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1、1器官移植感染相关问题 天津市第一中心医院王峪2供体来源的扩展心脏死亡器官捐献供体（Donation after Cardiac Death,DCD ）。扩展标准器官捐献供体（Expanded Criteria Donors,ECD）。活体器官移植供体（Living Donor）3 感染与器官移植预后关系感染慢排脓毒症原发病复发4Romero FARomero FA, , Razonable RRRazonable RR. . Infections in liver transplant recipients.Infections in liver transplant recipients.
2、 World J Hepatol.World J Hepatol. 2011,27;3(4):83-92 2011,27;3(4):83-92.肝移植受者感染现状-from Mayo Clinic2008-2009年UNOS登记患者6331例次1年存活率85%1年感染发生率80%保护性屏障、疫苗接种、抗生素预防不能有效降低感染发生率及病死率。5细菌感染最常见，其次为病毒、真菌感染最常见术后1月内常见感染部位为：腹腔、呼吸道、外科伤口、血行感染、泌尿系感染等高危因素：复杂的胆道操作、住院日延长、反复手术及各种侵入性操作。6细菌感染呈现多重耐药菌感染趋势多重耐药菌感染发生的危险因素为：抗生素应用史
3、、反复住院治疗、侵入性操作包括各种管线、机械通气治疗、潜在严重疾病等。7本中心器官移植术后感染预防原则充分的术前供受体感染风险评估系统。不断完善的供受体手术技术。供体质量的改善。个体化的免疫抑制方案。合理的围手术期治疗（特别是抗生素的使用）是降低器官移植术后感染风险的有效手段。8课程安排围手术期感染的处理程序。器官移植术前感染的防治。器官移植术后感染流行病学特征。器官移植术后感染诊断及鉴别诊断。器官移植术后免疫监控。器官移植术后常见感染种类。免疫重建。热点话题。结语。9围手术期感染的处理程序术前感染风险评估手术创伤的影响移植物功能的恢复情况术后是否产生急性肾功能不全新发糖尿病合理的经验性抗感染
4、治疗代谢及营养支持对于肾功能不全的合理治疗包括血液透析移植物功能支持治疗包括血液净化治疗个体化的免疫抑制方案定期检测微生物感染证据移植受体自身及外在环境因素控制有效的预防、控制感染zz预防性应用抗生素预防性应用抗生素zz肠道去污的准备肠道去污的准备zz消毒隔离消毒隔离zz避免接触动物避免接触动物10器官移植术前感染的防治供体的选择及筛选检查。受体的选择与处理。11器官移植术前感染的防治器官供者 人类免疫缺陷病毒1及人类免疫缺陷病毒2抗体 人T细胞亲淋巴病毒1及人T细胞亲淋巴病毒2抗体 乙型肝炎表面抗原及乙型肝炎核心抗体 丙型肝炎病毒抗体 快速血浆试剂或者性病筛查 巨细胞病毒效价 弓形体病效价
5、EB病毒效价 单纯疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒效价器官受者 人类免疫缺陷病毒1及人类免疫缺陷病毒2抗体 乙型肝炎表面抗原及乙型肝炎核心抗体 丙型肝炎病毒抗体 快速血浆试剂或者性病筛查 巨细胞病毒效价 弓形体病效价 EB病毒效价 单纯疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒效价 纯化的蛋白质衍生物移植手术前血清学筛检移植手术前血清学筛检12血清学筛检感染辨别、预防、治疗 器官移植术前感染的防治供体选择及筛选检查器官移植术前感染的防治供体选择及筛选检查实验室检查的局限性：肾移植受者血清因尿毒症大量输血造成血液稀释；或者受者自身免疫状态不同；血样收集贮藏不当，受热暴露；或者抗凝剂的影响。选择合适的移植用血13受体症
