型糖尿病的口服药治疗ppt课件

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1、2型糖尿病的口服降糖药治型糖尿病的口服降糖药治疗疗健康者胰岛素分泌特点健康者胰岛素分泌特点 q胰岛素分泌为搏动式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌 q进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加 , ,使餐后血糖使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内水平维持在一个较为严密的范围内 q两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态态 q餐时胰岛素分泌对维持餐时胰岛素分泌对维持2424小时血糖控制非小时血糖控制非常重要常重要 o 第第1时相相：胰胰岛素峰素峰值高而尖高而尖锐,持持续时间仅数分数分钟o 第第2时相：胰相：胰岛素曲素曲线上升平上升平缓，面，面积较大大, 维持数

2、小持数小时 q2424小时胰岛素分泌总量与健康者相似小时胰岛素分泌总量与健康者相似 q胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素分泌搏动小而不规则 q缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答岛素分泌应答 q餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态峰值降低，两餐间不恢复到基础状态 q对其它胰岛素分泌促进剂反应对其它胰岛素分泌促进剂反应正常正常，葡萄糖增效作用降低或者消失，葡萄糖增效作用降低或者消失 q胰岛素原分泌增加胰岛素原分泌增加 2 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点型糖尿病患者胰岛素分泌特点 o 胰胰岛素素1相分泌从

3、正常、大于正常，而逐相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失向降低消失 胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照健康对照( (n=14)n=14)2 2型糖尿病患者型糖尿病患者( (n=16)n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率( (pmol/mpmol/min)in)2 2 型糖尿病治疗策略型糖尿病治疗策略Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabe

4、tes and Metformin 单药治疗可控制单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbAFPG120mg/dL,HbA1C1C7%140mg/dL,HbAFPG140mg/dL,HbA1C1C8%8%开始开始OHAOHA联合治疗联合治疗或胰岛素补充治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制充治疗可控制继续继续联合药物治疗或胰岛素联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制非药物措施不能控制开始口服单药治疗开始口服单药治疗口服降糖药分类口服降糖药分类（OHAOHA）q非磺脲类胰岛素促分泌剂（

5、苯甲酸衍生非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物）物）q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂各类口服降糖药的作用部各类口服降糖药的作用部位位诺和和龙( (瑞瑞格格列列奈奈) )（Repaglinide)磺磺脲类胰腺胰腺胰胰岛素分泌受素分泌受损葡萄糖葡萄糖葡葡 萄萄 糖糖 苷苷 酶抑抑制制剂 肠道道高血糖高血糖HGP肝肝脏葡萄糖葡萄糖摄取取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰胰岛素增敏素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰胰岛素增敏素增敏剂口服降糖药分类口服降糖药分类q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂非磺脲类药物非磺脲类药物: :瑞格列奈瑞格列

6、奈磺脲类药物磺脲类药物: :格列吡嗪格列吡嗪 q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物: :二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂: :罗格列酮罗格列酮q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂: : 阿卡波糖阿卡波糖口服降糖药适应症口服降糖药适应症q用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术妊娠妊娠使用口服降糖药，血糖控制

7、不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者对口服降糖药的要求对口服降糖药的要求对口服降糖药的要求对口服降糖药的要求（1 1 1 1）安全、有效）安全、有效）安全、有效）安全、有效（2 2 2 2）副作用小）副作用小）副作用小）副作用小（3 3 3 3）依从性佳）依从性佳）依从性佳）依从性佳（4 4 4 4）降低空腹血糖的同时，降低餐后）降低空腹血糖的同时，降低餐后）降低空腹血糖的同时，降低餐后）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖血糖血糖血糖（5 5 5 5）降低）降低）降低）降低HbAHbAHbAHbA1 1 1 1C C C C（6 6 6 6）无严重低血糖无严重低血糖无严重低血糖无严重低血糖使

