药理学第一至四章文档资料

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1、第一章药理学总论第一章药理学总论绪言绪言l药理学药理学(pharmacology) (pharmacology) 医学基础学科医学基础学科l药物药物(drug) (drug) 物质物质l药物效应动力学药物效应动力学(pharmacodynamics)(pharmacodynamics)l药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)l性质与任务性质与任务l实验方法：临床药理学实验方法：临床药理学(clinical (clinical pharmacology)pharmacology)l药物发展史药物发展史l新药开发与研究新药开发与研究 l

2、学习方法及参考书学习方法及参考书 药理学药理学药物代谢药物代谢动力学动力学药物效应药物效应动力学动力学药物药物药物对机体的作药物对机体的作用及作用机制用及作用机制药物在机体影响下药物在机体影响下所发生的变化及所发生的变化及其规律其规律改变或查明机体的改变或查明机体的生理功能和病理生理功能和病理状态，用以预防、状态，用以预防、诊断治疗疾病的诊断治疗疾病的物质物质性质与任务性质与任务l性质性质 桥梁学科桥梁学科 基础医学与临床医学；基础医学与临床医学； 医学与药学医学与药学l学科任务学科任务 阐明药物作用及作用机制阐明药物作用及作用机制 研发新药及老药新用途研发新药及老药新用途 提供重要的科学依据

3、和研究方法提供重要的科学依据和研究方法l实验方法实验方法 实验药理学；实验治疗学；临床药理学实验药理学；实验治疗学；临床药理学药理学发展简史药理学发展简史l古代古代生活经验生活经验 中国中国 公元前公元前1 1世纪世纪神农本草经神农本草经 365365种种 唐唐 代：新修本草（唐本草）代：新修本草（唐本草） 844844种种 明代：明代： 本草纲目本草纲目 5252卷，卷，18921892种，种，190190万字万字 国外国外 公元前公元前 医神：古希腊阿伊斯古拉普斯医神：古希腊阿伊斯古拉普斯(Aesculapius)(Aesculapius) 西方医学之父：古希腊希波克拉底西方医学之父：古希

4、腊希波克拉底 (Hippocrates) (Hippocrates)（460-337BC460-337BC） 医学从迷信发展到对病程作系统的观察医学从迷信发展到对病程作系统的观察 希波克拉底格言录希波克拉底格言录摘录摘录 “ “人生矩促，技艺长存人生矩促，技艺长存”； “ “机遇诚难得，试验有风险，决断更可贵机遇诚难得，试验有风险，决断更可贵”中华人民共和国卫中华人民共和国卫生部生部 标志图案标志图案希波克拉底誓词核心希波克拉底誓词核心l对知识传授者心存感激；对知识传授者心存感激； l为服务对象谋利益，做自己有能力做的事；为服务对象谋利益，做自己有能力做的事； l绝不利用职业便利做缺德乃至违法

5、之事；绝不利用职业便利做缺德乃至违法之事； l严格保守秘密严格保守秘密 药理学发展简史l公元公元1 1世纪前后世纪前后 埃及埃及 埃伯斯医药籍埃伯斯医药籍 ( (Ebers Papyrus) l公元公元2 2世纪世纪 古罗马医学大师盖仑古罗马医学大师盖仑( (Galen)(130-Galen)(130-200):200):解剖学、生理学、病理学及医疗学方面有新发现解剖学、生理学、病理学及医疗学方面有新发现; 对植物对植物,动物和矿物的药用价值作了研究；建立血液动物和矿物的药用价值作了研究；建立血液的运动理论（最重要成就）的运动理论（最重要成就）l黑暗时期黑暗时期（Dark AgesDark A

6、ges） 公元公元476476年年-公元公元10001000年封建神学时代年封建神学时代, , 欧洲发展最慢的时期欧洲发展最慢的时期药理学发展简史l7 7世纪英国世纪英国W.Harvey(1578-1657)W.Harvey(1578-1657)发现血液循环发现血液循环l意大利意大利F.Fontana(1720-1805) F.Fontana(1720-1805) 天然药物都含有活天然药物都含有活性成分性成分l德国药师德国药师Serturner(1783-1841,1804)Serturner(1783-1841,1804)从阿片中提从阿片中提纯吗啡结晶纯吗啡结晶l法国法国Magendi Ma

