肝的生物化学

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1、第十七章第十七章肝的生物化学肝的生物化学Biochemistry in Liver 概述概述v肝是人体最大的实质性器官；肝是人体最大的实质性器官；v肝也是体内最大的腺体，约占体重的肝也是体内最大的腺体，约占体重的2.5%；v肝具有独特的形态结构和化学组成特点；肝具有独特的形态结构和化学组成特点；v肝具有复杂多样的生物化学功能。肝具有复杂多样的生物化学功能。n 肝的形态组织结构及化学组成特点肝的形态组织结构及化学组成特点v肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应；肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应；v肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道；肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道；v肝具有丰富的肝血窦；肝具有丰富的

2、肝血窦；v肝细胞含有丰富的细胞器（内质网、线粒体、肝细胞含有丰富的细胞器（内质网、线粒体、溶酶体和过氧化物酶体等）和丰富的酶系。溶酶体和过氧化物酶体等）和丰富的酶系。n 肝脏功能肝脏功能v在物质代谢中处于中心地位；在物质代谢中处于中心地位；v肝具有生物转化作用；肝具有生物转化作用；v肝具有分泌功能（胆汁酸）；肝具有分泌功能（胆汁酸）；v肝具有排泄功能（胆红素）。肝具有排泄功能（胆红素）。 第一节第一节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用 Function of Liver In Material Metabolism一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用u肝肝的的糖糖代代谢谢不不仅仅

3、为为自自身身的的生生理理活活动动提提供供能能量量，还为其他器官的能量需要提供葡萄糖。还为其他器官的能量需要提供葡萄糖。u肝肝的的作作用用：维维持持血血糖糖水水平平相相对对稳稳定定。保保障障全全身身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。 肝通过哪些糖代谢途径维持血糖水平的恒定？肝通过哪些糖代谢途径维持血糖水平的恒定？肝内的糖代谢途径有哪些？肝内的糖代谢途径有哪些？糖酵解糖酵解肝糖原的合成与分解肝糖原的合成与分解糖异生糖异生磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径糖的有氧氧化糖的有氧氧化饥饿状态饥饿状态不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状

4、态饱食状态 空腹状态空腹状态肝将大量的葡萄糖肝将大量的葡萄糖合成糖原贮存起来合成糖原贮存起来过多的糖过多的糖转化为脂肪转化为脂肪以以VLDLVLDL输出输出肝糖原分解释放肝糖原分解释放维持血糖水平维持血糖水平组织利用组织利用肝糖异生肝糖异生维持血糖水平维持血糖水平脂肪动员脂肪动员脂酸氧化成酮体脂酸氧化成酮体大脑利用大脑利用二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用v 肝肝在在脂脂类类的的消消化化、吸吸收收、合合成成、分分解解与运输与运输过程中均具有重要作用。过程中均具有重要作用。 肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？脂蛋白的降解脂蛋白的降解（LDL）。）。

5、脂肪酸的氧化、合成及酯化；脂肪酸的氧化、合成及酯化；酮体的生成；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白脂蛋白与载脂蛋白(VLDL、HDL、apoCII)的合成；的合成； 肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用?v 肝在人体蛋白质的合成、分解和氨基酸肝在人体蛋白质的合成、分解和氨基酸代谢中均起重要作用。代谢中均起重要作用。三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用肝在肝在血浆蛋白质血浆蛋白质代谢中的作用代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质（-球蛋白外）球蛋白外）清除血浆蛋白质清除血浆蛋白质( (清蛋白除外清蛋白除外) )肝是

6、体内除支链氨基酸以外所有氨基酸分解肝是体内除支链氨基酸以外所有氨基酸分解和转变的重要场所。和转变的重要场所。肝的另一个重要功能就是解氨毒。肝的另一个重要功能就是解氨毒。肝在肝在氨基酸氨基酸代谢中的作用代谢中的作用肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨转变成无毒的尿素。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨转变成无毒的尿素。肝可将氨转变成谷氨酰胺。肝可将氨转变成谷氨酰胺。 肝也是胺类物质的重要生物转化器官肝也是胺类物质的重要生物转化器官四、肝参与维生素和辅酶的代谢四、肝参与维生素和辅酶的代谢 肝在维生素的吸收、储存、运输及转肝在维生素的吸收、储存、运输及转化方面起化方面起 重要作用。重要作用。v脂溶性维生素的吸收；脂溶

