12专题讲座2肿瘤的个体化治疗

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1、肿瘤个体化治疗肿瘤个体化治疗基础研究和临床实践的结合基础研究和临床实践的结合马胜林马胜林 杭州市第一人民医院杭州市第一人民医院杭州市肿瘤医院杭州市肿瘤医院2011.10 2011.10 杭州杭州 医学模式的转变医学模式的转变经验医学个体化医学21世纪肿瘤临床治疗世纪肿瘤临床治疗的三大共识的三大共识肿瘤个体化治疗研究整体方案肿瘤个体化治疗研究整体方案正正 常常 对对 照照病例病例基因型、表型基因型、表型传传统统的的流流行行病病学学调调查查肿肿瘤瘤风风险险预预测测模模型型的的建立建立病例病例基因型、表型基因型、表型临床病理因素临床病理因素治疗疗效数据治疗疗效数据预后随访信息预后随访信息预后预测预后

2、预测药药物物疗疗效效预预测测药效学评估药效学评估肿肿 瘤瘤早早 期期干干预预治治 疗疗 方方案选择案选择药药 物物 选选择择治治 疗疗 剂剂量量 的的 调调整整一、肿瘤易感性预测一、肿瘤易感性预测与个体化治疗模式与个体化治疗模式AverageModerateHighVeryHighRiskLifestylechangeScreeningChemo-preventionProphylacticsurgery肿瘤易感性预测肿瘤易感性预测与个体化治疗研究策略与个体化治疗研究策略-以基因组医学为基础的肿瘤个体化治疗以候选基因以候选基因为基础为基础的方法的方法以基因通路以基因通路为基础为基础的方法的方法

3、全基因组全基因组分析方法分析方法遗传变异分析：SNP单倍体型分析拷贝数变异分析n nAssociationbetweena15q25genevariant,smokingAssociationbetweena15q25genevariant,smokingquantityandquantityandtobacco-relatedcancerstobacco-relatedcancersamong17000among17000individuals.individuals.IntIntJJEpidemiolEpidemiol. .2009Sep23.2009Sep23.n nGenome-wid

4、eassociationandreplicationstudiesGenome-wideassociationandreplicationstudiesidentifyfourvariantsassociatedwithidentifyfourvariantsassociatedwithprostatecancerprostatecancer susceptibility.susceptibility.NatGenet.NatGenet.2009Sep20.2009Sep20.n nAgenome-wideassociationstudyidentifiesanewAgenome-wideas

5、sociationstudyidentifiesanewovariancancerovariancancersusceptibilitylocuson9p22.2.susceptibilitylocuson9p22.2.NatNatGenet.Genet.2009Sep;41(9):996-1000.2009Sep;41(9):996-1000.n nGenome-wideassociationstudyidentifiesvariantsinGenome-wideassociationstudyidentifiesvariantsintheABOlocusassociatedwithsusc

6、eptibilitytotheABOlocusassociatedwithsusceptibilitytopancreaticcancerpancreaticcancer. .NatGenet.NatGenet.2009Sep;41(9):986-90.2009Sep;41(9):986-90.中国：中国：2009年年“十一五十一五”国家高技术研究发展计划（国家高技术研究发展计划（863计划）计划）“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”食管癌食管癌肺癌肺癌二、肿瘤预后预测与个体化治疗研究二、肿瘤预后预测与个体化治疗研究-筛选肿瘤侵袭性相

7、对高、预后不良的筛选肿瘤侵袭性相对高、预后不良的患者而进一步治疗患者而进一步治疗-以表达谱为基础的肿瘤个体化治疗单基因单基因预测预测全基因表达谱全基因表达谱分析方法分析方法基因表达分析：免疫组化，液向蛋白芯片RT-PCR基因芯片多基因预测多基因预测体外成瘤动物模型分析：将表达不同基因的细胞构建移植瘤动物模型乳腺癌乳腺癌n nTAILORx(trialassigningindividualizedoptionsfortreatment,Rx）OncotypeDX，GenomicHealthn nMINDACT(MicroarrayinNode-NegativeDiseaseMayAvoidChe

