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1、乙肝病毒相关肝硬化临床诊断和治疗乙肝病毒相关肝硬化临床诊断和治疗综合管理综合管理背景背景慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是肝硬化的重要原因。有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义，也是目前 HBV 相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。流行病学流行病学据WHO估算，2002 年全球死于肝硬化的患者中约 30为 HBV 相关肝硬化。慢性HBV感染进展为肝硬化的 5 年累积发生率约为 820。一项包括 684 例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究显示，肝硬化的年发病率约为 21，持续 HBeAg 血清阳性者更高，达到 35。慢性乙肝自然史慢性乙肝自然史慢性乙肝慢性乙肝5年发生年发生率率8
2、%20%肝硬化肝硬化5年发生率年发生率10%17%肝癌肝癌代偿期代偿期肝硬化肝硬化5年累计发生年累计发生率约率约20%失代偿期失代偿期肝硬化肝硬化5年存活率约年存活率约14%35%全球肝癌主要由全球肝癌主要由HBV/HCV引起，引起，占所有癌症约占所有癌症约5%，占第，占第5位位Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475. Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970. Fattovich G, et al. J Hepatol. 2008;48:335-352.5年存活率年存活
3、率84%HBV相关肝硬化的诊断相关肝硬化的诊断 组织学或临床提示存在肝硬化的证据病因学明确的 HBV 感染证据。其他常见引起肝硬化的病因如 HCV 感染、酒精、药物等也需通过病史或相应的检查予以明确或排除。存在肝硬化的证据：临床表现、实验室检查、影像学、肝组织活检。存在HBV感染的证据：HBsAg 阳性史超过 6 个月，且目前 HBsAg 和（或）HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性 HBV 感染。 慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙肝乙型肝炎肝硬化 携带者 慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性HBV感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBV NDA(+)
4、根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常临床评估临床评估1病毒复制状况评估：HBV DNA 是临床评估和监测 HBV 复制情况的重要指标，可反映病毒的复制水平，用于慢性 HBV 感染的诊断、抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。2肝脏功能及其代偿能力的评估：肝脏生物化学指标吲哚氰绿 (ICG) 试验 Child-Pugh 分级) MELD 模型 A级（5 -6 分）、B级(7-9 分)、C级（10 分）诊断时的 Child-Pugh 分级与 1 年生存期密切相关，有研究提示肝硬化患者 Child-Pugh A、B、C 级的 1 年生存率分别为 100%、80%、 45%
5、。MELD模型：终末期肝病模型 (model for end-stage liver disease，MELD) 可有效预测终末期肝病的死亡风险，其计算公式为：R=3.8In胆红素(nrg/dl)+11.2In(INR)+9.6 In肌酐(mg/dl)+6.4（病因：胆汁性或酒精性 0，其他 1）。R 值越高提示病情越严重，生存率越低。3.并发症评估：Arvaniti 将肝硬化分为 5 期：1 期和 2 期属代偿期肝硬化，而 3-5 期属失代偿期肝硬化；1、2、3、4、5 期一年的病死率分别为 60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。4.HCC筛查：可采用血清甲胎蛋白 (AFP
6、) 和肝脏超声进行常规筛查。对年龄35 岁的男性、有 HBV 和（或）HCV 感染、嗜酒、有 HCC 家族史的高危人群，每 6 个月进行一次筛查。HBV 相关肝硬化的抗病毒治疗相关肝硬化的抗病毒治疗治疗目标：延缓疾病进展，延长生存时间。治疗指征：早期即开始抗病毒治疗，尤其是失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化：决定是否开始治疗的唯一因素是 HBV DNA 水平，与 ALT 水平无关。失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化患者只要 HBVDNA 可检出，应尽早开始抗病毒治疗。代偿期肝硬化代偿期肝硬化中国“慢性乙型肝炎防治指南 (2010 年版)” 对 HBeAg 状况进行了区分，HBeAg 阳性者和阴性者的治疗
7、指征分别为 HBV DNA104 拷贝 /ml 和103 拷贝 /ml。2012 年 欧洲肝病研究学会年会（EASL） 指南建议“只要 HBV DNA 可测，即使 ALT 正常，需考虑治疗”。从指南的发展来看，提倡尽早、积极的抗病毒治疗。抗病毒治疗药物及选择抗病毒治疗药物及选择干扰素（INF ）：失代偿期肝硬化患者， INF 是禁忌。 IFN 是否应用于代偿期肝硬化的抗病毒治疗，目前尚有争议。核苷类似物：拉米夫定 LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT) 和替诺福韦酯(TDF)。著名的 4006 研究是一项里程碑式的随机双盲安慰剂对照临床试验，它首次证实有效的抗
8、HBV 治疗（口服 LAM 3 年）能够延缓进展期肝纤维化和代偿期肝硬化患者的疾病进展，并可减少 HCC 的发生。但高耐药率使其远期获益受到影响，故不适合长期单药治疗。目前尚无足够的证据显示初始联合治疗比采用高效低耐药的单药治疗更有效。初始联合治疗应慎重。亚太、美国及欧洲肝病学会的指南均推荐高效低耐药的 ETV 和 TDF 作为治疗 HBV 相关肝硬化患者的首选或优先考虑药物。本共识推荐，在条件许可的条件下，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如 ETV、 TDF 的单药长期治疗。安全性监测安全性监测LAM 安全性总体较好，有报道横纹肌溶解 ADV 肾脏毒性， 3 个月监测血清肌酐和血磷水平E
9、TV 总体耐受性良好，耐药发生率较低，动物研究中曾有肺部良性肿瘤的报道，MELD评分高患者中有乳酸酸中毒风险LdT 引起肌病（包括横纹肌溶解）、中枢及外周神经系统安全问题TDF 最常见的不良反应主要是胃肠道反应，也有报道引起低磷血症及骨代谢异常。耐药监测管理耐药监测管理治疗过程中，密切监测 HBV DNA，一旦出现耐药信号，如病毒学突破、病毒学反弹和生化学突破等，应尽快进行耐药基因位点检测。根据完全病毒学应答、部分病毒学应答和原发无应答情况，采取继续单药治疗、继续观察加药或换药策略耐药监测管理耐药监测管理肝肾功能不全患者的剂量调整肝肾功能不全患者的剂量调整在肝功能不全患者中，目前无证据显示需对核苷 (酸) 类似物进行相应的剂量调整。对伴肾功能不全的患者，建议首先进行剂量或给药间隔的调整