6、状、体征、既往史、接触史（寄生虫、结核、地方性真菌）免疫低下、异物植入史。感染？准备施行手术积极有效控制感染器官移植术前感染的防治受体的选择与处理器官移植术前感染的防治受体的选择与处理YYN14移植术后感染风险和流行病学特征 时间规律院内获得性感染（30天）。机会性病原感染（16个月）。具有免疫的宿主的常见社区性感染、慢性病毒性感染、偶尔的机会致病感染（6个月以后）。15器官移植术后感染风险和流行病学特征危险因素器官移植术后感染风险和流行病学特征危险因素16组织系统 主要病原体 非常见病原体 中枢神经系统 隐球菌、李斯特菌、弓形体、奴卡氏菌、曲霉菌疱疹病毒、细菌进行性多病灶性脑白质病皮肤或软组
7、织 金黄色葡萄球菌、链球菌属、非典型分支杆菌、隐球菌单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、人类乳头瘤病毒、奴卡氏菌 组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病 肝脏巨细胞病毒、疱疹病素、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、细菌、念珠菌、曲霉菌伤口金黄色葡萄球菌、链球菌属、革兰氏染色阴性细菌 曲霉菌、非典型分支杆菌 肺细菌的病原体、卡氏肺孢子虫、军团杆菌、巨细胞病毒、曲霉菌、弓形体、隐球菌、流感病毒、结核杆菌、奴卡氏菌 心弓形体锥虫胃肠道 巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、念珠菌、EB病毒、曲霉菌 生殖泌尿细菌的病原体、结核杆菌、隐球菌 巨细胞病毒、腺病毒、BK病毒 全身播散感染 细菌脓毒症、巨细胞病毒、弓形虫、念珠菌注：注
8、：注：注：BKBKBKBK病毒是另外一种多瘤病毒，与肾移植受者的输尿管溃疡和狭窄有关，也与骨髓移植病人的出血性病毒是另外一种多瘤病毒，与肾移植受者的输尿管溃疡和狭窄有关，也与骨髓移植病人的出血性病毒是另外一种多瘤病毒，与肾移植受者的输尿管溃疡和狭窄有关，也与骨髓移植病人的出血性病毒是另外一种多瘤病毒，与肾移植受者的输尿管溃疡和狭窄有关，也与骨髓移植病人的出血性膀胱炎有关膀胱炎有关膀胱炎有关膀胱炎有关 器官移植术后感染风险和流行病学特征常见致病菌器官移植术后感染风险和流行病学特征常见致病菌17器官移植术后感染风险和流行病学特征 潜伏感染的活化巨细胞病毒感染。结核病呈现血播倾向。寄生虫感染重现。1
9、8移植术后感染风险和流行病学特征部位肺炎。移植部位感染。留置管线感染。伤口感染。尿道感染。脓毒症。中枢神经系统感染。其他：鼻窦炎和前列腺炎。19肺炎常见并发症。与术前潜在感染、术后长期气管插管机械通气、意识障碍等有关。需要与术后肺不张、ALI、ARDS、肺出血、充血性心力衰竭、肺栓塞鉴别。胸腔积液是心脏和肺移植术后常见并发症，但是术后脓胸的发生不容忽视。20移植病人肺感染处理程序移植病人肺感染处理程序临床症状、体征、旅行史、动物接触史、接种史、职业、术前预防方案、供受体体质、术前易感疾病患病风险实验室检查抗细菌感染治疗有效YN抗特异性感染诊断性治疗：PCP、军团菌肺炎有效N纤维支气管镜检查，观