7、性维生素的吸收；胆汁酸可促进胆汁酸可促进VitA,D,E,K的吸收的吸收v维生素的储存：维生素的储存：VitA、K和和B12的主要储存场所的主要储存场所v维生素的运输：维生素的运输：VitA、 VitD的运输（的运输（VitA与视黄醇结合与视黄醇结合蛋白、前清蛋白结合运输，蛋白、前清蛋白结合运输，VitD转化为转化为25-羟羟VitD，然后与，然后与VitD结合蛋白相结合而运输）结合蛋白相结合而运输）v维生素的转化：维生素的转化： 维生素的转化维生素的转化1.VitD1.VitD3 325-(OH)-VitD25-(OH)-VitD3 3 2.2.水溶性维生素变为辅酶的组成成分水溶性维生素变为

8、辅酶的组成成分维生素维生素PPPP辅酶辅酶I(NADI(NAD+ +) )和辅酶和辅酶(NADPNADP+ +) )的组成成分的组成成分 泛酸泛酸辅酶辅酶A A的组成成分的组成成分 胡萝卜素胡萝卜素维生素维生素A A维生素维生素B Bl l焦磷酸化焦磷酸化维维生生素素K K是是肝肝合合成成凝凝血血因因子子、不不可可缺缺少少的物质。的物质。五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用v激素的灭活激素的灭活 多多种种激激素素在在发发挥挥其其调调节节作作用用后后，主主要要在在肝肝中中转转化、降解或失去活性，这一过程称为化、降解或失去活性，这一过程称为激素的灭活。激素的灭活。 肝肝病病严严重重时时

9、，出出现现男男性性乳乳房房女女性性化化、蜘蜘蛛蛛痣痣、肝肝手手掌掌( (雌激素对小血管的扩张作用雌激素对小血管的扩张作用) )以及水、钠潴留等现象。以及水、钠潴留等现象。主要灭活方式：生物转化主要灭活方式：生物转化 第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 Biotransformation Function of Liver一、肝的一、肝的生物转化生物转化作用是机体重要的保护机制作用是机体重要的保护机制（一）生物转化的概念：（一）生物转化的概念： 人体内的一些非营养物质，在被机体排出前人体内的一些非营养物质，在被机体排出前进行代谢转变（包括氧化、还原、水解和结进行代谢转变（包括氧化、还

10、原、水解和结合反应）合反应）, , 使大多数物质生物学活性降低或使大多数物质生物学活性降低或消除，毒性减低或消除，溶解性增高，极性消除，毒性减低或消除，溶解性增高，极性增高，变为易于从胆汁或尿液中排出体外的增高，变为易于从胆汁或尿液中排出体外的物质。这一过程称为物质。这一过程称为生物转化生物转化（biotransformation） 肝是机体生物转化最重要的肝是机体生物转化最重要的器官器官。外外源源性性物物质质 药药物物、毒毒物物、环环境境化化学学污污染染物物、食食品品添添加加剂剂，肠肠道道吸吸收收的的腐腐败败产物。产物。非营养非营养 物质物质内源性物质内源性物质 激素、神经递质和其他胺类、激

11、素、神经递质和其他胺类、胆红素等毒性物质胆红素等毒性物质。n生物转化的对象生物转化的对象n生物转化的场所生物转化的场所肝是生物转化的主要器官。肝是生物转化的主要器官。肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定的生物转化功能。肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定的生物转化功能。（二）生物转化的生理意义（二）生物转化的生理意义v对非营养物质进行转化，使其生物学活性降对非营养物质进行转化，使其生物学活性降低或丧失（灭活）低或丧失（灭活）,或使有毒物质毒性减低或或使有毒物质毒性减低或消除（解毒）。消除（解毒）。v通过生物转化作用可增加非营养物质的水溶通过生物转化作用可增加非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出

12、。性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用二、肝的二、肝的生物转化包括两相反应生物转化包括两相反应第一相反应第一相反应 氧化、还原、水解氧化、还原、水解反应反应第二相反应第二相反应 结合反应结合反应许多物质通过第一相反应后，非极性基团变许多物质通过第一相反应后，非极性基团变为极性基团，水溶性增加，可大量排出体外为极性基团，水溶性增加，可大量排出体外。有些物质经有些物质经第一相反应后，必须与葡糖醛酸、硫第一相反应后，必须与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质结合，即酸等极性更强的物质结合，即第二相反应第二相反应，以增加，以增加溶解度，溶解度，方可排出体外方

