应性冠脉张力冠脉张力、血管腔、血管腔心肌氧供心肌氧供心肌对缺氧的耐受能力心肌对缺氧的耐受能力心肌缺血、心肌梗塞、猝死心肌缺血、心肌梗塞、猝死降血压药物的两大任务降血压药物的两大任务控制血压、控制晨冲幅度控制血压、控制晨冲幅度纠正非杓型血压模式纠正非杓型血压模式 通常降血压过程中存在的问题通常降血压过程中存在的问题诊室血压诊室血压 vs. 动态血压控制。动态血
6、压控制。多数患者将所有的降压药物在早上一次性服用。多数患者将所有的降压药物在早上一次性服用。大大部部分分长长效效降降血血压压药药物物并并不不能能24h平平稳稳降降血血压压，使使得得药药物物作作用用的的最最后后几几个个小小时时血血压压控控制制不不良良，特特别别使使夜夜间间血血压压控控制制不不良良、晨晨冲冲现现象象得得不不到到有有效效的的控控制制，反反而而使使一一部部分分杓杓型高血压患者转变为非杓型高血压患者。型高血压患者转变为非杓型高血压患者。 时间治疗学的观念时间治疗学的观念 时时间间治治疗疗：有有目目的的地地择择时时用用药药疗疗法法，使使血血浆浆和和组组织织的的药药物物浓浓度度与与己己知知疾
7、疾病病过过程程和和症症状状的的昼昼夜夜节节律律同同步步，以以达达提提高疗效和减少不良反应的目的。高疗效和减少不良反应的目的。 时间治疗的方法：时间治疗的方法：特殊的药物释放技术特殊的药物释放技术择时服用常规降压药择时服用常规降压药 常规降血压药物的时间治疗学常规降血压药物的时间治疗学 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂AT1受体拮抗剂受体拮抗剂 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂b b-受体阻滞剂受体阻滞剂 AT1受体阻滞剂：受体阻滞剂：缬沙坦缬沙坦 早晨服药早晨服药睡前服药睡前服药非杓型高血压患者（非杓型高血压患者（148名、名、1-2级高血压）。级高血压）。缬沙坦缬沙坦 分为晨服药组、睡前
8、服药组。分为晨服药组、睡前服药组。J Hypertens. 2005;23:1913 结结果果：虽虽然然24小小时时平平均均血血压压下下降降值值无无区区别别，但但夜夜间间血血压压下下降降明显，并且，使明显，并且，使75%患者的血压模式由非杓型转变为杓型。患者的血压模式由非杓型转变为杓型。J Hypertens. 2005;23:1913 AT1受体阻滞剂：受体阻滞剂：缬沙坦缬沙坦90名高血压患者，缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。名高血压患者，缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。结果：睡前与早上服药相比，对结果：睡前与早上服药相比，对24h血压影响程度相似血压影响程度相似但但睡睡前前服服用用缬缬沙沙
9、坦坦可可使使昼昼夜夜血血压压比比值值升升高高6%，而而早早上上服服药药却却使昼夜血压比值下降使昼夜血压比值下降7%。ACEI：卡托普利卡托普利入选入选121名非杓型高血压患者（国人）。名非杓型高血压患者（国人）。12.5mg卡托普利和安慰剂每晚服用，治疗卡托普利和安慰剂每晚服用，治疗2周。周。结结果果杓杓型型高高血血压压患患者者比比例例：卡卡托托普普利利组组vs.安安慰慰剂剂组组=70% vs. 9.8%。Cardiovasc Drug Ther 2005;19:189-195ACEI大大部部分分ACEI傍傍晚晚服服药药对对睡睡眠眠血血压压影影响响明明显显，使使非非杓杓型血压模式趋于正常。型血
10、压模式趋于正常。包包括括群群多多普普利利(Trandolapril)、卡卡托托普普利利/氯氯噻噻嗪嗪复复合合 制制 剂剂 、 依依 那那 普普 利利 (Enalapril)、 喹喹 那那 普普 利利(Quinapril)、 雷雷 米米 普普 利利 (Ramipril)、 螺螺 普普 利利(Spirapril)。 例例外外：眯眯达达普普利利(Imidapril) 10mg早早晨晨或或是是傍傍晚晚用用药药对降低白天和夜间血压均值无明显区别对降低白天和夜间血压均值无明显区别 。不同的不同的ACEI作用区别作用区别钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂：依拉地依拉地傍傍晚晚比比早早晨晨服服用用依依拉拉地地平平能能