7、gendi 和和BernaldBernald证明士的宁证明士的宁/ /筒箭毒碱作筒箭毒碱作用部位（青蛙实验）用部位（青蛙实验）l德国德国R.Buchheim(1820-1879)R.Buchheim(1820-1879)建立第一个药理学实建立第一个药理学实验室，第一本教科书，第一部杂志，成为第一位验室，第一本教科书，第一部杂志，成为第一位药理教授；其学生药理教授；其学生SchmiedbergSchmiedberg器官药理学器官药理学l德国德国P.Ehrich(1854-1915)P.Ehrich(1854-1915)筛选出砷凡纳明筛选出砷凡纳明l英国英国FloreyFlorey分离青霉素，化学

8、治疗学的发展分离青霉素，化学治疗学的发展l英国生理学家英国生理学家LangleyLangley提出药物作用受体假说提出药物作用受体假说W.Harvey药理学发展简史l新药开发的黄金时代新药开发的黄金时代 2020世纪世纪3030年代年代5050年代年代 研制开发的药物研制开发的药物：磺胺类药物抗生素合成：磺胺类药物抗生素合成抗疟药抗组胺药镇痛药抗高血压药抗抗疟药抗组胺药镇痛药抗高血压药抗精神失常药抗癌药激素类药物维生素类精神失常药抗癌药激素类药物维生素类药等药等l当代药理学的发展当代药理学的发展 单一学科单一学科综合学科宏观研究综合学科宏观研究微观研究微观研究 分支学科分支学科 分子药理学、免

9、疫药理学、遗传药理学、分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学临床药理学新药开发与研究新药开发与研究l新药新药 化学结构、药品组份、药理作用化学结构、药品组份、药理作用不同于不同于现有药品的现有药品的药物药物l药品管理法对新药的定义药品管理法对新药的定义 未曾在中国境内上市销售未曾在中国境内上市销售的药品的药品 已上市的药品已上市的药品改变剂型改变剂型、改变给药途径改变给药途径、增加新增加新的适应证的适应证或或制成新的复方制剂制成新的复方制剂l新药研发过程新药研发过程 临床试验临床试验期期( (初步临床药理及人体安全性初步临床药理及人体安全性)期期( (治治疗作用初评疗作用初评)期期(

10、(确证治疗作用确证治疗作用)期期( (应用研究应用研究) )新药类别新药类别l一类一类 未在国内外上市销售的药品未在国内外上市销售的药品： 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂剂 l二类二类 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂剂 l三类三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品药品 l四类四类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其者金属元素），但不改变其 药理作用的原料药及药理作用的原料药及其制

11、剂其制剂 l五类五类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂给药途径的制剂 l六类六类 已有国家药品标准的原料药或者制剂已有国家药品标准的原料药或者制剂临床前研究临床前研究临床研究临床研究新药研发过程新药研发过程上市后药物监测上市后药物监测临床前药理学研究临床前药理学研究l药效学研究药效学研究 筛选安全有效质量可控的先导化合物筛选安全有效质量可控的先导化合物 新药药效学研究技术指导原则新药药效学研究技术指导原则 主要药效学应在体内、体外两种以上实验方法获得证明主要药效学应在体内、体外两种以上实验方法获得证明（其中（其中一种必须是整体的正常或病

12、理模型，实验模型必须能反映药物作一种必须是整体的正常或病理模型，实验模型必须能反映药物作用的本质与治疗指征的相关性，证明作用强度、特点及与老药相用的本质与治疗指征的相关性，证明作用强度、特点及与老药相比的优点）比的优点）l一般药理学研究一般药理学研究 主要药效以外的广泛药理作用主要药效以外的广泛药理作用l药动学研究药动学研究 新药在动物体内的动态变化及规律新药在动物体内的动态变化及规律l新药毒理学研究新药毒理学研究 外源性物质对机体伤害作用的科学外源性物质对机体伤害作用的科学 新药新药安全性评价安全性评价 全身性用药的毒性试验；全身性用药的毒性试验；局部用药的毒性试验；局部用药的毒性试验；特殊

13、毒性试验；特殊毒性试验；药物依赖性试验药物依赖性试验临床药理学研究临床药理学研究 期临床试验期临床试验 ( (临床药理和毒性作用试验期临床药理和毒性作用试验期) )初步临床药理及人体安全性初步临床药理及人体安全性 期临床试验期临床试验( (临床治疗效果的初步探索试临床治疗效果的初步探索试验验) )治疗作用初评治疗作用初评 期临床试验期临床试验( (治疗的全面评价治疗的全面评价) )确证治疗作确证治疗作用用 期临床试验期临床试验( (销售后的临床监视期销售后的临床监视期) )应用研应用研究、调查、监视究、调查、监视第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学l药物代谢动力学 研究药物的研究药物的吸收