10、察2448小时若无好转，再次纤维支气管镜检查，并留取培养。调整免疫抑制方案仍无好转。再次纤维支气管镜、经胸廓针吸活检、开放性肺活检或胸腔镜活检。治治愈愈Y21管线的感染 出现病因不明的发热，首先拔除中心静脉导管以除外导管败血症。多数为金葡菌及表葡感染引起，偶有革兰氏染色阴性菌及念珠菌感染。22移植术后中心静脉置管相关感染明确的中心静脉置管相关的血液感染。可能的中心静脉置管相关的血液感染（可得到导管末端）。可能的中心静脉置管相关的血液感染(无导管末端)。其他定义；穿刺部位感染、隧道感染、菌血症、脓毒症等。23伤口感染-肾移植 在伤口最深及最活动部位取样。肾移植术后伤口感染常为技术并发症，由血肿、
11、囊性淋巴管瘤或输尿管吻合处的尿漏所致。由葡萄球菌或革兰氏阴性菌感染引起。一旦肾周脓肿形成，高达75的病例面临移植肾切除的风险。24伤口感染-心脏移植术后伤口感染很少见，纵隔炎使伤口感染成为一种严重的术后并发症。表层伤口感染在术后早期，而纵隔炎发生在术后一个月。通常由葡萄球菌引起，但革兰氏阴性菌感染：粘质沙雷氏菌、假单胞菌、肠杆菌不可忽视。非典型分支杆菌（龟分支杆菌和偶发分支杆菌）、曲霉菌、人支原体感染少见，确诊可以依赖抽液培养、胸骨清创术的骨活检培养可以指导治疗。需要左心室辅助器或完全人工心脏作为移植桥梁的病人，术后纵隔炎发病率高。25伤口感染-胰腺移植发生率最高，由消化酶释放引起局部组织破坏
12、与坏死所致。凝固酶阴性的葡萄球菌及念珠菌是最常见的病原体。将胰腺分泌物排到膀胱取代小肠可以减少伤口感染，尤其念珠菌感染。无论如何积极治疗，一旦发生深层伤口感染，一般会导致移植物丢失。26 尿道感染肾移植术后3个月内尿路感染发病率为37-79。肾移植术后的无症状菌尿常见，严重的真菌尿道感染尤其是氟康唑耐药的念珠菌属感染可能会累及移植物。27腹腔感染 肝脏和胰腺移植术后腹腔感染最常见。由于肝移植手术的复杂性导致术后并发症发病率较高。血管和胆管的吻合处较为脆弱。术后一周可以发生肝动脉血栓血栓形成及感染，特别是在儿童，可能会发生肝脏坏死或脓肿形成。门静脉血栓会导致菌血症。而术后的胆道感染因多种原因常常
13、发生。胰腺移植因为酶分泌物的释放增加腹腔感染的风险。28脓毒症病灶常来源于移植部位，其次为中心静脉导管。重症感染导致Sepsis及MODS,预后不良。29中枢神经系统感染由真菌、细菌、病毒等感染引起，通过血播感染所致，临床需要与神经精神并发症鉴别如：药物不良反应、脑桥中央溶解症、脑血管病。大多数中枢神经系统感染患者合并其他部位的感染，需要临床医师仔细查体，可能需要反复留取脑脊液及其它体液的微生物检查，动态监测其他血清学指标进行疗效判定。曲霉菌所致颅内感染常见颅内多灶性出血，需要与脑血管病性脑出血鉴别。临床表现各异：谵妄、多语、行为异常，睡眠障碍，幻视、幻听，渐进性意识障碍甚至昏迷。神经科查体往
14、往没有定位体征，可呈现病理反射。腰穿检查可发现颅内压明显升高，脑脊液细胞学、生化检查异常，微生物培养可确诊。部分病例需结合头颅MRI诊断。3031其他鼻窦炎和前列腺炎少见。鼻窦炎与鼻胃管或经鼻气管插管有关。发热是唯一的表现。鼻窦CT扫描或沃特位X-ray检查可确诊。治疗措施为拔除插管及局部鼻窦喷雾，大多数人需要全身应用抗生素治疗，顽固病例需要鼻窦穿刺引流。长期留置尿管会导致前列腺炎，但是一般良性经过。32移植术后感染风险和流行病学特征 移植物传播的感染源于供体自身的隐匿性感染通过血源途径传播。保存和处理移植物切取过程的污染。常见的移植物传播感染：HIV、HBV、HCV、EB病毒、CMV、弓形体