8、用口服降糖药的注意要点使用口服降糖药的注意要点使用口服降糖药的注意要点使用口服降糖药的注意要点（1 1 1 1）个体化）个体化）个体化）个体化（2 2 2 2）随机性）随机性）随机性）随机性（3 3 3 3）选择病人的合理性）选择病人的合理性）选择病人的合理性）选择病人的合理性（4 4 4 4）告之病人口服降糖药是非根治性）告之病人口服降糖药是非根治性）告之病人口服降糖药是非根治性）告之病人口服降糖药是非根治性口服降糖药口服降糖药q前言前言&非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷

9、酶抑制剂瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide) -Novonorm(诺和诺和龙龙) )瑞格列奈的化学结构瑞格列奈的化学结构 化化 学学 名名 称称 ： ( (S S) )- -2 2 乙乙 氧氧 基基 - 4(23- - 4(23-甲甲 基基 -1-2-(1- -1-2-(1- 吡吡 啶啶 基基 ) )苯苯 基基 -丁丁 烷烷 基基 - - 胺胺 基基 - 2 - 2 氧氧 乙乙 基基 苯苯 甲甲 酸酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC去极化去极化Ca+K K+K K+ +关关闭ATPADP瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈结合位点合位点Ca+磺磺脲类降糖降

10、糖药物物结合位点合位点瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点磺磺脲类降糖降糖药物物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈的作用机理瑞格列奈的作用机理 ATP敏敏 感感 的的 钾 通通 道道 电 压 依依 赖 的的 钙 离离 子子 通通 道道 细细 胞胞 膜膜 电电 位位 Ca 2+ATP胰胰 岛 素素 葡葡 萄萄 糖糖 依依 赖 钙 离离 子子 的的 钾 通通 道道 代代 谢谢 蛋蛋 白白 质质 合合 成成 胰胰 岛岛 素素 颗颗 粒粒 细细 胞胞 核核 钠 离离 子子 通通 道道 氯 离离 子子 通通 道道 123瑞格列奈瑞格列奈Fuhlendorff, Dia

11、betes 1998; 47瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学 服服 药药 后后 时时 间间 ( (分分 钟钟 ) )0100200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 ( (mg/lmg/l) )2520151050300400其特点：快速起效其特点：快速起效 有效有效 快速代谢快速代谢 控制整体血控制整体血糖糖起效最快的口服降糖药起效最快的口服降糖药1 1h h达最大血药浓达最大血药浓度度半衰期半衰期1 1h h瑞格列奈的作用瑞格列奈的作用瑞格列奈瑞格列奈 有效降低餐后高血有效降低餐后高血糖糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21q瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血

12、糖5.75.7mmol/mmol/q 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.14.1mmol/lmmol/lq 瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 二甲双胍二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈 格列吡嗪格列吡嗪 a a 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 曲格列酮曲格列酮 各种药物对各种药物对HbAHbA1c1c的影响的影响 Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)瑞格列奈无肾毒性作用此药主要由此药主要由肝脏肝

13、脏CYP 3A4CYP 3A4酶系代谢为非活性物，酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高肝损害者血浆药物浓度升高92%92%92%92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在 “肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病患者中安全使用口型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药服降糖药药口服降糖药口服降糖药q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂&磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类分类磺脲类分

14、类q第一代磺脲类第一代磺脲类甲磺丁脲甲磺丁脲 ( ( tolbutamide )tolbutamide )氯磺丙脲氯磺丙脲 ( ( chlorpropamide )chlorpropamide )q第二代磺脲类第二代磺脲类格列苯脲格列苯脲 ( ( glibenclamide )glibenclamide )格列奇特格列奇特 ( ( gliclazide )gliclazide )格列吡嗪格列吡嗪 ( ( glipizide )glipizide )格列喹酮格列喹酮 ( ( gliquidone )gliquidone )q第三代磺脲类第三代磺脲类 格列美脲格列美脲 ( ( glimepirid

15、eglimepiride )生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与B B细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+通道，通道，使膜电位改变开启使膜电位改变开启Ca+Ca+通道，细胞内通道，细胞内Ca+Ca+升高，升高，促使胰岛素分泌促使胰岛素分泌外周作用外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组