13、可排出体外。n生物转化反应的特点生物转化反应的特点v生物转化反应的连续性生物转化反应的连续性：一种物质有时需要连续进行：一种物质有时需要连续进行几种反应类型才能实现生物转化的目的。几种反应类型才能实现生物转化的目的。v生物转化反应类型的多样性生物转化反应类型的多样性：同一种或同一类物质可：同一种或同一类物质可以进行不同类型的生物转化反应产生不同的产物。以进行不同类型的生物转化反应产生不同的产物。v解毒和致毒的双重性解毒和致毒的双重性：一种物质经过一定的转化后，：一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒），也可能增强（致毒）。其毒性可能减弱（解毒），也可能增强（致毒）。（一）氧化反应（一）

14、氧化反应是最多见的生物转化第一相反应是最多见的生物转化第一相反应1 1、单加氧酶系、单加氧酶系氧化异源物最重要的酶氧化异源物最重要的酶u存在部位：存在部位：微粒体微粒体u两种组分两种组分u基本特点基本特点：能直接激活氧分子，其中一个氧能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入到脂溶性底物分子中，另一个氧原子被原子加入到脂溶性底物分子中，另一个氧原子被NADPH还原成水。故又称混合功能氧化酶。还原成水。故又称混合功能氧化酶。细胞色素细胞色素P450NADPH-细胞色素细胞色素P450还原酶还原酶u基本反应：基本反应：R RH H+ +O O2 2+NADPH+H+NADPH+H+ +R ROHOH+N

15、ADP+NADP+ + +H H2 2O Ou产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物u功能功能：催化许多脂溶性物质催化许多脂溶性物质从分子氧接受一从分子氧接受一个氧原子生成羟基化合物或环氧化合物个氧原子生成羟基化合物或环氧化合物。 u意义意义：单加氧酶系的羟化作用单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒不仅增加药物或毒物的水溶性物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。要物质的羟化过程。 有些致癌物质经氧化后丧失其活性，有些有些致癌物质经氧化后丧失其活性，有些本来无活性的物质氧化后生成有毒或致癌物质。本来无活性的物质氧化后生成有毒或致癌物

16、质。2 2、单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类、单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类u存在部位：存在部位： 线粒体线粒体u功能：功能：单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAOMAO）属于黄素酶类，）属于黄素酶类，催化催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，胺类氧化脱氨基生成相应的醛，后者再在后者再在胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。 RCOOH+NADH+H+RCHO+NH3+H2ORCHO+NAD+H2Ou反应：反应： RCH2NH2+O2+H2OMAOMAOu特点：特点：肠道细菌作用于蛋白质、多肽和氨基酸所生肠道细菌作用于蛋白质、多肽和氨基酸所生成的各种胺类，如组胺、色胺、尸胺和腐胺

17、成的各种胺类，如组胺、色胺、尸胺和腐胺等在肠壁细胞与肝细胞内均按此氧化脱氨方等在肠壁细胞与肝细胞内均按此氧化脱氨方式处理，使之丧失生物活性。式处理，使之丧失生物活性。3 3、醇脱氢酶系与醛脱氢酶系将乙醇、醇脱氢酶系与醛脱氢酶系将乙醇最终氧化成乙酸最终氧化成乙酸u存在部位：存在部位：胞液中胞液中u催化催化 反应反应 醇脱氢酶醇脱氢酶(ADH)(ADH)催化醇类氧化成醛催化醇类氧化成醛醛脱氢酶醛脱氢酶(ALDH)(ALDH)催化醛类生成酸催化醛类生成酸u乙醇乙醇 代谢代谢人体吸收的乙醇人体吸收的乙醇90-9890-98在肝代谢在肝代谢( (经经ADH)ADH)，约约2-102-10经肾和肺排出体外

18、。经肾和肺排出体外。正常情况正常情况大量饮酒大量饮酒经经ADHADH氧化氧化诱导微粒体乙醇诱导微粒体乙醇氧化系统氧化系统( (MEOS)MEOS)乙醛乙醛增加对氧和增加对氧和NADPHNADPH的消耗的消耗肝内能量耗竭，肝肝内能量耗竭，肝细胞损伤细胞损伤(带带)MEOS:乙醇乙醇-P450单加氧酶单加氧酶 ( (二二) )还原反应还原反应分别催化硝基化合物与偶氮化合物从分别催化硝基化合物与偶氮化合物从NADPHNADPH接受接受氢，还原成相应的胺类。氢，还原成相应的胺类。硝基还原酶类硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类偶氮还原酶类(azoreductase)u肝细胞中的主要

