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1、受体阻滞剂在受体阻滞剂在慢性心衰的应用慢性心衰的应用广州市红十字会医院广州市红十字会医院心内科心内科 陈思伟陈思伟内容内容使用使用受体阻滞剂的必要性受体阻滞剂的必要性如何使用如何使用受体阻滞剂受体阻滞剂使用使用受体阻滞剂的误区受体阻滞剂的误区小结小结心力衰竭已成为社会巨大负担心力衰竭已成为社会巨大负担随着随着人口老龄化人口老龄化和和急性心肌梗死早期再急性心肌梗死早期再灌注干预后存活患者的增加灌注干预后存活患者的增加使得心衰人使得心衰人数迅速增加数迅速增加在美国，心衰是最主要的住院病因，而在美国，心衰是最主要的住院病因，而大多数是慢性心衰失代偿大多数是慢性心衰失代偿各种病因和级别心衰年发病率为各
2、种病因和级别心衰年发病率为0.23-0.23-0.37%0.37%每年用于心衰治疗的费用达每年用于心衰治疗的费用达200200亿美元亿美元心衰的死亡率与恶性肿瘤相似心衰的死亡率与恶性肿瘤相似100100909080807070606050504040303020200 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌女性心力衰竭女性心力衰竭女性心力衰竭女性心力衰竭女性心力衰竭女性心力衰竭男性心力衰竭男性心力衰竭男性心力衰竭男性心力衰竭男性心力衰竭男性心力衰竭女性结肠癌女性结肠癌女性结肠癌女性结肠癌女性结肠癌女
3、性结肠癌男性结肠癌男性结肠癌男性结肠癌男性结肠癌男性结肠癌男性结肠癌 诊断后存活年诊断后存活年诊断后存活年诊断后存活年诊断后存活年诊断后存活年存活率存活率存活率存活率存活率存活率心肌梗死后生存率：心衰与无心衰之差异心肌梗死后生存率：心衰与无心衰之差异入院时有心衰入院时有心衰入院时有心衰入院时有心衰0 01 12 23 34 45 56 6月月月月0.00.00.10.10.20.20.30.3入院时无心衰入院时无心衰入院时无心衰入院时无心衰20.75.912.02.9 住院期间心衰住院期间心衰住院期间心衰住院期间心衰25.3% 病死率病死率Grace研究研究 Steg et al Circul
4、ation 2004为什么要用为什么要用心衰发生发展的基本机制心衰发生发展的基本机制神经内分泌细胞因子系统的长期、慢神经内分泌细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化和心功能恶化当代治疗心力衰竭的关键就是阻断神当代治疗心力衰竭的关键就是阻断神经内分泌系统，阻断心肌重塑经内分泌系统，阻断心肌重塑ACC/AHA成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南交感神经系统激活贯穿心衰交感神经系统激活贯穿心衰的发生发展全过程的发生发展全过程交感神经激活危险因素危险因素(HT, LDL (HT, LDL , DM, DM ) ) ) )动脉硬化，LVH冠心病心肌
5、缺血冠脉血栓心肌梗死心律失常猝死猝死心血管事件多层面均可导致心力衰竭心血管事件多层面均可导致心力衰竭心肌重构心肌重构心室扩张心室扩张心力衰竭心力衰竭终末期心脏病终末期心脏病长期交感神经系统激活对心脏的损害长期交感神经系统激活对心脏的损害NENE水平升高水平升高,受体兴奋受体兴奋细胞钙超载细胞钙超载氧化应激氧化应激心率心收缩力心率心收缩力及负荷增加及负荷增加低血钾低血钾心肌肥厚心肌肥厚肾灌注压肾灌注压降低降低心肌细胞心肌细胞凋亡坏死凋亡坏死心肌需氧增加心肌需氧增加心肌缺血心肌缺血心律失常心律失常肾素血管紧张肾素血管紧张素系统激活素系统激活交感神经系统激活使心衰恶性循环交感神经系统激活使心衰恶性循