16、织胰岛素抵抗磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学格列本脲格列本脲( (Glibenclamide,Glibenclamide,优降糖优降糖) )1.1.作用强，降糖作用是作用强，降糖作用是D860D860的的200200倍，达美康的倍，达美康的2020倍。倍。2.2.作用时间长，口服后作用时间长，口服后2626小时达血浆高峰浓度，半寿小时达血浆高峰浓度，半寿期期10161016小时。因药物与胰岛小时。因药物与胰岛细胞结合，缓慢释放，细胞结合，缓慢释放，作用时间可持续作用时间可持续2424小时，被称为第二代小时，被称为第二代SUSU中的长效制剂。中的长效制剂。3.3.优降糖吸收后主要在肝脏代

17、谢，代谢产物无活性，优降糖吸收后主要在肝脏代谢，代谢产物无活性，并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄，二种途径各占并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄，二种途径各占50%50%。肾功不全者长期服用可发生血中积蓄。肾功不全者长期服用可发生血中积蓄。格列本脲格列本脲( (Glibenclamide,Glibenclamide,优降糖优降糖) )注意事项注意事项1 1、 因效果好、作用时间长，故易引起低血糖。低血因效果好、作用时间长，故易引起低血糖。低血糖多严重、顽固、难以纠正，特别是糖多严重、顽固、难以纠正，特别是6060岁以上的老年岁以上的老年人。人。2 2、从小剂量开始使用，逐渐加量。、从小剂量开

18、始使用，逐渐加量。3 3、当使用优降糖失效后，应改用胰岛素，若改用其它、当使用优降糖失效后，应改用胰岛素，若改用其它磺脲类不会更有效。磺脲类不会更有效。4 4、 预防微血管病变不如达美康，纠正脂代谢紊乱不预防微血管病变不如达美康，纠正脂代谢紊乱不如美吡达。如美吡达。格列齐特格列齐特( (Gliclazide,Gliclazide,达美达美康康) )1.1. 通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性和脂肪组织的葡萄糖转运作用，使肝葡萄糖的生成降和脂肪组织的葡萄糖转运作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周组织对葡萄糖的摄取和储存增加，从而减轻低，外周组织对葡萄糖的摄取和储存增加，从而

19、减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。2.2. 达美康能清除自由基，增加超氧化达美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂质过氧化物，减少血小板凝聚；歧化酶活性，降低脂质过氧化物，减少血小板凝聚；改善血管壁中纤溶酶的活性，血液粘滞度降低，有效改善血管壁中纤溶酶的活性，血液粘滞度降低，有效对抗微血栓形成，预防及延缓微血管并发症的进程。对抗微血栓形成，预防及延缓微血管并发症的进程。3.3. 有效降低甘油三脂、胆固醇和游离有效降低甘油三脂、胆固醇和游离脂肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代谢紊乱，降低大血脂肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代谢紊乱，降低大血管病变危险性。管病变危险性。

20、格列喹酮格列喹酮( (Gliquidone,Gliquidone,糖适糖适平平) )1 1优点是药物主要在肝胆系统排泄，仅优点是药物主要在肝胆系统排泄，仅5%5%从肾脏排从肾脏排泄。因此轻重度肾功能损害者也可服用。药物在糖尿泄。因此轻重度肾功能损害者也可服用。药物在糖尿病肾病时几乎病肾病时几乎100%100%从肝胆系统排出，而且长期使用可从肝胆系统排出，而且长期使用可使尿蛋白减少，对已有肾动脉硬化，肾功能受损的老使尿蛋白减少，对已有肾动脉硬化，肾功能受损的老年患者尤为适用。年患者尤为适用。2 2糖适平作用平和，极少发生低血糖，即使发生低糖适平作用平和，极少发生低血糖，即使发生低血糖程度也较轻。