11、更更有有效效地地降降低低24小小时时SBP/DBP均值，并且能恢复正常杓型血压模式。均值，并且能恢复正常杓型血压模式。Am J Hypertens 1995;8:719-726与与晨晨服服硝硝苯苯地地平平相相比比，睡睡前前服服药药不不仅仅降降压压效效果果显显著著，并并且，药物不良反应少且，药物不良反应少74%（下肢水肿减少（下肢水肿减少91%）。）。Chronobiol Int. 2007;24:471-93 钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂：尼群地平尼群地平 尼群地平尼群地平 10mg 1/日日,共服用共服用3天。天。分组：晨起分组：晨起6:00、早餐、早餐8:30、晚餐、晚餐6:00。结果：在三
12、组患者中，晨起结果：在三组患者中，晨起/晚餐服药晚餐服药降低夜间血压作用更明显，可提高血压的昼夜比；降低夜间血压作用更明显，可提高血压的昼夜比；可可阻阻断断晨晨冲冲现现象象的的发发生生，早早餐餐服服药药仅仅能能部部分分抑抑制制晨晨冲幅度；冲幅度；在三组中，晨起服药对在三组中，晨起服药对24小时血压的影响最大。小时血压的影响最大。Hypertension. 1994;23:I211-4 钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂：地尔硫卓地尔硫卓 在杓型高血压患者：在杓型高血压患者：早上早上8:00用药对降夜间血压作用最明显；用药对降夜间血压作用最明显；晚晚7:00用用药药对对白白天天血血压压和和晨晨冲冲幅幅度
13、度的的影影响响最明显。最明显。在非杓型高血压患者：在非杓型高血压患者：晚晚7:00用药降血压作用最明显。用药降血压作用最明显。Chronobiol Int. 1997;14:71-84 不同钙通道阻滞剂的作用区别不同钙通道阻滞剂的作用区别b b-受体阻滞剂受体阻滞剂b b-受受体体阻阻滞滞剂剂与与交交感感神神经经昼昼夜夜节节律律密密切切相相关关，b b-受受体体阻阻滞剂主要降低白天血压。滞剂主要降低白天血压。奈奈比比洛洛尔尔(Nebivolol)：对对降降低低白白天天血血压压的的效效应应明明显显强强于于夜间，早上服用可降低昼夜血压比值。夜间，早上服用可降低昼夜血压比值。即即使使睡睡前前服服用用
14、，奈奈比比洛洛尔尔对对白白天天血血压压的的影影响响仍仍强强于于夜夜间间，睡前服用则对昼夜血压比值无影响。睡前服用则对昼夜血压比值无影响。Eur J Clin Pharmacol. 1988;33:619-624 a a-受体阻滞剂受体阻滞剂夜夜间间服服用用a a-受受体体阻阻滞滞剂剂多多沙沙唑唑嗪嗪(Doxazosin)能能降降低低全全天天SBP/DBP，并并能能缓缓解解晨晨冲冲现现象象24。早早晨晨服服用用多多沙沙唑唑嗪嗪疗疗效不能覆盖全天。效不能覆盖全天。Am J Hypertens. 1994;7:844-847 髓畔利尿剂髓畔利尿剂 睡睡前前服服用用托托拉拉塞塞米米(Torasemid
15、e) 所所产产生生的的降降血血压压效效果果强强于早上服药于早上服药(SBP/DBP: 12.9/8.9 vs. 6.1/3.2mmHg)。托托拉拉塞塞米米睡睡前前服服用用所所产产生生的的降降血血压压作作用用可可覆覆盖盖24h (vs.早早上上服服药药15h)，可可使使61% (vs. 23%)的的高高血血压压患患者者血血压压得得到到有效的控制。有效的控制。睡睡前前服服用用托托拉拉塞塞米米虽虽然然可可发发挥挥良良好好的的降降血血压压效效果果，但但却却使使昼夜血压比值有所减低。昼夜血压比值有所减低。J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S87特殊的药物释放技术：特殊的药物释放技
16、术：CORE-VerapamilCORE (Controlled-Onset, extended-RElease-verapamil)是是1996年年美国美国FDA批准的第一个用于高血压时间治疗的药物。批准的第一个用于高血压时间治疗的药物。商商品品名名：Covera HSTM、ChronoveraTM，美美国国Searle Pharmaceutical Company生产。生产。在在服服用用后后4-5h开开始始释释放放药药物物，其其最最大大药药物物作作用用时时间间发发生生在在凌凌晨晨6:00-10:00；其其最最大大作作用用时时间间将将持持续续整整个个白白天天，在在傍傍晚晚时时分分其其药药物物
