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1、第五章第五章 细胞因子细胞因子左大明左大明基础医学院免疫学教研室基础医学院免疫学教研室第五章第五章 细胞因子细胞因子 n细胞因子的定义细胞因子的定义n n细胞因子的分类和命名细胞因子的分类和命名细胞因子的分类和命名细胞因子的分类和命名n n细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体n细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点n n细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用n n细胞因子与临床细胞因子与临床细胞因子与临床细胞因子与临床 由多种细胞，特别是免疫细胞分泌的具有由多种细胞，特别是免疫细胞分泌的具有由多种细胞，特别是免疫细胞分泌的具有由多种细
2、胞，特别是免疫细胞分泌的具有广泛广泛广泛广泛生生生生物学活性物学活性物学活性物学活性的的的的小分子小分子小分子小分子蛋白蛋白蛋白蛋白（分子量约为（分子量约为（分子量约为（分子量约为8 8 8 880kDa80kDa80kDa80kDa）。）。）。）。 细胞因子是细胞间信号网络的组成部分。细胞因子是细胞间信号网络的组成部分。细胞因子是细胞间信号网络的组成部分。细胞因子是细胞间信号网络的组成部分。 第一节第一节 细胞因子及其受体细胞因子及其受体细胞因子的分类和命名细胞因子的分类和命名* * 按产生按产生CKCK的细胞类型分类的细胞类型分类* * 按按CKCK的主要功能分类的主要功能分类 第一节第一
3、节 细胞因子及其受体细胞因子及其受体细胞因子的分类和命名细胞因子的分类和命名* *按产生按产生CKCK的细胞类型分类：的细胞类型分类：1.1.淋巴因子（淋巴因子（lymphokinelymphokine）2.2.单核因子（单核因子（monokinemonokine) )3.3.其他细胞产生的其他细胞产生的CKCK* 根据根据CK的主要功能分类的主要功能分类1. 白细胞介素（白细胞介素（interleukin, IL）2. 干扰素（干扰素（interferon, IFN）3. 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor, TNF）4. 集落刺激因子集落刺激因子 （co
4、lony stimulating factor, CSF）5. 生长因子生长因子 （growth factor, GF）6. 趋化性细胞因子趋化性细胞因子 （chemokine） 白细胞介素（白细胞介素（interleukin, IL） 主要由单核主要由单核/ /巨噬细胞、巨噬细胞、T T淋巴细胞分泌的某些非特淋巴细胞分泌的某些非特异性发挥异性发挥免疫调节免疫调节和在和在炎症反应炎症反应中起作用的细胞因子。中起作用的细胞因子。其他细胞也可分泌白细胞介素。其他细胞也可分泌白细胞介素。 迄今已发现迄今已发现IL-1IL-39 。* 根据根据CK的主要功能分类的主要功能分类干扰素（干扰素（inter
5、feron, IFN）分为分为型（型（IFN-、IFN-）和）和型（型（IFN-） 主要功能：主要功能：干扰病毒复制，防止病毒感染的扩散；抑制多种干扰病毒复制，防止病毒感染的扩散；抑制多种细胞的增生；抗肿瘤；免疫调节。细胞的增生；抗肿瘤；免疫调节。临床应用：临床应用：治疗肿瘤（毛细胞性白血病）、治疗病毒性疾病治疗肿瘤（毛细胞性白血病）、治疗病毒性疾病（乙型肝炎、丙型肝炎）（乙型肝炎、丙型肝炎） IFNIFNIFN病毒病毒 感染细胞感染细胞抗原抗原抗病毒细胞T单核吞噬细胞、单核吞噬细胞、B B细胞产生细胞产生成纤维细成纤维细胞产生胞产生促进促进MHC表达、促进表达、促进Th1细胞分化细胞分化TN