8、motherapy)MammaPrint,Agendian nAGenomicStrategytoRefinePrognosisAGenomicStrategytoRefinePrognosisinEarly-StageNonSmall-CellLungCancer.inEarly-StageNonSmall-CellLungCancer.NEnglJMed.2006Aug10;355(6):570-80nA five-gene signature and clinical outcomeinnon-small-celllungcancer.NEnglJMed,2007,356(1):11-2

9、0 nThreeimmunomarkersupportvectormachines-basedprognosticclassifiersforstageIBnon-small-celllungcancer.JClinOncol.2009;27(7):1091-9. n nIdentificationofgenesignaturesandmolecularmarkersforIdentificationofgenesignaturesandmolecularmarkersforhumanlungcancerprognosisusinganinvitrolunghumanlungcancerpro

10、gnosisusinganinvitrolungcarcinogenesissystem.carcinogenesissystem.CancerCancerPrevPrevRes(Res(PhilaPhilaPa).Pa).20092009Aug;2(8):702-11.Aug;2(8):702-11.肺癌肺癌Ongoingproject非小细胞肺癌脑转移风险预测非小细胞肺癌脑转移风险预测分子模型的建立分子模型的建立n局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC患者经过综患者经过综合治疗后，局部控制率可达合治疗后，局部控制率可达到到50%50%以上，中位生存期为以上，中位生存期为15-2515-25个

11、月。个月。n n局部晚期局部晚期局部晚期局部晚期NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC脑转移的发脑转移的发脑转移的发脑转移的发生率高达生率高达生率高达生率高达21%-54%21%-54%21%-54%21%-54%，39%39%39%39%的局的局的局的局部进展期部进展期部进展期部进展期NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC全脑转移发全脑转移发全脑转移发全脑转移发生在开始治疗的生在开始治疗的生在开始治疗的生在开始治疗的6 6 6 6个月后。个月后。个月后。个月后。n n一旦出现脑转移，其治疗手一旦出现脑转移，其治疗手一旦出现脑转移，其治疗手一旦出现脑转移，其治疗手段便十分有限，预后很差，段

12、便十分有限，预后很差，段便十分有限，预后很差，段便十分有限，预后很差，中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期3-63-63-63-6个月左右。个月左右。个月左右。个月左右。相对高的脑转移风险已成为局部晚期相对高的脑转移风险已成为局部晚期NSCLCNSCLC患者治疗失败的最患者治疗失败的最关键因素，如何防止脑转移的发生倍受临床肿瘤专家的关注。关键因素，如何防止脑转移的发生倍受临床肿瘤专家的关注。预防性全脑照射（预防性全脑照射（PCI）筑就）筑就肺癌脑转移的防线肺癌脑转移的防线如何预测肺癌脑转移，筛选高危病人及早进行如何预测肺癌脑转移，筛选高危病人及早进行PCI是目前临床急需解决的问题。是目前临

13、床急需解决的问题。肿瘤异质性明显，小细胞肺癌脑肿瘤异质性明显，小细胞肺癌脑肿瘤异质性明显，小细胞肺癌脑肿瘤异质性明显，小细胞肺癌脑转移发生率为转移发生率为转移发生率为转移发生率为65%-80%65%-80%，非小细胞肺癌脑转移的发，非小细胞肺癌脑转移的发，非小细胞肺癌脑转移的发，非小细胞肺癌脑转移的发生率为生率为生率为生率为21%-54%21%-54%。n n1.1.小细胞肺癌：小细胞肺癌：小细胞肺癌：小细胞肺癌：PCIPCI能明显降低脑转移发生率，提高其能明显降低脑转移发生率，提高其能明显降低脑转移发生率，提高其能明显降低脑转移发生率，提高其3 3年生存率年生存率年生存率年生存率5.4%5.