21、血糖程度也较轻。2024/8/2931格列吡嗪格列吡嗪( (Glipizide,Glipizide,美吡哒、美吡哒、优达灵优达灵) )短效吸收迅速、完全；为SU中速效、短效制剂；降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖；可促进餐后胰岛素的快速释放；常用量每日520mg，分早晚餐前二次服用。 2024/8/2932 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片( (Glipizide XL,Glipizide XL,瑞易宁瑞易宁) )为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂；日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平；不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可；每餐后可有血胰岛素峰值出现；可增加胰岛素的敏

22、感性；对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。2024/8/2933 新一代磺酰脲类新一代磺酰脲类（Glimepiride,Glimepiride,亚美利）亚美利）与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快血浆半衰期9小时，每日用药一次即可临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明显改善仅有轻度低血糖反应磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖磺脲类主要副作用为低血糖- - 低血糖发生往低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害续时间长，导致永久

23、性神经损害可能的心血管不良反应？可能的心血管不良反应？-有争论有争论 UGDPUGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATPATP敏敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应应磺脲类药物继发性失效磺脲类药物继发性失效 磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。该现象的发生率每年为该现象的发生率每年为5 51010；其原因是；其原因是由于胰岛由于胰岛B B细胞功能持续衰退所致，还可能是体细胞功能持续衰退所致，还可能是体

24、内磺脲类受体的敏感性降低造成。内磺脲类受体的敏感性降低造成。对继发性失效的处理可用联合治疗方案，在维对继发性失效的处理可用联合治疗方案，在维持磺脲类药物足够治疗剂量基础上加用其他作持磺脲类药物足够治疗剂量基础上加用其他作用原理不同的口服降糖药，或于睡前加中效胰用原理不同的口服降糖药，或于睡前加中效胰岛素；另外，也可以完全用胰岛素替代治疗一岛素；另外，也可以完全用胰岛素替代治疗一段时间，使患者自身胰岛段时间，使患者自身胰岛B B细胞休养一段时间，细胞休养一段时间，待其功能恢复后依然有换用口服降糖药的可能。待其功能恢复后依然有换用口服降糖药的可能。2024/8/2936磺酰脲类继发性失效的原磺酰脲

25、类继发性失效的原因因(1)3糖尿病治疗上的原因病人未遵医嘱按时按量服药饮食控制放松，进食量增多体育锻炼减少磺脲药剂量不足磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。该现象的发生率每年为5102024/8/2937磺磺酰酰脲类继发性失效的原因脲类继发性失效的原因(2)3病人出现如下夹杂情况：同时发生其他疾病发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑)病人使用了可加重糖尿病的药物：抑制剂胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、 雌激素、噻唑类利尿剂、襻利尿剂、阻滞剂；加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平 2024/8/2938磺磺酰酰脲类继发性失效的原因脲类继发性失效的原因(3)

26、3高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低；3糖尿病本身的发展：细胞分泌胰岛素缺陷加重胰岛素抵抗加重。2024/8/2939磺酰脲类安全性及副作用的处磺酰脲类安全性及副作用的处理理磺酰脲类主要副作用为低血糖有关诱发因素如下：进餐延迟体力活动加剧，尤其二者兼有药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖低血糖一般不严重，进食大多可缓解年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡口服降糖药口服降糖药q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂&双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q-葡萄糖苷酶抑

27、制剂葡萄糖苷酶抑制剂2024/8/2941二甲双胍降血糖作用机理二甲双胍降血糖作用机理 ( (Metformin Metformin 降糖片降糖片降糖片降糖片 美迪康美迪康美迪康美迪康 迪化糖锭迪化糖锭迪化糖锭迪化糖锭 格华止格华止格华止格华止) )增强机体对胰岛素的敏感性；加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取；抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；减少肠道葡萄糖吸收；不刺激胰岛素分泌；增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）；单独应用不引起低血糖。2024/8/2942二甲双胍治疗效果二甲双胍治疗效果减轻空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(12)；与磺脲类效果相近；降低极低密度脂蛋白(VLDL)、