6、环SNS激活在心衰早期有支持作用，但长期可带来不良影响激活在心衰早期有支持作用，但长期可带来不良影响心力衰竭心力衰竭交感神经系统和交感神经系统和RAASRAAS过度激活过度激活去甲肾上腺素等去甲肾上腺素等儿茶酚胺大量释放儿茶酚胺大量释放心率心率，心肌耗氧，心肌耗氧和外周血管阻力和外周血管阻力升高血压，加重心肌缺血，升高血压，加重心肌缺血，并构成心肌重构，心脏扩大并构成心肌重构，心脏扩大美托洛尔美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数提高扩张型心肌病的左心室射血分数*P0.05* P0.0001#P=0.013 ，与标准治疗比较，与标准治疗比较Hall SA, et al. J Am Coll
7、Cardiol 1995;35:1154-11614035302520左左心心室室射射血血分分数数()标准治疗标准治疗美托洛尔美托洛尔基线基线第一天第一天第一月第一月第三月第三月*#心梗合并心衰使用心梗合并心衰使用受体阻滞剂受体阻滞剂CAPRICORN (n=1959)和和 MERIT-HF (n=1926)CAPRICORNCAPRICORN所有原因死亡所有原因死亡所有原因死亡所有原因死亡所有原因死亡所有原因死亡所有原因死亡所有原因死亡/ / / /心血管住院心血管住院心血管住院心血管住院MERIT-HF MERIT-HF 23%8%危险降低危险降低危险降低危险降低P P值值值值p=0.03
8、安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂/受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂151/116151/116122/74122/7440%p=0.0004CAPRICORNCAPRICORNMERIT-HF MERIT-HF 367/340367/340326/258326/258ns22%p=0.002相对危险和相对危险和95% CI95% CI0.00.01.01.0美托洛尔缓释片 1美托洛尔缓释片 1卡维地洛1 2 (1)卡维地洛1 2 (1)The CAPRICORN Investigators. Lancet 2001;357:1385-1390. Janosi A et al. In prepa
9、ration. 受体阻滞剂受体阻滞剂: : 降低死亡率的作用最显著降低死亡率的作用最显著利尿剂利尿剂地高辛地高辛利尿剂利尿剂地高辛地高辛ACE抑制剂抑制剂利尿剂利尿剂地高辛地高辛ACE抑制剂抑制剂利尿剂利尿剂地高辛地高辛ACE抑制剂抑制剂 受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂地高辛地高辛ACE抑制剂抑制剂 受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂地高辛地高辛ACE抑制剂抑制剂/ ARB 受体阻滞剂受体阻滞剂SOLVD-T (1991)相对危险降低相对危险降低21% MERIT (1999)相对危险降低相对危险降低 34%CHARM-Added (2003) ( 受体阻滞剂亚组受体阻滞剂亚组) 相对危险降低
10、相对危险降低30%循证医学证据归纳循证医学证据归纳超过10000例患者的20多个安慰剂对照临床试验中进行了评价所有入选者LVEF3545，均使用利尿剂和一种ACEI，同时使用或没有使用地高辛如ACEI一样，受体阻滞剂可降低死亡和住院的联合终点，与ACEI联合应用能够产生相加的作用，进一步降低35心衰时心脏肾上腺素能活性增加心衰时心脏肾上腺素能活性增加l衰竭心脏的肾上腺素能活性增加，衰竭心脏的肾上腺素能活性增加，b b1 1/ b/ b2 2 / a/ a1 1 约约2 : 1 : 12 : 1 : 1lb b1 1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路