19、还原酶肝细胞中的主要还原酶u催化的反应催化的反应u部位：微粒体部位：微粒体（三）水解反应（三）水解反应u功能：功能：水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物u存在部位存在部位：胞液和内质网胞液和内质网u酶酶酯酶酯酶酰胺酶酰胺酶糖苷酶糖苷酶 （四）结合反应（第二相反应）（四）结合反应（第二相反应） 其中，与葡糖醛酸、硫酸和酰基的结合反应其中，与葡糖醛酸、硫酸和酰基的结合反应最重要，尤以葡糖醛酸的结合反应最普遍。最重要，尤以葡糖醛酸的结合反应最普遍。u结合对象：结合对象：含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素或激素u结合剂：结合剂：葡糖醛酸、

20、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等乙酰基、甲基等1.1.葡糖醛酸结合反应葡糖醛酸结合反应- -最多见的结合反应最多见的结合反应 u葡糖醛酸基供体葡糖醛酸基供体： 尿苷二磷酸尿苷二磷酸-葡糖醛酸葡糖醛酸( (UDPGA)UDPGA)u催化酶催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶( (UGT)UGT)u存在部位：存在部位：微粒体微粒体u催化反应：催化反应：催化葡糖醛酸基转移到多种含极性催化葡糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子基团的化合物分子( (如醇、酚、氨、如醇、酚、氨、羧基化合物等羧基化合物等) )。2.2.硫酸结合反应硫酸结合反应3 3- -磷酸

21、腺苷磷酸腺苷5-5-磷酸硫酸磷酸硫酸( (PAPS)PAPS)u硫酸供体：硫酸供体：u催化酶催化酶：硫酸基转移酶硫酸基转移酶u存在部位：存在部位：胞液胞液u催化反应：催化反应： 将将硫酸基转移硫酸基转移到多种醇、酚或芳到多种醇、酚或芳香族胺类分子上，香族胺类分子上，生成硫酸酯生成硫酸酯。 3 3、酰基化反应、酰基化反应u催化酶催化酶： 乙酰基转移酶乙酰基转移酶u存在部位：存在部位：胞液胞液u催化反应：催化反应：催化乙酰基从乙酰辅酶催化乙酰基从乙酰辅酶A A转移到转移到芳香芳香族胺族胺化合物，形成乙酰化衍生物化合物，形成乙酰化衍生物。4 4、谷胱甘肽结合反应、谷胱甘肽结合反应u催化酶：催化酶：谷

22、胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶u存在部位：存在部位：胞液胞液u催化反应：催化反应：谷胱甘肽谷胱甘肽( (GSH)GSH)与许多与许多卤代化合物卤代化合物和环氧化合物和环氧化合物结合，生成含结合，生成含GSHGSH的的结合产物。结合产物。5 5、甲基化反应、甲基化反应u催化酶催化酶:甲基转移酶甲基转移酶u存在部位存在部位:胞液和微粒体胞液和微粒体u催化反应催化反应:含氧、氮、硫等亲核基团化合物的含氧、氮、硫等亲核基团化合物的甲基化反应甲基化反应u甲基供体甲基供体：SAM6 6、甘氨酸结合反应、甘氨酸结合反应u催化酶：催化酶：酰基转移酶酰基转移酶u存在部位：存在部位：线粒体线粒体u催化反应：催

23、化反应：甘氨酸与甘氨酸与含羧基的外来化合物含羧基的外来化合物结合结合三、生物转化作用受多种因素的调节三、生物转化作用受多种因素的调节和影响和影响 第三节第三节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢 Metabolism of Bile and Bile Acids一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆汁是肝细胞分泌的一种液体，通过胆管系统进入胆汁是肝细胞分泌的一种液体，通过胆管系统进入十二指肠。正常人平均每天分泌胆汁十二指肠。正常人平均每天分泌胆汁300300700700mlml。 肝分泌肝分泌 肝胆汁肝胆汁 橙黄色橙黄色 胆囊浓缩胆囊浓缩 胆囊胆汁胆囊胆汁 暗褐暗褐/