6、F-TNF- : :参与抗肿瘤、介导参与抗肿瘤、介导参与抗肿瘤、介导参与抗肿瘤、介导炎症反应；与内毒素休炎症反应；与内毒素休炎症反应；与内毒素休炎症反应；与内毒素休 克及恶病质形成有关。克及恶病质形成有关。克及恶病质形成有关。克及恶病质形成有关。TNF-TNF- : :又称淋巴毒素又称淋巴毒素又称淋巴毒素又称淋巴毒素（lymphotoxinlymphotoxin, LT, LT），），），）， 主要由淋巴细胞、主要由淋巴细胞、主要由淋巴细胞、主要由淋巴细胞、NKNK 细胞等产生细胞等产生细胞等产生细胞等产生。肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 是
7、一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）生长因子（生长因子（growth factor, GF） 可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。如可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。如TGF-,EGF, FGF,VEGF等等趋
8、化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemoattractant cytokine） 对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。可分对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。可分为为CC,CXC,C,CX3C四个亚家族四个亚家族. 细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体pp细胞因子只有与其相应受体结合才能发挥生物学活性细胞因子只有与其相应受体结合才能发挥生物学活性细胞因子只有与其相应受体结合才能发挥生物学活性细胞因子只有与其相应受体结合才能发挥生物学活性细胞因子作用的基本模式细胞因子作用的基本模式 细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体pp细胞因子受体依据其胞外结构及氨基酸序列的相
9、似性被分细胞因子受体依据其胞外结构及氨基酸序列的相似性被分细胞因子受体依据其胞外结构及氨基酸序列的相似性被分细胞因子受体依据其胞外结构及氨基酸序列的相似性被分为为为为5 5个家族。个家族。个家族。个家族。高效性：高效性：pmolpmol水平水平水平水平(10(10-912-912g/ml)g/ml)即可显示明显的生物学效应。即可显示明显的生物学效应。即可显示明显的生物学效应。即可显示明显的生物学效应。局部性：局部性：以自分泌（以自分泌（以自分泌（以自分泌（autocrineautocrine）和旁分泌（）和旁分泌（）和旁分泌（）和旁分泌（paracrineparacrine）形式）形式）形式）
10、形式发挥效应。主要作用于产生细胞本身和邻近的细胞。发挥效应。主要作用于产生细胞本身和邻近的细胞。发挥效应。主要作用于产生细胞本身和邻近的细胞。发挥效应。主要作用于产生细胞本身和邻近的细胞。短暂性：短暂性：半衰期短，合成过程受到严密调控。半衰期短，合成过程受到严密调控。半衰期短，合成过程受到严密调控。半衰期短，合成过程受到严密调控。复杂性：复杂性：多样性多样性多样性多样性 ；重叠性重叠性重叠性重叠性；双向性双向性双向性双向性 ；网络性网络性网络性网络性；抑制性调节。抑制性调节。抑制性调节。抑制性调节。 第二节第二节 细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用（一）细胞因子作用的共同特点（一）细胞因
11、子作用的共同特点（一）细胞因子作用的共同特点（一）细胞因子作用的共同特点第二节第二节 细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用n n参与免疫细胞的分化和发育参与免疫细胞的分化和发育参与免疫细胞的分化和发育参与免疫细胞的分化和发育n n参与免疫应答和免疫调节参与免疫应答和免疫调节参与免疫应答和免疫调节参与免疫应答和免疫调节n n介导天然免疫和炎症反应介导天然免疫和炎症反应介导天然免疫和炎症反应介导天然免疫和炎症反应n n其他其他其他其他（二）细胞因子的生物学作用（二）细胞因子的生物学作用（二）细胞因子的生物学作用（二）细胞因子的生物学作用第三节第三节 细胞因子与临床细胞因子与临床 两种类型的麻风