17、浓浓度度开开始始下下降降，使使其其对对夜夜间间血血压压（特特别别是是睡眠时的血压）影响较小。睡眠时的血压）影响较小。 CORE-VerapamilAm J Cardiol 1997;80:469-74入选入选257名高血压患者，名高血压患者，193名为杓型，名为杓型，64名非杓型。名非杓型。CORE-Verapamil对对白白天天的的血血压压影影响响无无区区别别，但但对对夜夜间间的的非杓型患者降血压效果更好。非杓型患者降血压效果更好。 CORE可可有有效效地地控控制制血血压压晨晨冲冲现现象象和和24h的的血血压压水水平平，其其对血压的影响呈现剂量依赖性关系。对血压的影响呈现剂量依赖性关系。对对
18、杓杓型型和和非非杓杓型型高高血血压压患患者者均均具具有有良良好好的的治治疗疗效效果果，其其效果优于长效制剂尼非地平。效果优于长效制剂尼非地平。Am J Cardiol 1995;76:375-80 Cardizem LACardizem LA是是2003年年由由美美国国FDA批批准准的的地地尔尔硫硫卓卓时时间间治治疗学药物。疗学药物。10:00pm服服用用该该药药后后，其其低低浓浓度度释释放放发发生生在在2:00am，在在早早上上10:00am至至到到中中午午其其药药物物作作用用达达到到高高峰峰，药药物物作作用用时时间间持续持续24h。 Innopran XL TM 2003年年美美国国FDA
19、批批准准的的b b-受受体体拮拮抗抗剂剂普普萘萘洛洛尔尔时时间间治治疗疗学制剂。学制剂。研研究究显显示示Innopran XL在在睡睡前前服服用用后后其其低低浓浓度度作作用用时时间间持持续续至至4:00am，作作用用峰峰效效应应发发生生在在4:00am-10:00am，高高浓浓度药物作用一直持续至下午和傍晚度药物作用一直持续至下午和傍晚 时间治疗学的其它效果时间治疗学的其它效果在难治性高血压中的应用在难治性高血压中的应用难治性高血压患者中非杓型血压模式比例高。难治性高血压患者中非杓型血压模式比例高。将患者分为晨醒服药、睡前服药将患者分为晨醒服药、睡前服药(299 vs. 401)。结果显示结果
20、显示: 与晨醒后服用组相比，与晨醒后服用组相比，睡睡前前服服药药组组血血压压控控制制率率增增加加( 20.7% vs. 13%) ；夜夜间间血血压压下下降降更更明明显显( 5.1 vs. 3.0mmHg)、昼昼夜夜血血压压比比值值升升高高2.7、非非杓杓型型血血压压模模式式比比例例降降低低( 56.9% vs. 81.9%) 。Hypertension 2005;46:1053-1059阿斯匹林在高血压中的应用阿斯匹林在高血压中的应用入选入选100名血压患者名血压患者分为生活干预组、早上服药组和睡前服药组。分为生活干预组、早上服药组和睡前服药组。结果：睡前服用阿斯匹林有降压作用。结果：睡前服用
21、阿斯匹林有降压作用。Hypertension 2003;41:1259-1267240名名妊妊高高症症患患者者妊妊娠娠12-16周周始始服服降降血血压压药药物物，至至到到产产后后6-8周。周。服药时间点：晨醒、晨醒服药时间点：晨醒、晨醒8小时、睡前。小时、睡前。结结果果：睡睡前前服服用用阿阿斯斯匹匹林林对对孕孕期期高高血血压压有有降降压压作作用用，对对产褥期血压无影响。产褥期血压无影响。睡睡前前服服用用阿阿斯斯匹匹林林对对孕孕期期高高血血压压有有降降压压作作用用，对对产产褥褥期期血压无影响。血压无影响。Hypertension 1999;34:1016-1023总结总结非非杓杓型型血血压压是是
22、心心脑脑肾肾并并发发症症发发生生的的独独立立危危险险因因素素，它它可可以以加重高血压对靶器官的损害。加重高血压对靶器官的损害。对对于于高高血血压压的的治治疗疗不不能能仅仅仅仅满满足足于于诊诊室室血血压压得得到到控控制制，更更重重要要的的是是24h血血压压得得到到控控制制，并并使使非非杓杓型型血血压压模模式式恢恢复复成成杓杓型血压模式。型血压模式。应应用用特特殊殊的的药药物物释释放放技技术术或或个个体体化化服服药药时时间间，使使降降压压药药物物浓浓度度对对应应于于每每个个患患者者昼昼夜夜血血压压模模式式特特征征，是是一一种种理理想想控控制制血压与降低靶器官损害的重要选择。血压与降低靶器官损害的重要选择。 谢谢！谢谢！请请各位专家指正！各位专家指正！