14、4%；n n2.2.非小细胞肺癌：非小细胞肺癌：非小细胞肺癌：非小细胞肺癌：PCIPCI能降低局部晚期能降低局部晚期能降低局部晚期能降低局部晚期NSCLCNSCLC患者脑转患者脑转患者脑转患者脑转移发生率约移发生率约移发生率约移发生率约50%50%。 RTOG0214:NSCLCRTOG0214:NSCLC无明确的无明确的无明确的无明确的PCIPCI指指指指征征征征肿瘤干细胞干性维持基因肿瘤干细胞干性维持基因表皮表皮- -间质转化相关基因间质转化相关基因脑组织特异表达基因脑组织特异表达基因细胞因子细胞因子三、药物疗效预测与个体化治疗研究三、药物疗效预测与个体化治疗研究-筛选获益患者，提高疗效，

15、减少毒副筛选获益患者，提高疗效，减少毒副反应反应以细胞实验为基础的研究以细胞实验为基础的研究回顾性转型性临床研究回顾性转型性临床研究前瞻性转型性临床研究前瞻性转型性临床研究1.以细胞实验为基础的研究以细胞实验为基础的研究Ongoingproject耐吉非替尼肺癌人细胞株的建立及获耐吉非替尼肺癌人细胞株的建立及获得性耐药机制的探讨得性耐药机制的探讨PC-9细胞细胞PC-9-ZD细胞细胞Celldeathrateafter24hofgefitinibtreatmentinPC-9-ZDcellsandparentalPC-9cells突变富集-液向芯片检测PC-9和PC-9-ZD细胞中EGFR、K

16、-RAS、PIK3CA基因的突变These four patients all showed EGFR mutant (E19 or E21, but no response to TKI, then we tested pathway of the same sample The patient showed EGFR mutant (E19 or E20) and PR to TKI at the beginning, however, she progressed 4 months later, then we tested pathway of the serum sample tak

17、en at the stage when she progressed. 临床标本中的突变情况临床标本中的突变情况临床标本中的突变情况临床标本中的突变情况Ji JiYuan,MaYuan,MaSheng-linSheng-lin,et,etal.Anticanceral.AnticancerDrugs.2009;20(9):832-837.Drugs.2009;20(9):832-837.CellcyclepatternofPC-9orPC-9-ZDcellswithorwithoutgefitinibtreatment(1mmol/l)for72h.Westernblottinganalys

18、iswasperformedinPC-9orPC-9-ZDcells.MaS,etal.,etal.BiochimBiochim BiophysBiophys ActaActa.2008May;1783(5):935-40.2008May;1783(5):935-40.P21蛋白在临床标本中的表达蛋白在临床标本中的表达Case1Case2病情进展，锁骨上淋巴结穿刺P21-治疗前活检组织P21+吉非替尼获得性耐药机制吉非替尼获得性耐药机制n nPIK3CA基因突变n nAkt信号通路激活n n细胞周期抑制蛋白P21表达下调Ongoingproject吉非替尼耐药后治疗方案选择的体外研究吉非替尼耐

19、药后治疗方案选择的体外研究n n细胞因子n n培美曲塞n n多西他赛n n中药n n热疗n n放疗CombinedtreatmentwithTNF-a/gefitiniballeviatestheresistancetogefitinibinPC-9cellsJiYuan,MaSheng-lin,LuYan-Junetal.AnticancerDrugs.2009;20(9):832-837.Iressa联合榄香烯对PC9/G细胞的杀伤作用其他药物和治疗方案的细胞杀伤图其他药物和治疗方案的细胞杀伤图其他药物和治疗方案的细胞杀伤图其他药物和治疗方案的细胞杀伤图2.回顾性临床转型性研究回顾性临床转

20、型性研究临床标本临床标本肿瘤组织肿瘤组织外周血淋巴细胞外周血淋巴细胞外周血脱落肿瘤外周血脱落肿瘤DNA片片段段外周血循环肿瘤细胞外周血循环肿瘤细胞骨髓脱落肿瘤细胞骨髓脱落肿瘤细胞唾液、尿液、粪便等唾液、尿液、粪便等研究类型研究类型生殖细胞遗传变异生殖细胞遗传变异体细胞突变研究体细胞突变研究体细胞表遗传研究体细胞表遗传研究体细胞编码体细胞编码RNA表达研表达研究究体细胞非编码体细胞非编码RNA表达表达研究研究DNA修复基因修复基因SNP与非小细胞肺癌放化与非小细胞肺癌放化疗疗效相关性研究疗疗效相关性研究ChemotherapyalonegroupRadiochemotherapygroupSuD