14、吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄（ADMEADME）过程）过程 ( (体内过程体内过程) ) 用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律l药物的跨膜转运：药物通过单层或多层细胞膜l药物跨膜转运的方式 滤过滤过 简单扩散（被动扩散，主要方式）简单扩散（被动扩散，主要方式） 载体转运载体转运药物的体内过程及作用部位药物浓度变化的关系药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式药物转运的方式模式图药物转运的方式模式图简单扩散简单扩散(simple diffusion)(simple diffusion) 绝大多数药物为弱酸性药物或弱碱性药物，在机体内环境的pH

15、值下，解离度符合Handerson-Hasselbalch公式体液体液pHpH值对弱酸性或弱碱性药物解离的影值对弱酸性或弱碱性药物解离的影响响影响药物通透细胞膜的因素影响药物通透细胞膜的因素l简单扩散：绝大多数药物按此方式通过细胞膜绝大多数药物按此方式通过细胞膜l简单扩散速度的影响因素 药物的解离度药物的解离度 体液的体液的pHpH值值 膜两侧的浓度差膜两侧的浓度差(符合符合FickFick氏定律氏定律) ) 膜面积膜面积 药物分子的脂溶度药物分子的脂溶度 细胞膜的厚度细胞膜的厚度 局部的血流量局部的血流量通透量（单位时间分子数）第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程l吸收吸收 给药途径给

16、药途径: : 口服 per os (po) 首过消除（首过消除（first pass eliminationfirst pass elimination）：肠壁及肝脏）：肠壁及肝脏 又称首过代谢又称首过代谢 首过效应首过效应 吸入 局部用药 舌下给药 注射给药 静脉注射静脉注射 intravenous injection (iv) intravenous injection (iv) 肌肉注射肌肉注射 intramuscular injection (im) intramuscular injection (im) 皮下注射皮下注射 subcutaneous injection (sc) su

17、bcutaneous injection (sc) 动脉内注射动脉内注射 intra-arterial (ia) intra-arterial (ia) 分布分布肠血浆组织肠血浆组织肠血浆组织肠血浆组织和血浆蛋白结合药物和血浆蛋白结合药物和血浆蛋白结合药物和血浆蛋白结合药物和组织结合药物和组织结合药物和组织结合药物和组织结合药物游离药物游离药物游离药物游离药物游离药物游离药物游离药物游离药物 游离药物游离药物游离药物游离药物 受体受体受体受体游离药物游离药物游离药物游离药物（原尿）（原尿）（原尿）（原尿） 尿尿尿尿 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 药物的酸碱度决定蛋白结合类型药物的酸碱度决定蛋白

18、结合类型l 弱酸性药物弱酸性药物- - 白蛋白白蛋白l 弱碱性药物弱碱性药物- - 白蛋白白蛋白 脂蛋白脂蛋白11酸性糖蛋白酸性糖蛋白 D + P DPD + P DP 药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点l非特异性非特异性l可逆性可逆性l饱和性饱和性l结合的药物暂时失活结合的药物暂时失活 高血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率 的药物相互作用的药物相互作用两种药物符合下列条件者有临床意义，需减量两种药物符合下列条件者有临床意义，需减量l血浆蛋白结合率高（达血浆蛋白结合率高（达90%90%以上）以上）l分布容积（分布容积（VdVd）小）小l消除慢消除慢l治疗指数低治疗指数低 器官血流量器

19、官血流量 血流量丰富的器官，分布快血流量丰富的器官，分布快 组织细胞结合组织细胞结合 特殊亲和力组织浓度高；发挥药效，特殊亲和力组织浓度高；发挥药效，贮药，毒性贮药，毒性 体液的体液的pHpH值和药物的解离度值和药物的解离度 体内屏障体内屏障 血脑屏障血脑屏障( (blood-brian barrier, BBB) )血脑，血脑脊液及脑脊液脑组成血脑，血脑脊液及脑脊液脑组成 血脑屏障的通透性（小分子血脑屏障的通透性（小分子 非解离型非解离型 高脂溶性）高脂溶性） 胎盘屏障胎盘屏障 绝大多数药物能通过绝大多数药物能通过 妊娠期应谨慎用药妊娠期应谨慎用药 血眼屏障血眼屏障 脂溶性脂溶性 小分子小分