15、病、梅毒以及结核病。33器官移植术后感染诊断及鉴别诊断发热是感染常见的症状之一。仔细体检非常重要。实验室检查：全血细胞计数、PCT、体液常规检查，各种培养，特异性的血清学检查。相关的影像学证据：平片、CT甚至MRI。病原菌检测结果的评价。发热的鉴别诊断：特别是与排斥反应、GVHD、以及药物的副作用（OK-T3、ATG冲击治疗时）肝动脉血栓形成、手术后吸收热、输液(血)反应、急性呼吸窘迫综合症、脂肪栓塞综合征、吸入性肺炎、上消化道出血、静脉炎鉴别。不伴发热的感染更具危险。34器官移植术后免疫监控免疫抑制剂的个体化治疗。严重感染病例暂停免疫抑制剂。监测指标：T细胞亚群？CD分子？ImmuKnow法
16、检测CD4+T细胞内ATP值 ？35器官移植术后常见感染-细菌感染常见致病菌与免疫力正常人群相似。多部位普遍易感。抗生素滥用导致MRSA/VRE，泛耐药的不动杆菌、假单胞菌等的发病明显增多。细菌性脑膜炎应该引起注意，需与脑脓肿、隐球菌病和弓形虫病引发的中枢神经系统症状鉴别。腰穿和头颅CT检查是必要的。针对细菌感染的药敏结果选用目标性治疗 ，特别是耐药菌的治疗。36器官移植术后罕见细菌感染器官移植术后罕见细菌感染嗜肺军团菌 奴卡氏菌结核分支杆菌 非结核分支杆菌常见移植受者 心脏移植 器官移植肾移植 肾、心脏移植 常见临床表现 发热、干咳、呼吸困难，神智不清或腹泻。肺：发热、咳嗽等肺炎表现。淋巴皮
17、肤感染：皮下结节、淋巴管炎、蜂窝织炎。可累及中枢及其他器官系统。 表现隐匿，多变。粟粒性结核病中肝脾骨髓感染最常见。 常发生在术后2年。很少呈现弥漫型，四肢皮肤损伤、腱鞘炎、关节炎。病原为偶发或龟分支杆菌。28合并肺炎，单发或多发肺结节或浸润灶，病原为堪萨斯或瘰疠分支杆菌。 影像学检查 进行性斑点状、云雾状影像，可融合成片，空洞可能发生。 表现各异。 任何类型均可见。痰菌检查 痰培养或直接荧光抗体痰培养诊断阳性率为30。最好纤维支气管镜检查或组织病理，细菌培养可以确定诊断。抗酸染色及培养可诊。 血清学检查 抗体效价大于1：256或血清滴度上升4倍。 PCR诊断很难确诊。 其他检测技术尿抗原检查
18、敏感、特异，是较佳的早期诊断技术。OT实验常无意义。治疗 大剂量红霉素及氟喹诺酮，利福平有协同作用。疗程3周 磺胺。其他：亚安培南、氨基糖甙、三代头孢均有效。疗程46个月。异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素能与免疫抑制剂一起安全使用。利福平的使用要谨慎（酶诱导剂降低血药浓度，增加激素的清除率）。疗程不等，至少69个月或更长。 皮肤清创术联合抗痨治疗。单一肺结节建议切除。 37器官移植术后常见感染器官移植术后常见感染-病毒感染病毒感染病因与流行病学 主要危险因素 临床表现诊断 治疗 巨细胞病毒疱疹病毒，人群普遍易感。巨细胞病毒失配；O-T3的使用。发热可能是唯一症状。常见累及多个器官与免疫排斥及