21、,MaS,LiuP,JiangZ,LvW,ZhangY,DengQ,SmithS,YuH. .LungCancer.2007;56(2):281-28LungCancer.2007;56(2):281-28药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究n nSmith S, SuD,Yu H ,et al. JClinOncol. 2007Nov20;25(33):5172-9. n nSuD, MaS, Yu H ,et al. Cancer.2009Jun1;115(11):2453-

22、63 .病人资料(n=178)n n1991.10-2000.21991.10-2000.2n n 病人年龄（病人年龄（病人年龄（病人年龄（medianmedian57.4,26-8257.4,26-82岁）岁）岁）岁）n n103103顺铂为基础的但不顺铂为基础的但不顺铂为基础的但不顺铂为基础的但不含紫杉醇化疗方案含紫杉醇化疗方案含紫杉醇化疗方案含紫杉醇化疗方案n n7575顺铂为基础的但不顺铂为基础的但不顺铂为基础的但不顺铂为基础的但不含紫杉醇化疗方案含紫杉醇化疗方案含紫杉醇化疗方案含紫杉醇化疗方案VariableVariableN(%)N(%)StageStage1-21-245(25.

23、3%)45(25.3%)3-43-4133(74.7%)133(74.7%)GradeGrade1-21-257(32.0%)57(32.0%)3 3121(68.0%)121(68.0%)HistologyHistologyNon-SerousNon-Serous77(43.3%)77(43.3%)SerousSerous101(56.7%)101(56.7%)DebulkingDebulking resultsresultsOptimalOptimal87(48.9%)87(48.9%)Sub-optimalSub-optimal91(51.1%)91(51.1%)药物相关基因与卵巢癌患者

24、预后回顾性研究药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究疗效评价：有可测量病灶分为疗效评价：有可测量病灶分为疗效评价：有可测量病灶分为疗效评价：有可测量病灶分为CRCR、PRPR、SDSD、PDPD；无可测量病灶根据无可测量病灶根据无可测量病灶根据无可测量病灶根据CA125CA125水平。水平。水平。水平。无疾病进展生存时间无疾病进展生存时间无疾病进展生存时间无疾病进展生存时间（medianmedian19.8,0.689.9month19.8,0.689.9month）总生存时间（总生存时间（总生存时间（总生存时间（me

25、dian37.5,0.6114.1monthmedian37.5,0.6114.1month）无疾病进展生存无疾病进展生存无疾病进展生存无疾病进展生存8686例（例（例（例（49.3%49.3%） 复发后仍生存复发后仍生存复发后仍生存复发后仍生存2525例（例（例（例（14.0%14.0%）复发后死亡复发后死亡复发后死亡复发后死亡6767例（例（例（例（37.6%37.6%）KaplanMeierestimatesofsurvivalbyercc1expressionKaplanMeierestimatesofsurvivalbyercc1expressionintheplatinumwith

26、outintheplatinumwithouttaxoltaxolgroupgroupKaplanMeierestimatesofsurvivalbyKaplanMeierestimatesofsurvivalbystathminstathminexpressionintheplatinumwithexpressionintheplatinumwithtaxoltaxolgroupgroupKaplanMeierestimatesofKaplanMeierestimatesofsurvivalbysurvivalbyTubulinTubulinexpressionintheplatinumwi

27、thoutexpressionintheplatinumwithouttaxoltaxolgroupgroup3.前瞻性转型性临床研究前瞻性转型性临床研究RosellRetal.NEnglJMed.2009Sep3;361(10):958-67.MedianPFS:14monthsMedianOS:27monthsRosellRetal.PLoSOne.2009;4(5):e5133.Customizedtreatmentinnon-small-celllungcancerbasedonEGFRmutationsandBRCA1mRNAexpression.Ongoingprojectn n局

28、部晚期局部晚期NSCLCNSCLC（A/BA/B）放疗化疗联）放疗化疗联合中化疗方案的选择临床探索性研究合中化疗方案的选择临床探索性研究n n以以STMN1STMN1基因表达为依据的复发性卵巢基因表达为依据的复发性卵巢癌个体化治疗癌个体化治疗1.局部晚期NSCLC（A/B）放疗化疗联合中化疗方案的选择临床探索性研究n n年龄（年龄（年龄（年龄（median58median58， 39-7439-74岁岁岁岁）n n3030例例IIIAIIIA期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌n n2008.3-2009.72008.3-2009.7n n浙江省肿瘤医院浙江省肿瘤医院n n方法：液向芯片法方法：液向芯