20、子 药物代谢的作用药物代谢的作用 减毒减毒 失效失效; ;增效增效 増毒増毒 药物代谢的部位药物代谢的部位 主要是肝脏主要是肝脏, , 还有胃肠还有胃肠 肺肺 皮肤皮肤 肾肾, , 体内各种组织体内各种组织 药物代谢步骤药物代谢步骤 相相( (氧化氧化 还原还原 水解水解)相相( (结合结合) ) 细胞色素细胞色素P450P450单加氧酶系单加氧酶系( (CYPCYP) ) 药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制 药酶诱导剂药酶诱导剂( (利福平利福平 乙醇乙醇 卡马西平卡马西平) ) 自身诱导剂自身诱导剂( (苯巴比妥苯巴比妥 格鲁米特格鲁米特 甲丙氨酯甲丙氨酯 苯妥苯妥英英 保泰松保

21、泰松) ) 药酶抑制剂药酶抑制剂( (别嘌醇别嘌醇 氯霉素氯霉素 异烟肼异烟肼 双香豆素双香豆素 西西咪替丁咪替丁) )代谢（生物转化）代谢（生物转化）代谢（生物转化）代谢（生物转化）l步步骤骤 结结果果 药物代谢酶药物代谢酶l特异性酶：特异性酶：AChE,MAO,COMTAChE,MAO,COMTl非特异性酶非特异性酶 肝药酶肝药酶：细胞色素细胞色素P-450P-450酶系统酶系统(CYP)(CYP)，超家，超家族族: :家族（数字家族（数字,40%,40%以上），亚家族（英文字母以上），亚家族（英文字母,55%,55%以上）和单个酶（数字）以上）和单个酶（数字）3 3级级 与药物代谢有关者

22、：与药物代谢有关者：CYP3A4CYP3A4和和CYP2CYP2 个体差异大者：个体差异大者：CYP2D6CYP2D6和和CYP2CCYP2CCYP3A4家族家族亚家族亚家族同工酶同工酶药物代谢药物代谢结合反应结合反应 Fe 3+ Fe 2+Fe 2+Fe 3+代谢产物代谢产物 肝药酶的特点肝药酶的特点l非特异性非特异性( (专一性低专一性低) )l活性有限活性有限l个体差异大个体差异大l受某些药物诱导增生或抑制受某些药物诱导增生或抑制 肝药酶诱导剂和抑制剂肝药酶诱导剂和抑制剂l肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂：巴比妥类苯妥英钠乙巴比妥类苯妥英钠乙醇卡马西平醇卡马西平 可诱导酶的增生或活性增强的药物可

23、诱导酶的增生或活性增强的药物l肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂：胺碘酮西咪替丁胺碘酮西咪替丁 可抑制酶的增生或使活性下降的药物可抑制酶的增生或使活性下降的药物 排泄排泄 肾脏排泄肾脏排泄( (主要主要) ) 肾小球滤过肾小球滤过 肾小管主动分泌肾小管主动分泌( (有机酸有机酸/ /有机碱载体有机碱载体) ) 肾小管重吸收（酸吸酸肾小管重吸收（酸吸酸/ /碱吸碱碱吸碱/ /酸碱互排）酸碱互排） 肾脏排泄的影响因素肾脏排泄的影响因素 消化道排泄消化道排泄 肠肝循环（肠肝循环（hepatoenteral hepatoenteral circulationcirculation） 其他途径的排泄其他途径的排泄

24、 汗液汗液 唾液唾液 泪液泪液 乳汁乳汁 头发头发 皮肤皮肤 呼吸道呼吸道尿尿pH值对药物肾脏排泄的影响值对药物肾脏排泄的影响酸性尿酸性尿pH5.0pH5.0碱性尿碱性尿pH7.0pH7.0第三节 房室模型l封闭性房室系统封闭性房室系统l开放性房室系统开放性房室系统 开放性一房室模型开放性一房室模型 开放性二房室模型开放性二房室模型 开放性三房室模型开放性三房室模型l房室模型的运用目的房室模型的运用目的 定量分析药物在体内的动态过程定量分析药物在体内的动态过程药物经静脉注射和口服给药的二室模型药药- -时曲线时曲线( (一次静脉注射药物的开放性一次静脉注射药物的开放性二房室模型的二房室模型的c