24、棕绿色棕绿色胆道系统胆道系统胆汁的固体成分胆汁的固体成分:胆汁酸盐胆汁酸盐( (含量最高含量最高) )无机盐无机盐黏蛋白黏蛋白磷脂磷脂胆固醇胆固醇胆色素胆色素多种酶类多种酶类二、胆汁酸的分类二、胆汁酸的分类 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸胆烷酸的总称，的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐胆盐( (bile salts) )。（一）（一）胆汁酸胆汁酸( (bile acids) )的概念：的概念：甘氨胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸（二）胆汁酸的分类（二）胆汁酸

25、的分类按结构按结构分类分类游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸 人胆汁中的胆汁酸以结合型为主，人胆汁中的胆汁酸以结合型为主， 其中甘氨胆酸的量多于牛磺胆酸的量其中甘氨胆酸的量多于牛磺胆酸的量。按按来来源源初级胆汁酸初级胆汁酸: :由肝细胞合成，包括由肝细胞合成，包括胆酸、鹅胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸的结合产物的结合产物次级胆汁酸次级胆汁酸:初级胆汁酸在肠管中受细菌作用初级胆汁酸在肠管中受细菌作用7-7-羟基脱氧生成的羟基脱氧生成的脱氧胆酸和脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中生成的结合产物石胆酸及其在肝中生

26、成的结合产物 三、胆汁酸的主要生理功能三、胆汁酸的主要生理功能 1.促进脂类物质的消化与吸收（乳化剂）促进脂类物质的消化与吸收（乳化剂）立体构型立体构型亲水侧面亲水侧面（羟基和羧基）（羟基和羧基）疏水侧面疏水侧面（甲基和烃核）（甲基和烃核）降低油降低油/ /水水两相间的两相间的表面张力表面张力2.维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出胆固醇析出 人体内约人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中其中1/3以胆汁酸形式，以胆汁酸形式，2/3以直接形式排除体外。以直接形式排除体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分胆

27、汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值值=10:1）。四、四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环部位部位:肝细胞的微粒体和胞液中肝细胞的微粒体和胞液中原料原料:胆固醇胆固醇限速酶限速酶: :胆固醇胆固醇7-7-羟化酶羟化酶（一）初级胆汁酸的生成（一）初级胆汁酸的生成胆固醇（胆固醇（27C）胆固醇

28、胆固醇7 7-羟化酶羟化酶7 7-羟胆固醇羟胆固醇 初级胆汁酸（初级胆汁酸（24C）还原、羟化、侧链还原、羟化、侧链断裂和加辅酶断裂和加辅酶A A等等结合胆汁酸结合胆汁酸 肝清除胆固醇的主要方式肝清除胆固醇的主要方式正常人每日合成正常人每日合成1 1-1.5g-1.5g胆固醇，其中约胆固醇，其中约2/5(0.4-2/5(0.4-0.60.6g)g)转化为胆汁酸。转化为胆汁酸。反应过程：反应过程：胆汁酸生成的调节：胆汁酸生成的调节：胆固醇胆固醇77羟化酶羟化酶胆汁酸合成的限速酶胆汁酸合成的限速酶 HMGHMGCoACoA还原酶还原酶胆固醇合成的关键酶胆固醇合成的关键酶肝胆汁酸肝胆汁酸高高胆固醇饮

29、食胆固醇饮食增加胆固醇增加胆固醇7-7-羟化酶基因表达羟化酶基因表达甲状腺素甲状腺素糖皮质激素糖皮质激素生长激素生长激素（二）次级胆汁酸的生成（二）次级胆汁酸的生成部位：部位：回肠、结肠上段回肠、结肠上段游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸肠菌酶肠菌酶次级胆汁酸次级胆汁酸 肠菌肠菌7 7- -位脱羟基位脱羟基过程：过程：胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸（三）胆汁酸的肠肝循环（三）胆汁酸的肠肝循环概念概念 排入肠道的胆汁酸排入肠道的胆汁酸( (包括初级与次级、结合型与包括初级与次级、结合型与游离型游离型) ) 约约95%95%以上可被肠道重吸收以上

30、可被肠道重吸收（以回肠部对结（以回肠部对结合型胆汁酸的主动重吸收为主，其余在肠道各部被动合型胆汁酸的主动重吸收为主，其余在肠道各部被动重吸收）。重吸收）。重吸收的胆汁酸经门静脉重新入肝重吸收的胆汁酸经门静脉重新入肝。在肝。在肝细胞内，细胞内，游离胆汁酸被重新合成结合胆汁酸游离胆汁酸被重新合成结合胆汁酸，与新与新合成的结合胆汁酸一同再随胆汁排入小肠，形成胆汁合成的结合胆汁酸一同再随胆汁排入小肠，形成胆汁酸的酸的“肠肝循环肠肝循环”(bile acid enterohepatic circulation)。生理意义生理意义 补补充充肝肝合合成成胆胆汁汁酸酸能能力力的的不不足足和和人人体体对对胆胆汁