29、片法VariableVariableN(%)N(%)GenderGenderMaleMale22(73.3)22(73.3)FemaleFemale8(26.7)8(26.7)SmokingSmokingNoNo11(36.7)11(36.7)YesYes19(63.3)19(63.3)HistologyHistologyADAD18(60.0)18(60.0)SCSC12(40.0)12(40.0)DifferentiationDifferentiationMiddleMiddle13(43.3)13(43.3)Middle-LowMiddle-Low10(33.3)10(33.3)LowL

30、ow6(20.0)6(20.0)1.1非小细胞肺癌组织中基因突变和药物非小细胞肺癌组织中基因突变和药物相关基因的表达相关基因的表达EGFRmutationN(%)KRASmutationN(%)BRAFmutationN(%)PIK3CAmutationN(%)E19E21E20C12C13PIK542PIK545PIK10476(20) 4(13.3)2(6.7)2(6.7) 1(3.3)03(10)0010(33.3)2(6.7)3(10)03(10)EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA在非小细胞肺癌组织中的突变检测在非小细胞肺癌组织中的突变检测EGFR突变与临床病理因素的相关性突变

31、与临床病理因素的相关性VariableVariableEGFRMutationEGFRMutationN(%)N(%)p pGenderGenderMaleMale5/22(22.7)5/22(22.7)0.0070.007FemaleFemale5/8(62.5)5/8(62.5)SmokingSmokingNoNo7/11(63.6)7/11(63.6)0.0410.041YesYes3/19(15.8)3/19(15.8)HistologyHistologyADAD8/18(44.4)8/18(44.4)0.1140.114SCSC2/12(16.7)2/12(16.7)Differen

32、tiationDifferentiationMiddleMiddle4/13(30.8)4/13(30.8)0.4540.454Middle-LowMiddle-Low2/10(20.0)2/10(20.0)LowLow3/6(50.0)3/6(50.0)EGFR基因突变与基因突变与EGFR蛋白表达的相关性蛋白表达的相关性VariableVariableEGFRProteinEGFRProteinMean(Mean(Median,rangeMedian,range)p pEGFRMutationEGFRMutationYesYes1.81(1.58,0.18-5.14)1.81(1.58,0.

33、18-5.14)0.0430.043NoNo0.84(0.63,0.00-2.88)0.84(0.63,0.00-2.88)ERCC1ERCC1、 STMN1STMN1、 TUBB3TUBB3、 RRMA1RRMA1、TYMSTYMS、 BRCA1BRCA1蛋白在非小细胞肺癌中的蛋白在非小细胞肺癌中的蛋白在非小细胞肺癌中的蛋白在非小细胞肺癌中的表达及临床相关性研究表达及临床相关性研究表达及临床相关性研究表达及临床相关性研究ERCC1ERCC1蛋白表达与临床病理因素的相关性蛋白表达与临床病理因素的相关性蛋白表达与临床病理因素的相关性蛋白表达与临床病理因素的相关性VariableVariableE

34、RCC1ProteinERCC1ProteinMean(Mean(Median,rangeMedian,range)p pGenderGenderMaleMale1.96(1.56,0.89-9.61)1.96(1.56,0.89-9.61)0.0240.024FemaleFemale2.23(2.06,1.52-3.51)2.23(2.06,1.52-3.51)SmokingSmokingYesYes2.00(1.61,0.95-9.61)2.00(1.61,0.95-9.61)0.1070.107NoNo2.08(1.98,0.89-3.51)2.08(1.98,0.89-3.51)His

35、tologyHistologyADAD2.42(1.96,0.89-9.61)2.42(1.96,0.89-9.61)0.0220.022SCSC1.45(1.45,0.98-2.50)1.45(1.45,0.98-2.50)DifferentiationDifferentiationMiddleMiddle1.46(1.52,0.89-2.60)1.46(1.52,0.89-2.60)0.0700.070Middle-LowMiddle-Low2.79(1.88,1.24-9.61)2.79(1.88,1.24-9.61)LowLow2.01(2.01,1.01-2.91)2.01(2.01