11、因此：因此：l 受体阻滞剂通过受体阻滞剂通过阻断阻断b b1 1肾上腺素能受体的效应，肾上腺素能受体的效应，而达到治疗心衰的作用而达到治疗心衰的作用 阻滞剂阻滞剂阻断阻断 1 1肾上腺素能受体效应肾上腺素能受体效应防止去甲肾上腺素的毒性作用，直接保护心肌防止去甲肾上腺素的毒性作用，直接保护心肌 防止或减轻心室重塑防止或减轻心室重塑 抗心律失常作用抗心律失常作用 减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血 上调心肌上调心肌 受体密度与活性，增强心肌对正性肌力受体密度与活性，增强心肌对正性肌力 的反应的反应受体阻滞剂通过多个环节治疗心衰受体阻滞剂通过多个环节治
12、疗心衰慢性心衰慢性心衰治疗原发病治疗原发病缓解症状缓解症状减缓进展减缓进展预防猝死预防猝死逆转心室重构逆转心室重构阻断神经内分泌细胞因子的异常激活 治疗治疗慢性收缩性心力衰竭的关键慢性收缩性心力衰竭的关键心力衰竭心力衰竭交感神经系统和交感神经系统和RAASRAAS过度激活过度激活去甲肾上腺素等去甲肾上腺素等儿茶酚胺大量释放儿茶酚胺大量释放心率心率，心肌耗氧，心肌耗氧和外周血管阻力和外周血管阻力升高血压，加重心肌缺血，升高血压，加重心肌缺血，并构成心肌重构，心脏扩大并构成心肌重构，心脏扩大慢性收缩性心力衰竭治疗建议中华心血管病杂志 2002, 30(1):7-23如何用如何用 受体阻滞剂治疗心衰
13、的适应证受体阻滞剂治疗心衰的适应证所有所有LVEFLVEF下降的慢性下降的慢性心衰稳定患者心衰稳定患者，除非有禁忌证或不能耐受除非有禁忌证或不能耐受糖尿病患者获益更多，心衰伴糖尿糖尿病患者获益更多，心衰伴糖尿病者仍可应用病者仍可应用 受体阻滞剂使用禁忌症受体阻滞剂使用禁忌症支气管痉挛性疾病支气管痉挛性疾病心心动动过过缓缓（心心率率6060次次/min/min）或或病病窦窦综合征，二度及以上房室传导阻滞综合征，二度及以上房室传导阻滞低血压低血压肺水肿肺水肿 受体阻滞剂治疗心衰的应用注意受体阻滞剂治疗心衰的应用注意低剂量开始，如能耐受逐渐增加剂量到低剂量开始，如能耐受逐渐增加剂量到有效剂量有效剂量
14、应在应在ACEIACEI和利尿剂甚至洋地黄的基础上和利尿剂甚至洋地黄的基础上应用应用应当长期使用，长期治疗后，即使症状应当长期使用，长期治疗后，即使症状没有改善，也可降低主要临床事件的危没有改善，也可降低主要临床事件的危险性险性不能作为不能作为“抢救抢救”治疗应用于急性心衰治疗应用于急性心衰突然中断治疗将导致临床状况恶化突然中断治疗将导致临床状况恶化使用使用 受体阻滞剂可能出现的不良反应受体阻滞剂可能出现的不良反应体液潴留和心衰恶化体液潴留和心衰恶化乏力乏力心动过缓和传导阻滞心动过缓和传导阻滞低血压低血压指南推荐应用于慢性心衰的指南推荐应用于慢性心衰的 受体阻滞剂受体阻滞剂比索洛尔比索洛尔美托
15、洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛 兼有兼有 - - 受体阻滞作用受体阻滞作用奈必洛尔奈必洛尔 无选择性 1 1选择性 2 2选择性1:351:751.8:1 普萘洛尔普萘洛尔阿替洛尔阿替洛尔 比索洛尔比索洛尔1:20美托洛尔美托洛尔3 3种种-受体阻滞剂治疗剂量受体阻滞剂治疗剂量起始剂量起始剂量 美托洛尔美托洛尔 6.25mg BID6.25mg BID 比索洛尔比索洛尔 1.25mg QD1.25mg QD 卡维地洛卡维地洛 3.125mg BID3.125mg BID最大耐受量最大耐受量 美托洛尔美托洛尔200mg/d200mg/d 比索洛尔比索洛尔10mg/d10mg/d 卡维地洛卡维地洛1