28、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高HDL胆固醇；不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关。2024/8/2943二甲双胍副作用二甲双胍副作用最常见的为消化道反应腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食；最重要的为乳酸性酸中毒肾功能减退、老年人等情况应加警惕。双胍类药物的药代动力学双胍类药物的药代动力学q 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收q 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时q 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时q 从肾脏中清除从肾脏中清除2024/8/2945二甲双胍用药方法二甲双胍用药方法开始时用小剂量，每次250mg日服23次，餐中服告知病人

29、有可能出现消化道反应，经一段时间有可能减轻、消失；按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度；老年人减量。2024/8/2946二甲双胍禁忌症二甲双胍禁忌症对此药呈过敏反应；肾功能减退，血清肌酐1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠。口服降糖药口服降糖药q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双双 胍胍 类类 &胰胰 岛岛 素素 增增 敏敏 剂剂 q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂- - 噻唑烷二酮噻唑烷二酮类类thiazolidinedione(TZD)thiazolid

30、inedione(TZD)环格列酮环格列酮 ( (ciglitazone)ciglitazone)匹格列酮匹格列酮 ( (pioglitazone)pioglitazone)曲格列酮曲格列酮 ( (troglitazone)troglitazone)罗格列酮罗格列酮 ( (rosiglitazone)rosiglitazone)噻唑烷二酮的化学结构噻唑烷二酮的化学结构噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(1)(1)高选择性激活高选择性激活PPARPPAR(peroxisome proliferator (peroxisome proliferator activated recepto

31、r, activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体 ) )PPAR PPAR 为一组核转录因子，包括为一组核转录因子，包括PPAR-PPAR-、PPAR- PPAR- 、PPAR-PPAR-。其中其中PPAR- PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。胰岛素作用的重要调控子。New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.200

32、1噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(1)(1)降血糖作用机理：降血糖作用机理：减轻外周组织对胰岛素的抵抗；减轻外周组织对胰岛素的抵抗；减少肝中糖异生作用；减少肝中糖异生作用；激活激活PPARr(PPARr(过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体)PPARrPPARr为核转录因子，可调控多种影响糖为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录；脂代谢基因的转录；促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起CLUT4CLUT4介导的葡介导的葡 萄糖摄取。萄糖摄取。噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理 激活激活 PPAR PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的增强胰岛素

33、作用及使血糖正常的过程过程骨骼肌脂肪细胞PPARTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPAR减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNF -诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(2)(2)促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT-GLUT-1 1 和和GLUT-4 GLUT-4 介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4GLUT-4转位转位de novo 合成合成胰胰岛素素罗罗格格列列酮酮显显著

34、著延延长长GluT1, GluT1, GluT4GluT4的的mRNAmRNA半衰期而增加其表达半衰期而增加其表达转位 葡萄糖葡萄糖Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(3)(3)曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子因子，减少胰岛素抵抗。减少胰岛素抵抗。减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用TZDTZD的代谢与排泄的代谢与排泄Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛的代谢85%

35、23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮TZDTZD的常用剂量的常用剂量 药物药物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮每天每天4-8 4-8 mg (mg (每天每天1-21-2次次) )Rosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用2024/8/2959罗格列酮的适应症及效果罗格列酮的适应症及效果治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低HbA1c约1，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。2024/8/2960罗格列酮用药方法罗格列酮用药方法此药清除半衰期约为3.64

36、-3.78小时.剂量:临床试验常用剂量:2-8mg/天途径:口服次数:每日1或2次噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 药物的副作药物的副作用用头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水肿可加重水肿可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少口服降糖药口服降糖药q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏

37、剂&-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用的作用机理机理 - -糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合物的糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合物的消化吸收，消化吸收， - -糖苷酶抑制剂通过抑制糖苷酶抑制剂通过抑制 - -糖苷酶产生作用。糖苷酶产生作用。单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖如蔗单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸收，这一消糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸收，这一消化过程由化过程由 - -糖苷酶来完成。糖苷酶来完成。-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用的作用机理机理正常情况下