25、-tc-t曲线及相关参数的计算曲线及相关参数的计算) )反映二室模型动力学过程的数学公式lCt 为为t 时的血浆药物浓度时的血浆药物浓度l为分布速率常数为分布速率常数l为消除速率常数为消除速率常数lA为为相线外延至纵坐标的截距的反对数相线外延至纵坐标的截距的反对数lB为为相线外延至纵坐标的截距的反对数相线外延至纵坐标的截距的反对数房室模型开放性二开放性二房室模型房室模型 药物消除动力学药物消除动力学l消除消除：代谢排泄：代谢排泄l条件条件：一室模型：一室模型l常见消除动力学模型常见消除动力学模型： 一级消除动力学一级消除动力学(first-order elimination kinetics)

26、 零级消除动力学零级消除动力学 混合消除动力学混合消除动力学 低浓度低浓度一级消除一级消除/ /高浓度高浓度 零级消除零级消除直线回归方程：直线回归方程：Y = a + b X零级消除动力学和一级消除动力学的零级消除动力学和一级消除动力学的药药- -时曲线时曲线常规坐标图常规坐标图半对数坐标图半对数坐标图一次给药的药一次给药的药- -时曲线时曲线CmaxTpeak多次给药多次给药l稳态浓度稳态浓度（Css） 多次给药后多次给药后, ,至体内消除的药物量速度至体内消除的药物量速度（RERE）和进入体内的药物量速度（）和进入体内的药物量速度（RARA）相）相等时所达到的血药浓度即稳态浓度等时所达到

27、的血药浓度即稳态浓度lCss=FD/CL lCss=RE/CL=RA/CL=Dm/keVdlCss-max=A/Vd/1-e-ketlCss-min=Css-max.e-ketlCss(已)/Css(需要的)RA(已)/RA(将调整的)多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度MECMTCMEC：最小有效浓度：最小有效浓度MTC：最小中毒浓度：最小中毒浓度Css maxCss min体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系药物代谢动力学的重要参数药物代谢动力学的重要参数l曲线下面积曲线下面积 (AUC)l消除半衰期消除半衰期（t1/2）:血药浓度下降一半所需的时间血药浓度下降一半所需的

28、时间l清除率清除率(clearance,CL)l表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd):l生物利用度生物利用度（bioavailability, F）:经过首关消除后被经过首关消除后被吸收进入体循环药物的相对量和速度吸收进入体循环药物的相对量和速度l生物等效性生物等效性 同一有效成分同一有效成分 剂量剂型给药途径剂量剂型给药途径 有效有效成分成分F F无差别无差别药物消除半衰期和指数衰减曲线药物消除半衰期和指数衰减曲线药物的体内蓄积和消除半衰期的关系药物的体内蓄积和消除半衰期的关系一级消除动力学药物在体内消除一级消除动力学药物在体内消除

29、及累积量及累积量T1/2数一次用药数一次用药 消除总量消除总量 反复用药反复用药n 体内剩余量体内剩余量 累积量累积量 1 50%A0 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0 99.2%A0 表观分布容积表观分布容积（Vd) , ,可由可由A A求求C C0 0或由或由C C0 0求求A A 由由VdVd可初步判断药物在体内的分布

30、可初步判断药物在体内的分布正常人总体液量占体重的正常人总体液量占体重的6060，约，约 0.6 L/kg (40L) 0.6 L/kg (40L)细胞内液占总体液量细胞内液占总体液量5555，约为，约为 0.33 L/kg 0.33 L/kg细胞外液占总体液量细胞外液占总体液量3535，约为，约为 0.21 L/kg(10 0.21 L/kg(1020L)20L) 血浆容积占血浆容积占7.5%, 7.5%, 约为约为0.045 L/kg (5L)0.045 L/kg (5L) 细胞间液占细胞间液占27.5%,27.5%,约为约为0.165 L/kg0.165 L/kg 血浆清除率(plasma

31、 clearance,CL)l定义定义：单位时间内将多少容积血浆中的药物被清除单位时间内将多少容积血浆中的药物被清除干净干净,单位单位L.h-1或按体重计算或按体重计算L.kg-1.h-1lCL=RE/CPlRE=K e A Cp=A/V dlCL=k e Vd，lCL肝肝的意义：的意义： CLCL肝肝小者，首关消除少，小者，首关消除少，F F高，但易受肝功能、高，但易受肝功能、血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂或抑制剂的影响；血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂或抑制剂的影响； CLCL肝肝大者，首关消除多，大者，首关消除多，F F低，易受血流量的影响。低，易受血流量的影响。绝对生物利用度与相对生物利用度