12、病两种类型的麻风病 结核样型麻风结核样型麻风 （tuberculoidtuberculoid leprosy leprosy）瘤型麻风瘤型麻风 ( (lepromatouslepromatous leprosy)leprosy) 细胞因子分泌的差异细胞因子分泌的差异细胞因子与临床细胞因子与临床一、细胞因子与疾病的发生一、细胞因子与疾病的发生一、细胞因子与疾病的发生一、细胞因子与疾病的发生 细菌内毒素性休克：细菌内毒素性休克：细菌内毒素性休克：细菌内毒素性休克：TNF-TNF- , IL-1, IL-1过度表达。过度表达。过度表达。过度表达。 淋巴样及髓样肿瘤：淋巴样及髓样肿瘤：淋巴样及髓样肿瘤
13、：淋巴样及髓样肿瘤：骨髓瘤等产生的骨髓瘤等产生的骨髓瘤等产生的骨髓瘤等产生的IL-6IL-6刺激瘤细胞增殖刺激瘤细胞增殖刺激瘤细胞增殖刺激瘤细胞增殖 免疫相关性疾病：免疫相关性疾病：免疫相关性疾病：免疫相关性疾病：移植排斥、超敏反应等移植排斥、超敏反应等移植排斥、超敏反应等移植排斥、超敏反应等二、细胞因子与疾病的治疗二、细胞因子与疾病的治疗二、细胞因子与疾病的治疗二、细胞因子与疾病的治疗 细胞因子疗法：细胞因子疗法：细胞因子疗法：细胞因子疗法：IFNIFN治疗病毒性肝炎治疗病毒性肝炎治疗病毒性肝炎治疗病毒性肝炎 细胞因子拮抗疗法：细胞因子拮抗疗法：细胞因子拮抗疗法：细胞因子拮抗疗法：移植排斥的
14、治疗移植排斥的治疗移植排斥的治疗移植排斥的治疗美国美国FDAFDA批准上市的细胞因子及其受体相关的生物制品批准上市的细胞因子及其受体相关的生物制品名称名称名称名称 商品名商品名商品名商品名批准时间批准时间批准时间批准时间治疗疾病治疗疾病治疗疾病治疗疾病重组干扰素重组干扰素重组干扰素重组干扰素 IntronIntron-A-ARoferonRoferon-A-A 1986 1986人毛细胞白血病人毛细胞白血病人毛细胞白血病人毛细胞白血病KaposiKaposi肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤慢性髓性白血病慢性髓性白血病慢性髓性白血病慢性髓性白血病滤泡性非霍奇金淋巴瘤滤泡性非霍奇金淋巴瘤滤泡性非霍奇金淋巴瘤滤泡性
15、非霍奇金淋巴瘤T T淋巴瘤皮肤转移癌淋巴瘤皮肤转移癌淋巴瘤皮肤转移癌淋巴瘤皮肤转移癌肾细胞癌肾细胞癌肾细胞癌肾细胞癌黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤尖锐湿疣尖锐湿疣尖锐湿疣尖锐湿疣丙型肝炎丙型肝炎丙型肝炎丙型肝炎, ,乙型肝炎乙型肝炎乙型肝炎乙型肝炎重组促红细胞生成素重组促红细胞生成素重组促红细胞生成素重组促红细胞生成素（EPOEPO）EpogenEpogen 1989 1989慢性肾衰引起的重度贫血慢性肾衰引起的重度贫血慢性肾衰引起的重度贫血慢性肾衰引起的重度贫血抗抗抗抗AIDSAIDS药物药物药物药物AZTAZT引起的严引起的严引起的严引起的严重贫血重贫血重贫血重贫血重组干扰素重组干扰素重
16、组干扰素重组干扰素 ActimmuneActimmune 1991 1991 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病名称名称名称名称 商品名商品名商品名商品名批准时间批准时间批准时间批准时间治疗疾病治疗疾病治疗疾病治疗疾病重组重组重组重组G-CSFG-CSFNeupogenNeupogen 1990 1990肿瘤化疗后白细胞肿瘤化疗后白细胞肿瘤化疗后白细胞肿瘤化疗后白细胞减少减少减少减少重组重组重组重组GM-CSFGM-CSFLeukineLeukine 1991 1991肿瘤化疗后白细胞肿瘤化疗后白细胞肿瘤化疗后白细胞肿瘤化疗后白细胞减少减少减少减少重组干扰素重组干扰素重组干扰素重