16、00mg/d100mg/d剂量调整剂量调整 每每1 12 2周递增一次剂量周递增一次剂量 每每2 24 4周剂量加倍周剂量加倍靶心率靶心率60-70bpm60-70bpm应用误区应用误区心衰伴糖尿病不宜应用心衰伴糖尿病不宜应用 受体阻滞剂受体阻滞剂？研究例数药物非糖尿病患者糖尿病患者安慰剂-阻滞剂安慰剂-阻滞剂Gunderson1884噻吗洛尔138 (15.5)92 (10.3)14 (30.5)6 (11.3)BHAT3837普萘洛尔155 (9.2)116 (6.9)33 (14.4)22 (9.3)Kjekshus1670普萘洛尔103 (12.8)42 (6.5)33 (23.4)1
17、3 (10.2) 合计7391396 (11.7)250 (7.8)80 (19.2)41 (9.9)-阻滞剂降低死亡率33%48%心衰伴肺部疾患者不宜应用心衰伴肺部疾患者不宜应用 受体阻滞剂受体阻滞剂？Gottlieb SS et al N Eng J Med 1998;339:489Proportion Surviving1.00.80.60.40.20.0 0 6 12 18 24 201,752 173,906 162,745 152,298 138,077MonthsNo.AliveNo beta-blocker, no COPDNo beta-blocker, COPDBeta-b
18、locker, no COPDBeta-blocker, COPD患者年龄太大不宜应用患者年龄太大不宜应用 受体阻滞剂受体阻滞剂？研究研究随访时间随访时间年龄年龄药物药物降低死亡率降低死亡率哥德堡试验哥德堡试验90天天65-74美托洛尔美托洛尔 45%（p=0.032）挪威多中心研究挪威多中心研究平均平均61月月65-74噻吗洛尔噻吗洛尔 19%（p=0.022） -阻滞心梗试验阻滞心梗试验平均平均25月月60-69普萘洛尔普萘洛尔 33%（p0.031）使用出现心动过缓或传导阻滞使用出现心动过缓或传导阻滞不宜应用不宜应用 受体阻滞剂？受体阻滞剂？通常没有症状，不需治疗通常没有症状，不需治疗如
19、伴眩晕或发生如伴眩晕或发生II II或或IIIIII度传导阻滞，度传导阻滞，应减量应减量如确需使用如确需使用 受体阻滞剂，可考虑在受体阻滞剂，可考虑在安装起搏器的情况下继续使用安装起搏器的情况下继续使用ACC/AHA成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南心衰各阶段治疗心衰各阶段治疗阶段阶段A A：治疗高血压、脂质异常，鼓励戒烟、规律运动，限治疗高血压、脂质异常，鼓励戒烟、规律运动，限酒，部分病人可用酒，部分病人可用ACEIACEI阶段阶段B：阶段阶段A A的所用措施，部分病人用的所用措施，部分病人用ACEIACEI，部分病人用，部分病人用 受体阻滞剂受体阻滞剂阶段阶段C：阶段阶段A A的所用措施，常规用：利尿剂、的所用措施，常规用：利尿剂、 ACEIACEI、 受受体阻滞剂体阻滞剂、地高辛、地高辛阶段阶段D：阶段阶段A A、B B、C C的所用措施的所用措施，机械辅助设备，心脏移，机械辅助设备，心脏移植，持续静脉使用正性肌力药缓解症状，临终关怀植，持续静脉使用正性肌力药缓解症状，临终关怀ACC/AHA成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南小结小结慢性心力衰竭长期使用慢性心力衰竭长期使用 受体阻滞剂受体阻滞剂可可减少心力衰竭症状减少心力衰竭症状改善病人临床情况改善病人临床情况提高病人一般状况提高病人一般状况降低死亡和住院危险降低死亡和住院危险