31、汁酸的生理需要酸的生理需要。 肝脏每天合成胆汁酸的量仅肝脏每天合成胆汁酸的量仅0.4-0.6g0.4-0.6g正常人体肝脏内的胆汁酸池共约正常人体肝脏内的胆汁酸池共约3-5g3-5g维持脂类物质消化吸收需要维持脂类物质消化吸收需要12-32g12-32g胆汁酸胆汁酸人体每天约进行人体每天约进行6 61212次肠肝循环次肠肝循环 第四节第四节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice概述概述v胆胆色色素素（Bile Pigment）是是体体内内铁铁卟卟啉啉化化合合物物的的主主要要分分解解代代谢谢产产物物，包包括括胆胆红红

32、素素、胆胆绿绿素素、胆胆素素原原和和胆胆素素等等。这这些些化化合合物物主主要要随随胆胆汁汁排出体外。排出体外。v胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。胆胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。胆红素的毒性作用可引起大脑不可逆的损害。红素的毒性作用可引起大脑不可逆的损害。v肝肝是胆红素代谢的主要器官。是胆红素代谢的主要器官。（一）胆红素的来源（一）胆红素的来源 来自于铁来自于铁卟啉化合物卟啉化合物的的分解分解。一、胆红素是铁卟啉化合物的降解产物一、胆红素是铁卟啉化合物的降解产物铁卟啉化合物铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白肌红蛋白肌红蛋白细胞色素细胞色素过氧化物酶过氧化物酶过氧化氢酶过氧化氢酶正常人每天可生

33、成正常人每天可生成250350mg胆红素，胆红素，80%以以上来自衰老红细胞破坏释放的上来自衰老红细胞破坏释放的血红蛋白血红蛋白。生成部位：生成部位：肝、脾、骨髓的单核肝、脾、骨髓的单核- -吞噬系统细胞微粒体和胞液吞噬系统细胞微粒体和胞液衰老的红细胞衰老的红细胞血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆红素胆红素铁离子铁离子机体再利用机体再利用珠蛋白珠蛋白氨基酸被利用氨基酸被利用CO信号分子信号分子单核吞噬系统细胞单核吞噬系统细胞（二）胆红素的生成（二）胆红素的生成衰老的红细胞衰老的红细胞血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆绿素胆绿素胆红素胆红素铁离子铁离子机体再利用机体再利用血红素加氧酶血红素加氧酶、O2、

34、NADPH胆绿素还原酶胆绿素还原酶珠蛋白珠蛋白氨基酸被利用氨基酸被利用CO信号分子信号分子生成过程：生成过程：胆红素的性质胆红素的性质 脂脂溶溶性性物物质质，难难溶溶于于水水，但但对对血血浆浆清清蛋蛋白白有有极极高的亲和力。对大脑有毒性作用。高的亲和力。对大脑有毒性作用。运输形式：运输形式：胆红素胆红素- -清蛋白复合体清蛋白复合体意义：意义：（1）增高胆红素的水溶性，利于运输。）增高胆红素的水溶性，利于运输。 （2）限制胆红素通透细胞膜对组织造成）限制胆红素通透细胞膜对组织造成毒性作用；毒性作用；竞争结合剂：竞争结合剂：磺胺类药物、镇痛药、抗炎药、磺胺类药物、镇痛药、抗炎药、某些利尿剂以及一

35、些食品添加剂某些利尿剂以及一些食品添加剂二、胆红素在血液中的运输二、胆红素在血液中的运输三、胆红素在肝中的转变三、胆红素在肝中的转变摄取：摄取：胆红素可以自由双向通过肝血窦肝胆红素可以自由双向通过肝血窦肝细胞膜表面细胞膜表面进入肝细胞进入肝细胞细胞内的转运细胞内的转运：在胞浆与配体蛋白结合在胞浆与配体蛋白结合运输到内质网运输到内质网（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取 产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，仅有少量单主要为双葡糖醛酸胆红素，仅有少量单葡糖醛酸胆红素和硫酸胆红素，总称结合胆红素葡糖醛酸胆红素和硫酸胆红素，总称结合胆红素（二）胆红素在内质网结合