32、绝对生物利用度与相对生物利用度 生物利用度可反映药物进入体循环的相对生物利用度可反映药物进入体循环的相对份量和速度；份量和速度； 生物利用度是评价药物制剂质量的一个重生物利用度是评价药物制剂质量的一个重要指标要指标三种不同的生物利用度三种不同的生物利用度MEC: 最小有效浓度四种由不同药厂生产的相同剂量地高四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度辛片剂的生物利用度不同药物制品中的生物不不同药物制品中的生物不等效性，如治疗指数低等效性，如治疗指数低或量效曲线陡的药物苯或量效曲线陡的药物苯妥英、地高辛等妥英、地高辛等生物等效性是药品生产生物等效性是药品生产质量控制的指标质量控制的指标一级

33、动力学消除一级动力学消除dC/dt=-kdC/dt=-ke eC C 恒比消除恒比消除LnCLnCt t=LnC=LnC0 0-k-ke et t 浓度对数值对时间为直线浓度对数值对时间为直线tt1/21/2=0.693/k=0.693/ke e 半衰期为恒定值半衰期为恒定值AAt t=A=A0 0(1/2)(1/2)n n 一次给药个一次给药个t t1/21/2后剩余后剩余 A At t=A=A0 0(1-(1/2)(1-(1/2)n n) ) 重复给药重复给药5 5个个t t1/21/2后达后达C Cssss 机体消除能力有余机体消除能力有余零级动力学消除零级动力学消除dC/dt=-K d

34、C/dt=-K 定量消除定量消除CCt t=C=C0 0-k-ke et t 浓度对时间为直线浓度对时间为直线tt1/21/2=0.5C=0.5C0 0/K /K 半衰期不为恒定值半衰期不为恒定值 理论上无理论上无C Cssss，反复给药，反复给药 血药浓度超比例增加血药浓度超比例增加 机体消除能力饱和机体消除能力饱和药物剂量的设计药物剂量的设计l维持量维持量 (maintenance dose, Dm) 给药速度给药速度(单位时间的给药量单位时间的给药量, RA)l负荷量负荷量(loading dose, Dl) 静滴静滴(=0)Dl=1.44t1/2RA 重复给药重复给药(=t1/2) D

35、l=2Dm三三种种不不同同给给药药方方案案对对稳稳态态浓浓度度的的影影响响MTCMTC：最小中毒浓度：最小中毒浓度A A 缩短给药时间缩短给药时间B B 增加给药剂量增加给药剂量C C 负荷量负荷量药物剂量的优化药物剂量的优化-个体化治疗个体化治疗l确定确定Cl估计估计VdCLl计算负荷量及维持量求靶浓度计算负荷量及维持量求靶浓度l给药估计稳态浓度测定血药浓度给药估计稳态浓度测定血药浓度Cl由由C求求VdCLl重新修正靶浓度重新修正靶浓度l修正后再重新确定修正后再重新确定C 药效学药效学 ( pharmacodynamics)l药物作用与药理效应药物作用与药理效应l治疗效果治疗效果l不良反应不

36、良反应l药源性疾病药源性疾病(drug induced disease)(drug induced disease)l不良反应类型不良反应类型 副反应副反应(side reaction)(side reaction) 毒性反应毒性反应(toxic reaction) (toxic reaction) 急性毒性、慢性毒性、急性毒性、慢性毒性、特殊毒性特殊毒性 后遗效应后遗效应(residual effect)(residual effect) 停药反应停药反应(withdrawal reaction)(withdrawal reaction) 变态反应变态反应(allergic reaction

37、)(allergic reaction) 特异质反应特异质反应(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)药物作用的量药物作用的量- -效关系曲线效关系曲线药量用药量用真数剂量真数剂量表示表示药量用药量用对数剂量对数剂量表示表示药物剂量与效应的关系药物剂量与效应的关系药物剂量与效应的关系药物剂量与效应的关系量反应的量效曲线特征位点量反应的量效曲线特征位点l最小有效量（最小有效量（minimal effective dose, minimal effective dose, 最低有效浓度阈浓度阈剂量）最低有效浓度阈浓度阈剂量）l最大效应（最大效