36、,1.01-2.91)TUBB3TUBB3蛋白表达与临床病理因素的相关性蛋白表达与临床病理因素的相关性蛋白表达与临床病理因素的相关性蛋白表达与临床病理因素的相关性VariableVariableTUBB3ProteinTUBB3ProteinMean(Mean(Median,rangeMedian,range)p pGenderGenderMaleMale0.40(0.20,0.04-1.50)0.40(0.20,0.04-1.50)0.3990.399FemaleFemale0.48(0.47,0.08-1.10)0.48(0.47,0.08-1.10)SmokingSmokingYesYe

37、s0.43(0.19,0.04-1.50)0.43(0.19,0.04-1.50)0.5330.533NoNo0.41(0.31,0.08-1.10)0.41(0.31,0.08-1.10)HistologyHistologyADAD0.54(0.36,0.08-1.50)0.54(0.36,0.08-1.50)0.0420.042SCSC0.24(0.17,0.04-0.70)0.24(0.17,0.04-0.70)DifferentiationDifferentiationMiddleMiddle0.30(0.18,0.04-1.19)0.30(0.18,0.04-1.19)0.1940.

38、194Middle-LowMiddle-Low0.55(0.31,0.04-1.50)0.55(0.31,0.04-1.50)LowLow0.52,0.53,0.13-0.76)0.52,0.53,0.13-0.76)TYMSTYMS蛋白表达与临床病理因素的相关性蛋白表达与临床病理因素的相关性蛋白表达与临床病理因素的相关性蛋白表达与临床病理因素的相关性VariableVariableTYMSProteinTYMSProteinMean(Mean(Median,rangeMedian,range)p pGenderGenderMaleMale0.18(0.16,0.00-0.55)0.18(0.

39、16,0.00-0.55)0.7430.743FemaleFemale0.19(0.16,0.06-0.42)0.19(0.16,0.06-0.42)SmokingSmokingYesYes0.20(0.18,0.00-0.55)0.20(0.18,0.00-0.55)0.5050.505NoNo0.16(0.14,0.05-0.42)0.16(0.14,0.05-0.42)HistologyHistologyADAD0.15(0.10,0.00-0.55)0.15(0.10,0.00-0.55)0.0470.047SCSC0.24(0.21,0.07-0.44)0.24(0.21,0.07-

40、0.44)DifferentiationDifferentiationMiddleMiddle0.18(0.10,0.05-0.55)0.18(0.10,0.05-0.55)0.5910.591Middle-LowMiddle-Low0.18(0.18,0.00-3.66)0.18(0.18,0.00-3.66)LowLow0.22(0.22,0.01-0.42)0.22(0.22,0.01-0.42)EGRR-TKIEGFR野生型腺癌鳞癌及其它EGFR突变大细胞癌1.2同步放化疗化疗方案选择培美曲赛+顺铂EPNP TCA/B NSCLC;EGFR mutation (+)胸部放疗胸部放疗 6

41、0-66Gy/30-33F+特罗凯特罗凯150mg/d特罗凯特罗凯150mg/d治疗治疗6月月局部晚期NSCLC（A/B）放疗联合EGFR-TKI的期临床探索性研究主要终点主要终点: : RR, ToxicityRR, Toxicity次要终点：次要终点：PFSPFS， OS , OS , QoLQoL Sample size was estimated according to the method by Makuch and Simon during Phase II study design : 80% power, significance level =0.05 (one-sided

42、) Pc= 70% Pe= 85% 计划入组75例No-PD1.不适合手术的A/B NSCLC2. FEV11L3. PS14. 肺V20 30%Carb AUC=5Pem 500mg/m2 2周期RT: 60-66Gy/over 6WPem 500 mg/m2, q3weeks 3周期研究方案：AphaseStudy主要终点主要终点: : RRRR次要终点：次要终点：Toxicity, Toxicity, QoLQoL补充标准剂量维生素补充标准剂量维生素 B12 和叶酸和叶酸放疗采用三维适形或调强放射治疗技术放疗采用三维适形或调强放射治疗技术2.2.以以STMN1STMN1基因表达为依据的基