19、心脏移植物的血管病变有关。 体液的抗原检测与量化；PCR-DNA；血清学检查。组织病理 更昔洛韦膦甲酸钠巨细胞病毒免疫球蛋白 非洲淋巴瘤病毒 疱疹病毒，人群普遍易感。EB在移植中的血清学阴性或失配；OK-T3的使用；在移植时CMV失配以及同时存在的感染。EB血清学阴性和CMV失配使PTLD发生率达100。 孤立的单个器官致弥漫的多器官病变均可累及。发热是主要表现，其他为淋巴组织增生症样表现。平滑肌肿瘤也与EB有关。 组织活检（增生、淋巴组织瘤单克隆或多克隆淋巴母细胞改变均提示本病。）； PCR-DNA。治疗的成功经验有限。疾病早期，单一器官病变可以逆转。降低免疫抑制剂方案，通常在2周之内40的
20、损害可以消退。联合应用阿昔洛韦或更昔洛韦，局部损害可以手术清除。单纯疱疹病毒移植后常见。大多数为以前病症的再活化。 与免疫抑制剂使用强度和类型有关；OK-T3。 口唇疱疹溃疡，鼻及食道溃疡，局限性肺炎。可以造成严重的内脏弥漫损伤肝肺胃肠道，病变迅速，诊断困难。 直接免疫荧光或病毒培养可诊。阿昔洛韦，顽固者可用膦甲酸钠。水痘带状疱疹病毒 原发少见。成人普遍幼时感染水痘。在免疫抑制病人，原发性水痘是灾难性的。皮肤症状、肺炎、肝炎、中枢神经系统、DIC。 应用特异性免疫球蛋白，及大剂量阿昔洛韦或泛昔洛韦。乙型肝炎病毒发病风险较低。尤其在HBIG的被动免疫后。 对于非肝脏移植供体阳性（但无活动性肝炎证
21、据）对受体影响不大。对于肝移植受体会有术后复发。表现程度不同。 血清学，PCR，肝组织病理、免疫组化。 拉米呋啶、阿的福韦、HBIG。丙型肝炎病毒 感染经过漫长，呈现良性经过。免疫抑制剂有关。不同的基因型预后不同。 肾移植中有免疫性肾炎的记录，而肝移植即使移植后丙肝复发也呈现缓发病慢良性经过。 血清学，PCR，肝组织病理、免疫组化。干扰素治疗增加肾移植术后排斥风险。人乳头瘤病毒 是人疣的病因。非生殖器疣（寻常疣、扁平疣、足底 40肾移植患者受累，主要为毁形性病变，恶性转化 减少免疫抑制剂的使用及外科冷冻治疗。 38器官移植术后常见感染-真菌感染感染部位：可发生浅部真菌病、深部真菌病、系统性真菌
22、感染。常见病原菌：念珠菌、曲霉菌、接合菌、隐球菌，地方性真菌感染（球孢子菌、组织胞浆菌、芽生菌）少见。39器官移植术后常见感染-真菌感染真菌感染危险因素：严重粒缺患者。长期应用广谱抗生素。急性排斥反应激素或OK-T3冲击治疗后。肿瘤化疗后。40器官移植术后常见感染-真菌感染系统性真菌感染发病率明显升高原因：诊断技术提高。长期广谱抗生素的广泛应用。大剂量高浓度化疗。免疫抑制剂的应用。 41器官移植术后常见感染-真菌感染理想的防治策略：预防：一级（一般预防） 二级（靶向预防）治疗：拟诊治疗（经验性治疗） 临床诊断治疗（先发治疗） 确诊治疗（靶向治疗）42器官移植术后常见感染真菌感染处理程序临床、影
23、像学疑似临床、影像疑似高危亚急性、慢性、轻中症有创的诊断技术组织学、微生物学诊断进行靶向治疗急重症按经验治疗或临床诊断治疗疗效评价有效无效调整治疗真菌监测真菌监测抗原、DNA检测低危43器官移植术后常见感染真菌感染器官移植术后常见感染真菌感染流行病学 感染途径 临床表现实验室检查 治疗念珠菌普遍真菌定植移行 鹅口疮，食道炎、结肠炎、伤口感染、气管支气管炎、毛囊炎、尿道感染。伤口感染常见于肝脏、胰腺移植。心肺移植可见肺炎。肝移植受者容易出现念珠菌全身系统感染。 病变部位涂片、培养 克霉唑、制霉菌素治疗鹅口疮。氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B治疗有效。 曲霉菌有免疫力的宿主罕见，免疫低下宿主