38、应（maximal effect, Emaxmaximal effect, Emax；效能；效能efficacyefficacy）l半最大效应浓度（半最大效应浓度（ECEC5050）l效价强度（效价强度（potencypotency）各种利尿药效价强度及效能比较各种利尿药效价强度及效能比较效价强效价强度最强度最强效能最高效能最高质反应的量效曲线质反应的量效曲线l半数有效量（半数有效量（ED50）l半数致死量（半数致死量（LD50）l治疗指数治疗指数（therapeutic index, TI） TI=LD50 / ED50l安全范围（安全范围（MECMTC）l安全指数（安全指数（ LD5 ED

39、95 或或LD1 ED99）质反应的量质反应的量- -效曲线效曲线药物效应和毒性的量药物效应和毒性的量- -效曲线效曲线药物与受体药物与受体l1878年年Langley 提出药物作用受体学说提出药物作用受体学说 l1905年年Langley 提出提出接受物质接受物质(receptive substance)l1908年年Ehrlich ：丰富了：丰富了Langley受体假说，受体假说，受体受体(receptor)他认为靶细胞的某些点是很活泼的，只有他认为靶细胞的某些点是很活泼的，只有化学结构与此点结构相匹配的药物才能与它吻合起作用。化学结构与此点结构相匹配的药物才能与它吻合起作用。l1920-

40、30s Clark 和和Gaddum提出药物受体作用的定量提出药物受体作用的定量观点：观点：占领学说占领学说(occupation theory)l1948年年Ahlguist :受体亚型受体亚型l1954年年Ariens引进引进“内在活性内在活性”l1956年年Stephenson引进引进“效能效能”的概念的概念l1972年年Sutherland :第二信使学说第二信使学说l1980s 受体蛋白质氨基酸序列分析，构效关系受体蛋白质氨基酸序列分析，构效关系l1990s受体的基因克隆，受体蛋白空间（三维）构象受体的基因克隆，受体蛋白空间（三维）构象受体的概念和特性受体的概念和特性l概念概念：功能

41、蛋白质识别微量化学物质功能蛋白质识别微量化学物质信息放大系统生理信息放大系统生理药理效应药理效应l特性特性： 灵敏性（灵敏性（sensitivitysensitivity） 特异性特异性 (specificity) (specificity) 饱和性饱和性 (saturability) (saturability) 可逆性可逆性 (reversibility) (reversibility) 多样性多样性 (multiple-variation) (multiple-variation)受受体体与与药药物物的的相相互互作作用用 经典的受体占领学说及受体药经典的受体占领学说及受体药物反应动力学物

42、反应动力学受体药物反应动力学受体药物反应动力学 当DR/RT50 DKD pD2= -log KD 内在活性01D远大于KD时，DR/RT=100% 作用于受体药物的分类类别类别 亲和力亲和力 内在活性内在活性激动药激动药(agonist) 强强 拮抗药拮抗药(antagonist)强强 部分激动药或部分较强部分激动药或部分较强01拮抗药拮抗药(partial agonist)三种激动药与受体亲和力及其三种激动药与受体亲和力及其内在活性的比较内在活性的比较 竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药A加入竞争性拮抗药加入竞争性拮抗药B加入非竞争性拮抗药加入非竞争性拮抗药AA+IA

43、+ 10II10IEC50受体学说受体学说l占领学说占领学说 药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比 （局限性（局限性 不能解释备用受体）不能解释备用受体）l备用受体学说和速率学说备用受体学说和速率学说 备用受体学说备用受体学说 药物产生效应不需要占领全部受体，多余药物产生效应不需要占领全部受体，多余的受体称为备用受体或贮备受体的受体称为备用受体或贮备受体 内在活性内在活性/ /效能效能/ /最大效应最大效应 静息受体静息受体 速率学说速率学说 药物的作用与单位时间内药物的结合速率常药物的作用与单位时间内药物的结合速率常数数k1k1和解离速率常数和解离

44、速率常数k2k2有关有关 激动剂激动剂k2k2大，作用快而短大，作用快而短（局限性（局限性 不能解释药物与受体多种类型的相互作用）不能解释药物与受体多种类型的相互作用） l变构学说和能动受体学说变构学说和能动受体学说 变构学说变构学说（二态学说）（二态学说） 静息态静息态R R和活化态和活化态R*R* 能动受体学说能动受体学说 说明受体分子如何在细胞膜内运动说明受体分子如何在细胞膜内运动/ /偶联偶联/ /传递或放大信息传递或放大信息受体的二态模型受体的二态模型静息状态静息状态Ri活动状态活动状态Ra基本概念基本概念l拮抗参数拮抗参数(pA2): pA2(pA2): pA2越大越大, ,拮抗作