36、葡糖醛酸生成（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素水溶性结合胆红素部位：部位：滑面内质网滑面内质网 酶：酶：UDP-葡糖醛酸基转移酶（葡糖醛酸基转移酶（BGT）反应：反应：结合反应结合反应(生物转化生物转化)胆红素胆红素+UDP-+UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯+UDP+UDP胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯+ +UDP-UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯+UDP+UDP（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素结合

37、胆红素从肝细胞分泌入胆管中，随胆汁排结合胆红素从肝细胞分泌入胆管中，随胆汁排入肠道。入肠道。血中胆红素血中胆红素 胆红素胆红素- -清清蛋白复合体蛋白复合体肝肝自由双向通过肝血窦肝细胞膜表自由双向通过肝血窦肝细胞膜表面面肝细胞肝细胞结合胞浆中配体蛋白结合胞浆中配体蛋白滑面内质网滑面内质网UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶( (苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导) )结合胆红素结合胆红素( (水溶性强，主动转运分泌入胆管随胆汁排入小肠水溶性强，主动转运分泌入胆管随胆汁排入小肠) ) 三、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素三、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素胆红素在肠道中的变化胆红素在肠道中的变化结合胆

38、红素结合胆红素肠菌作用肠菌作用葡糖醛酸葡糖醛酸游离胆红素游离胆红素胆素原胆素原( (中胆素原、粪胆素原和尿胆素原中胆素原、粪胆素原和尿胆素原) ) 胆素胆素( (尿胆素、中胆素和粪胆素尿胆素、中胆素和粪胆素) ) 肠道下段肠道下段 氧化氧化还原还原（80%-90%）（一）胆素原是肠菌作用的产物（一）胆素原是肠菌作用的产物胆胆素素原原与与胆胆素素的的生生成成 胆道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道形胆道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道形成胆素原和胆素，粪便呈现灰白色。成胆素原和胆素，粪便呈现灰白色。 新生儿的肠道细菌稀少，粪便中未被细菌作用新生儿的肠道细菌稀少，粪便中未被细菌作用的胆红素使粪便呈现

39、桔黄色。的胆红素使粪便呈现桔黄色。u胆素的性质胆素的性质 胆素呈黄褐色，是粪便的主要色素，日排胆素呈黄褐色，是粪便的主要色素，日排出总量为出总量为40-280mg40-280mg。（二）胆素原的肠肝循环（二）胆素原的肠肝循环 肠道中约肠道中约10%-20%10%-20%的胆素原可被肠粘膜细胞的胆素原可被肠粘膜细胞 重吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随胆汁重吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随胆汁 排入肠道，形成胆素原的肠肝循环排入肠道，形成胆素原的肠肝循环 ( (bilinogenbilinogen enterohepaticenterohepatic circulation) circulat

40、ion)。 概念概念 少量胆素原经血液循环入肾并随尿排出。胆素原少量胆素原经血液循环入肾并随尿排出。胆素原接触空气后被氧化成尿胆素，后者是尿的主要色素。接触空气后被氧化成尿胆素，后者是尿的主要色素。胆素胆素红原红原素肠素肠的肝的肝形循形循成环成环与的与的胆过胆过 程程四、血清胆红素与黄疸四、血清胆红素与黄疸正常人体中胆红素的两种形式正常人体中胆红素的两种形式正常血浆中胆红素的浓度正常血浆中胆红素的浓度 1 11.6umol/l(0.1-1mg/dl)1.6umol/l(0.1-1mg/dl)，4/54/5为游离胆红素，为游离胆红素，其余为结合胆红素。其余为结合胆红素。结合胆红素结合胆红素：肝细

41、胞内质网生成的葡糖醛酸胆红素，：肝细胞内质网生成的葡糖醛酸胆红素，又称直接胆红素或肝胆红素。又称直接胆红素或肝胆红素。游离胆红素游离胆红素：单单核核- -吞噬细胞系统中衰老红细胞破坏吞噬细胞系统中衰老红细胞破坏产生的胆红素，未与葡糖醛酸结合，又称为间接胆红产生的胆红素，未与葡糖醛酸结合，又称为间接胆红素或血胆红素。素或血胆红素。*重氮试剂反应又称凡登白反应，目前临床检验已停止使用重氮试剂反应又称凡登白反应，目前临床检验已停止使用 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素别名别名间接胆红素间接胆红素 血胆红素血胆红素 直接胆红素直接胆红素 肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结