43、因表达为依据的复发性卵巢癌个体化治疗复发性卵巢癌个体化治疗复发性卵巢癌复发性卵巢癌肿瘤组织中肿瘤组织中STMN1mRNA的表达的表达STMN1顺铂顺铂/紫杉醇紫杉醇STMN1吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂实验组实验组(50例）例）对照组（对照组（50例）例）顺铂顺铂/紫杉醇紫杉醇Primaryendpoint:PFSSecondendpoint:OS四、药物代谢动力和药物效应动力学与个四、药物代谢动力和药物效应动力学与个体化治疗研究体化治疗研究-治疗剂量治疗剂量治疗剂量治疗剂量 、给药时间等的调整、给药时间等的调整、给药时间等的调整、给药时间等的调整药物代谢动力是机体对药物的作用，药物在体内的吸收

44、、分布、代谢和排泄等过程。药效动力是药物对机体的作用，即药效和药物浓度之间的关系。药物效应动力异常主要通过影响药物向细胞内转运、药物（配体）和靶点相互作用而影响疗效药动学和药效学结合模型药动学和药效学结合模型药物遗传学与个体化治疗药物遗传学与个体化治疗n n 药物吸收、分布、代谢、分泌相关基因药物吸收、分布、代谢、分泌相关基因n n 代谢酶基因代谢酶基因n n 药物作用靶点下游信号通路药物作用靶点下游信号通路细胞色素细胞色素P450P450酶酶谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶（转移酶（GSTGST）二氢嘧啶脱氧酶（二氢嘧啶脱氧酶（DPDDPD）尿苷二磷酸尿苷二磷酸- -葡萄糖醛酸转移酶（葡萄糖醛

45、酸转移酶（UGTUGT）胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TPTP）n nExplainingExplainingInterindividualInterindividualVariabilityofVariabilityofDocetaxelDocetaxelPharmacokineticsandPharmacokineticsandPharmacodynamicsPharmacodynamicsinAsiansThroughinAsiansThroughPhenotypingPhenotypingandGenotypingStrategies.andGenotypingStrategies.Bo

46、on-CherBoon-CherGohGoh,etal.,etal.J.J.ClinClin. .OncolOncol.,.,2002;20:2002;20:3683-3690.3683-3690.n nRandomizedPharmacokineticandRandomizedPharmacokineticandPharmacodynamicPharmacodynamicStudyofStudyofDocetaxelDocetaxel: :DosingBasedonBody-SurfaceAreaDosingBasedonBody-SurfaceAreaComparedWithIndivid

47、ualizedDosingBasedComparedWithIndividualizedDosingBasedononCytochromeCytochromeP450ActivityEstimatedP450ActivityEstimatedUsingaUrinaryMetaboliteofExogenousUsingaUrinaryMetaboliteofExogenousCortisolCortisol. .NoboruYamamoto,etal.NoboruYamamoto,etal.J.J.ClinClin. .OncolOncol., .,2005;23:1061-1069.2005

48、;23:1061-1069.试验设计Aphasepharmacodynamicsandpharmacokineticsstudyofgemcitabinepluscisplatininpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerZhejiangCancerHospital Gemcitabine1250mg/m2i.v.,d1,5repeatevery3weekscisplatin75mg/m2i.v.,d1ResultsPatientcharacteristics(N=28)C CharacteristicsharacteristicsNumberN

49、umberRatio%Ratio%AgeAge（yearyear） MedianMedian 5454 RangeRange 27-7527-75 GenderGenderMMaleale 1515 5454 FemaleFemale 1313 46ECOGperformancestatus46ECOGperformancestatus 0-10-1 2222797922662121DiseaseDiseasestagestageIIIBIIIB 1010 3636 IVIV 1818 6464HistologyHistologyadenocarcinomaadenocarcinoma 212

50、1 7575s squamousquamous carcinomacarcinoma 44 1414LargecellcarcinomaLargecellcarcinoma 11 4 4OtherOther 22 7 7TreatmentresponseandsurvivalnCR:0nPR:33.3%(9/28)nORrate:33.3%.nSD:55.6%(15/28)nPD:11.1%(3/28)nDiseasecontrolrate（CR+PR+SD）:88.9%nOS(median):13monthsnTTP(median):6.2monthsnone-yearsurvivalrat