45、用拮抗作用越强越强l储备受体储备受体l二态模型学说二态模型学说l反向激动剂反向激动剂基本概念基本概念lpDpD2 2 称称亲和力指数亲和力指数 ，药物受体复合物解离常数，药物受体复合物解离常数的负对数值，其值与的负对数值，其值与亲和力亲和力呈正比呈正比lpApA2 2 称称拮抗参数拮抗参数，表示，表示竞争性拮抗药的作用强度竞争性拮抗药的作用强度。当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度的激动药当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负引起的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负

46、对数值即为对数值即为pApA2 2更正更正l药效学中凡是药效学中凡是S型量效曲线横坐标应是对型量效曲线横坐标应是对数浓度或对数剂量数浓度或对数剂量l药效学中凡是药效学中凡是S型量效曲线横坐标应为对型量效曲线横坐标应为对数浓度而不是负对数浓度，相应的数浓度而不是负对数浓度，相应的pD2 应应为为pD2受体类型受体类型 G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体：-R-R，-R ,M-R,D-R ,M-R,D-R, 5-HT-R,H-R,PG-R,P-RR, 5-HT-R,H-R,PG-R,P-R 配体门控离子通道型受体配体门控离子通道型受体：N-R,GABA-RN-R,GABA-R 酪氨酸激酶的受体酪氨酸

47、激酶的受体：各种生长因子受体：各种生长因子受体 胞内受体胞内受体: :甾体激素甾体激素 甲状腺激素甲状腺激素 维生素维生素DD维生素维生素A A等的受体等的受体 其他酶类受体其他酶类受体: : 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(GC)(GC)膜受体膜受体受体的类型受体的类型G G蛋白在信号转导中的作用蛋白在信号转导中的作用G G蛋白家族分类及特性蛋白家族分类及特性亚基亚基 偶联受体偶联受体 效应器分布效应器分布Gs -R,ACTH-R ,嗅觉嗅觉-R AC 广泛广泛Gi 2-R,M-R,生长抑素生长抑素-R AC 广泛广泛Go M-R,D2-R , 2-R N.元元Ca2+Chn CNS ，心心Gq

48、M1-R, 1-R ，5-HT2-R PLC 广泛广泛Gt1 视紫红质视紫红质cGMP,PDE 视杆细胞视杆细胞Gt2 视蛋白视蛋白 cGMP,PDE 视锥细胞视锥细胞- G G蛋白介导的信号转导的调节蛋白介导的信号转导的调节受体的调节受体的调节l受体脱敏受体脱敏(desensitization)(desensitization) 激动药特异性脱敏激动药特异性脱敏( (只对一种类型的受只对一种类型的受体激动剂反应性下降体激动剂反应性下降) ) 激动药非特异性脱敏激动药非特异性脱敏( (对多种类型受体对多种类型受体激动剂反应性下降激动剂反应性下降) ) 受体受体下调下调(down-regulat

49、ion,(down-regulation,长期应用长期应用受体激动剂受体激动剂) )l受体增敏受体增敏(hypersensitization)(hypersensitization) 受体受体上调上调(up-regulation,(up-regulation,长期应用受长期应用受体拮抗剂体拮抗剂) )受受体体脱脱敏敏的的可可能能机机制制第四章第四章 影响药物效应的因素影响药物效应的因素l药物因素药物因素 药物制剂和给药途径药物制剂和给药途径 药物相互作用药物相互作用l机体因素机体因素 年龄年龄 性别性别 遗传因素遗传因素: 遗传多态性遗传多态性 药物反应种族差异药物反应种族差异 特异质反应特异质反应 疾病状态疾病状态 心理因素心理因素-安慰剂效应安慰剂效应 长期用药引起的机体反应性变化长期用药引起的机体反应性变化长期用药引起的机体长期用药引起的机体反应性变化反应性变化l耐受性和耐药性耐受性和耐药性 耐受性耐受性 耐药性耐药性l依赖性和停药症状或停药综合征依赖性和停药症状或停药综合征 依赖性依赖性 停药症状停药症状(停药综合征停药综合征)