24、发病。 吸入气雾孢子 侵袭性真菌感染：发热、咳嗽、胸痛、胸膜炎、咯血。病理可以发生变态反应，血管侵犯，血栓形成。X线为侵润性病灶，可以感染窦腔、中枢神经系统、胃肠道、其他。1015波及皮肤。原发性皮肤感染与静脉注射、纱布敷料有关。病变部位KOH染色、培养可诊。半乳糖甘露聚糖抗原滴度协诊。组织病理检查。两性霉素B伊曲康唑、伏立康唑、科赛斯治疗有效。联合清创。 接合菌常见根霉菌属其他毛霉菌 。机会感染 鼻脑血栓形和坏死，可以扩展及大脑。肺内、胃肠道、皮肤侵犯。大剂量激素的使用和糖尿病是易感因素。总死亡率56。 病变部位KOH染色、培养可诊。半乳糖甘露聚糖抗原滴度协诊。组织病理检查。 手术清创及两性
25、霉素B的治疗对早期诊断的病例有效。 隐球菌常见根霉菌属其他毛霉菌。发热、头痛、精神症状在亚急性、慢性感染多见。严重感染可见脑积水，皮肤结节样损伤常见。 隐球菌抗原检测及脑脊液培养敏感而特异。 两性霉素B 可以联合氟康唑、氟胞嘧啶。反复培养及隐球菌抗原阴性是治疗的终点。 地方性真菌很少感染移植病人。 常见球孢子菌、组织胞浆菌、芽生菌 肺部、中枢神经系统、皮肤感染。应详细询问危险地旅游史、职业等。移植前球孢子菌感染可以在手术后再活化。 氟康唑球孢子菌。伊曲康唑组织胞浆菌、芽生菌有效。严重感染需要两性霉素B。 44器官移植术后其他感染-PCP常见的细胞内感染。典型临床表现：发热、干咳 、呼吸困难、进
26、行性低氧症。痰涂片、支气管灌洗物进行吉姆撒染色及PCR抗原检查诊断特异性、敏感性均高。临床应用磺胺预防治疗后发病率下降。 PCP经治疗后死亡率在下降。45器官移植术后其他感染弓形体病 细胞内寄生虫感染。部位：心脏移植最高（在心肌组织保持潜伏的特性）,罕见在肾、肝移植传播。尤其血清学阴性受体接受阳性供者的移植手术。症状多不典型，以发热及神经系统症状为主，可累及全身多脏器系统。有时极似排斥，诊断困难。BALF 、心肌活检组织可见弓形虫滋养体及包囊。在播散感染中，暗视野检查或吉姆撒染色可见尿中的包涵体。早期治疗预后较好。尤其术前高危病人应用磺胺嘧啶预防原发性感染。46免疫重建移植受者预防接种。移植后
27、生长因子和免疫调节剂的应用。移植后应用疱疹病毒特异性T细胞进行过继免疫治疗。免疫球蛋白在造血干细胞或实体器官移植中的应用。47预防接种防治移植受者发生术后感染，降低感染病死率。从公共卫生角度考虑减少重要致病微生物（脊髓灰质炎病毒、流感病毒、肝炎病毒、疱疹病毒等）易感者。48移植后生长因子和免疫调节剂的应用器官移植术后免疫缺陷：细胞免疫、体液免疫、中性粒细胞减少、网状内皮系统的吞噬作用下降、粘膜屏障作用减退等。免疫调节剂：造血调节因子、干扰素、淋巴样生长因子、粘膜生长因子等。49疱疹病毒特异性T细胞进行过继免疫治疗病毒感染对宿主免疫生物学的影响认知取得进展。动物模型及人类实验为疱疹病毒特异性T细胞进行免疫治疗恢复CMV/EBV的免疫保护提供依据。过继免疫在预防其他病毒、真菌感染中发挥作用。50免疫球蛋白在器官移植后的应用免疫调节作用。抗病毒机制。51热点话题-XENOSIS解决人类供体短缺问题。促进移植器官与周围组织的嵌合和相容。可能帮助抵抗人类病原体的感染。也可以作为辅助肝移植的手段。人畜共患病感染和恶变是异种移植的障碍。52结语移植医学是前沿科学，有赖于各相关学科的发展。对于移植术后感染认识在不断进步。个体化的免疫抑制方案是控制感染的关键。免疫监控的指标选择。免疫耐受的深入研究。