51、e:55.6%ToxicityTable3.Grade3or4toxicities(%ofpatients)(N=28)T Toxicitoxicity y3 3- -gradegrade 4-4-gradegrade AnaemiaAnaemiaNeutropeniaNeutropenia FebrileneutropeniaFebrileneutropeniaThrombocytopeniaThrombocytopeniaN Nausea/ausea/V VomitomitingingSGOT/SGPTSGOT/SGPT A AlopecialopeciaI Infectionnfecti

52、on4(14.3%)4(14.3%)7 7（25.0%25.0%）1 1（3.6%3.6%）5 5（17.9%17.9%）7 7（25.0%25.0%）1 1 (3.6%)(3.6%)1 1（3.6%3.6%）1 1（3.6%3.6%）2(7.1%)2(7.1%)4 4（14.3%14.3%）0 02 2（7.1%7.1%）1 1（3.6%3.6%）0 00 00 0GemcitabineanddFdUanalysisFig1.Concentration-imecurveofgemcitabineondays1and5(n=7)Fig2.Concentration-timecurveofdFd

53、Uonday1and5(n=7)Fig1.Fig2.CompoundCompound DayDay C Cmaxmax(mg(mg/ /L)L)t t1/21/2(h)(h)AUC(mgAUC(mg/ /h h/ /L)L)Vd(L)Vd(L)CL(L/h)CL(L/h)dFddFdC CD1D113.713.8513.713.850.330.060.330.068.652.458.652.4532.127.4532.127.4568.3411.2668.3411.26D5D513.584.4713.584.470.420.160.420.169.233.39.233.338.1210.373

54、8.1210.3768.7927.9468.7927.94dFdUdFdUD1D157.297.7357.297.7350.6910.950.6910.9563.4984.82563.4984.8214.521.7314.521.730.20.050.20.05D5D559.879.4259.879.4241.345.841.345.8554.8654.18554.8654.1814.072.2814.072.280.240.070.240.07PharmacokineticanalysisTable4.Thepharmacokineticparametersofgemcitabineandi

55、tsmetabolite(n=7)Themodified3-weeksregimeniseffectiveandwell-toleratedThemodifiedregimencouldshortenthepatientsaveragehospitalizationtime.ConclusionBiomarkerBiomarker DrugDrug andvalueandvalue DPD Deficiency DPD Deficiency 二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶 CapecitabineCapecitabine 希罗达希罗达希罗达希罗达 severeseve

56、re toxicitytoxicity G6PD DeficiencyG6PD Deficiency葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶 RasburicaseRasburicase 拉布立酶拉布立酶拉布立酶拉布立酶 severesevere toxicitytoxicity CYP2DCYP2D细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素P450P450TamoxifenTamoxifen 他莫西芬他莫西芬他莫西芬他莫西芬efficacyefficacyTPMTTPMT硫嘌呤甲基转移酶硫嘌呤甲基转移酶硫嘌呤甲基转移酶硫嘌呤甲基转移酶 ThiopurinesThiop

57、urines 硫嘌呤类药物硫嘌呤类药物硫嘌呤类药物硫嘌呤类药物efficacyefficacyUGT1A1 VariantsUGT1A1 Variants葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 IrinotecanIrinotecan伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康 toxicitytoxicityValidGenomicBiomarkersintheContextofantitumorDrugLabelsApprovedbyFDAPhysicians can now go beyond the “one size fits all” model of medicin

58、e to make the most effective clinical decisions for individual patients. 基础研究基础研究+回顾性转型性研究回顾性转型性研究+前瞻性临床研究前瞻性临床研究临床因素、病理因素和分子标志信息的整合临床因素、病理因素和分子标志信息的整合高质量肿瘤标本库是个体化治疗研究的基础高质量肿瘤标本库是个体化治疗研究的基础Acknowledgement同济大学基础医学院同济大学基础医学院同济大学基础医学院同济大学基础医学院陆琰君陆琰君陆琰君陆琰君 教授教授教授教授 美国耶鲁大学医学院美国耶鲁大学医学院美国耶鲁大学医学院美国耶鲁大学医学院俞和俞和俞和俞和教授教授教授教授 学生学生学生学生江浩江浩江浩江浩 博士博士博士博士张可张可张可张可 博士博士博士博士赵鹏军赵鹏军赵鹏军赵鹏军 硕士硕士硕士硕士Thankyouforyourattention!