38、进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前段迅正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后血糖迅速速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果。升高，对糖尿病患者造成不良后果。该类药物抑制该类药物抑制 - -糖苷酶，影响多糖或双糖转变为单糖，糖苷酶，影响多糖或双糖转变为单糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分发生在回延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后高胰岛素血症。肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后高胰岛素血症。药物不影响口服葡萄糖的吸收。药物不影响口服葡萄糖的吸收。-

39、葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机的作用机理理双双糖糖酶葡萄糖淀粉葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖- - -伏伏格格列列波波糖糖- -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂q药代动力学药代动力学达峰时间：达峰时间：1 11.51.5小时小时半衰期：半衰期：2.7-9.62.7-9.6小时小时q片剂量：阿卡波糖片剂量：阿卡波糖-50-50mgmg；伏格列波糖伏格列波糖-0.2-0.2mgmg适适 应应 症症该类药物的适应症很广：该类药物的适应症很广：单独或与双胍类同用于肥胖的单独或与双胍类同用于肥胖的2 2型糖尿病患者；型糖尿病患者；与磺脲类或与磺脲

40、类、双胍类联合用于仅用磺脲类与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺脲类血糖控制不理想的血糖控制不理想的2 2型糖尿病患者；型糖尿病患者；与胰岛素合用于与胰岛素合用于1 1型和型和2 2型需用胰岛素者，不仅可减型需用胰岛素者，不仅可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血糖及餐后少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。晚期低血糖。阿卡波糖的副作用阿卡波糖的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻2024/8/2969阿卡波糖治疗效果阿卡波糖治疗效果可显

41、著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有轻度降低；HbA1c降低约1，与磺脲类合用HbA1c可降低约2；不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；不增加体重，少数病人体重可下降；单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。2024/8/2970阿卡波糖用药方法阿卡波糖用药方法原则：开始量小，缓慢增加；在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌减。2024/8/2971阿卡波糖副作用阿卡波糖副作用主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全

42、吸收，到达结 肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气 增加、腹痛、腹泻；经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收， 不到达结肠， 消化道反应即减轻、 消失。2024/8/29722型糖尿病起始治疗型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择口服降血糖药的选择(一一)可根据以下因素作出选择血糖浓度增高的程度270-300mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA250mg/dl,高血糖症状不 重者，用OHA中一种适用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或二甲双胍餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂2024/8/29732型糖尿病起始治疗型糖尿病起始治疗口服

43、降血糖药的选择口服降血糖药的选择(二二)体重、血胰岛素体重、血胰岛素肥胖及高胰岛素者：二甲双胍或阿卡波糖；体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素水平 一般者：磺脲类或阿卡波糖；消瘦、空腹及兴奋后胰岛素皆低者：胰岛素。2024/8/2974糖尿病控制目标糖尿病控制目标 理想理想 良好良好 差差血浆葡萄糖血浆葡萄糖 mmol/L 空腹空腹 4.4-6.1 7.0 4.4-6.1 7.0 7.07.0 非空腹非空腹 4.4-8.0 10.0 4.4-8.0 10.0 10.010.0HbA1c % 6.5 6.5-7.5 6.5 6.5-7.5 7.57.5血压血压 mmgHg 130/80130/8

44、0 130/80- 130/80- 140/90 140/90 140/90140/90体重指数（体重指数（BMI） kg/m2 男男25 25 男男27 27 男男 27 27 女女24 24 女女26 26 女女 26 26血胆固醇血胆固醇 mmol/L 4.5 4.5 6.04.5 4.5 6.0HDL-C mmol/L 1.1 1.1-0.9 1.1 1.1-0.9 0.90.9甘油三酯甘油三酯 mmol/L 1.5 1.5 2.2 2.22.2 2.2LDL-C mmol/L 3.5 2.5-4.0 3.5 2.5-4.0 4.04.0（亚洲亚洲- -太平洋地区太平洋地区2 2型糖尿病政策组，型糖尿病政策组，20022002年）年）2024/8/2975