42、合 结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应* * 慢或间接反应慢或间接反应 迅速、直接反应迅速、直接反应水中溶解度水中溶解度小小 大大经肾随尿排出经肾随尿排出不能不能 能能通透细胞膜对脑通透细胞膜对脑 的毒性作用的毒性作用大大 无无游离胆红素与结合胆红素的区别游离胆红素与结合胆红素的区别黄疸（黄疸（jaundicejaundice）概念概念高胆红素血症：高胆红素血症：体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等因素引起的血浆胆红排泄过程发生障碍等因素引起的血浆胆红素浓度升高素浓度升高。黄疸：黄疸：胆红素为金黄色物质，大量的胆红素扩散进入组织胆红素为金

43、黄色物质，大量的胆红素扩散进入组织( (巩膜、皮肤巩膜、皮肤) )，可造成组织黄染，这一体征称为黄疸。，可造成组织黄染，这一体征称为黄疸。隐性黄疸隐性黄疸：黄疸的程度取决于血清胆红素的浓度。有时血清黄疸的程度取决于血清胆红素的浓度。有时血清胆红素虽然高于正常，但不超过胆红素虽然高于正常，但不超过2mg/dl2mg/dl时，肉眼时，肉眼看不到巩膜与皮肤黄染，为隐性黄疸。看不到巩膜与皮肤黄染，为隐性黄疸。分类分类( (根据血清胆红素的来源根据血清胆红素的来源) )溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸（一）（一）溶血性黄疸溶血性黄疸（肝前性黄疸）（肝前性黄疸） 红细胞在单

44、核红细胞在单核- -吞噬细胞系统破坏过多，超过吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力。肝细胞的摄取、转化和排泄能力。原因原因特点特点血清游离胆红素升高，结合胆红素改变不大血清游离胆红素升高，结合胆红素改变不大重氮反应试验间接反应阳性重氮反应试验间接反应阳性尿胆素原增多，尿胆红素阴性尿胆素原增多，尿胆红素阴性某些疾病某些疾病( (如恶性疟疾、过敏等如恶性疟疾、过敏等) )、药物和输、药物和输血不当均可引起血不当均可引起（二）（二）肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）（肝原性黄疸） 原因原因 肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致。

45、的能力降低所致。特点特点血游离胆红素、结合胆红素均升高血游离胆红素、结合胆红素均升高尿胆素原增高，尿胆红素阳性尿胆素原增高，尿胆红素阳性血清重氮反应试验双向阳性血清重氮反应试验双向阳性肝实质性疾病肝实质性疾病( (各种肝炎、肝肿瘤等各种肝炎、肝肿瘤等) )可引起可引起（三）（三）阻塞性黄疸阻塞性黄疸（肝后性黄疸）（肝后性黄疸） 原因原因 各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血，造成血清胆红素升高入血，造成血清胆红素升高。特点特点血清直接胆红素升高，间接胆红素无明

46、显改变血清直接胆红素升高，间接胆红素无明显改变尿胆素原降低，尿胆红素阳性尿胆素原降低，尿胆红素阳性重氮反应试验即刻反应阳性重氮反应试验即刻反应阳性 常见于胆管炎症、肿瘤、结石或先天性胆管常见于胆管炎症、肿瘤、结石或先天性胆管 闭锁等疾病闭锁等疾病各种黄疸时血、尿、粪的改变各种黄疸时血、尿、粪的改变指标指标 正常正常 溶血性黄疸溶血性黄疸 肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素总量总量 1mg/dl1mg/dl 1mg/dl1mg/dl 1mg/dl1mg/dl 结合胆红素结合胆红素 0-0.8mg/dl0-0.8mg/dl游离胆红素游离胆红素 1mg/dl1mg/dl尿三疸尿三疸尿胆红素尿胆红素 尿胆素原尿胆素原 少量少量尿胆素尿胆素 少量少量粪便粪便粪胆素原粪胆素原 40-280mg/24h40-280mg/24h或微量或微量粪便颜色粪便颜色 正常正常 深深 变浅或正常变浅或正常 完全阻塞时陶土色完全阻塞时陶土色不一定不一定名词解释1.1.生物转化作用生物转化作用（biotransformation）2.2.胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 （bile acid enterohepatic circulation）