17、组干扰素ProkineProkine 1991 1991多发性硬化多发性硬化多发性硬化多发性硬化IL-11IL-11BetaseronBetaseronoprelvekinoprelvekin 1993 1993 1997 1997化疗引起的血小板减化疗引起的血小板减化疗引起的血小板减化疗引起的血小板减少少少少TNFTNF嵌合抗体嵌合抗体嵌合抗体嵌合抗体NeumegaNeumegaInflixmabInflixmab 1988 1988 1999 1999溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎重组重组重组重组IL-1IL-1受体
18、拮抗蛋白受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白AnakinraAnakinra 2001 2001 类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎抗人抗人抗人抗人TNFTNFTNFTNF单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体HumiraHumiraTMTM 2002 2002类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎TNFTNFTNFTNF受体受体受体受体- - - -IgIgIgIg融合蛋白融合蛋白融合蛋白融合蛋白EnbrelEnbrel 2002 2002类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎小小 结结n细胞因子是由细胞产生的具有细胞因子是由细胞产
19、生的具有生物活性生物活性的的低分子量糖蛋白低分子量糖蛋白；主；主要以要以旁分泌、自分泌旁分泌、自分泌等方式发挥作用；等方式发挥作用； CK通过细胞通过细胞表面的受表面的受体体发挥效应；发挥效应；n一种细胞可产生多种一种细胞可产生多种CK，不同类型的细胞也可产生一种或几种不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的相同的CK；CK的生物学活性表现为的生物学活性表现为多样性、高效性、局部性、多样性、高效性、局部性、短暂性、复杂性短暂性、复杂性等特性；等特性；nCK分为分为IL、IFN、TNF、CSF、GF、chemokine，生物活性包生物活性包括：介导括：介导天然免疫、调节特异性免疫应答、刺激造血天然
20、免疫、调节特异性免疫应答、刺激造血等；等；nCK在感染性疾病、肿瘤、移植排斥、超敏反应、自身免疫病等在感染性疾病、肿瘤、移植排斥、超敏反应、自身免疫病等发病过程中起重要作用，并对上述疾病的治疗有广泛的应用前发病过程中起重要作用，并对上述疾病的治疗有广泛的应用前景。景。 以以cytopathic病毒感染成纤维细胞，经干扰素预先处理的细胞可成活（右图）病毒感染成纤维细胞，经干扰素预先处理的细胞可成活（右图）；而无处理的细胞死亡；而无处理的细胞死亡(左图左图)。该处。该处10-12g的干扰素能在组织培养中保护一百万的干扰素能在组织培养中保护一百万个细胞免受一千万个病毒颗粒的感染。个细胞免受一千万个病
21、毒颗粒的感染。 自分泌，旁分泌和内分泌自分泌，旁分泌和内分泌细胞因子作用的多样性细胞因子作用的多样性细胞因子作用的交叉性细胞因子作用的交叉性细胞因子抑制性调节：细胞因子抑制性调节：细胞因子抑制性调节：细胞因子抑制性调节：天然细胞因子受体拮抗剂：天然细胞因子受体拮抗剂：天然细胞因子受体拮抗剂：天然细胞因子受体拮抗剂：如如如如IL-IL-1 1受体拮抗剂（受体拮抗剂（受体拮抗剂（受体拮抗剂（IL-1RaIL-1Ra）可溶性细胞因子受体：可溶性细胞因子受体：可溶性细胞因子受体：可溶性细胞因子受体：如如如如sIL-2RsIL-2R具有负向调节作用的细胞因子：具有负向调节作用的细胞因子：具有负向调节作用
22、的细胞因子：具有负向调节作用的细胞因子：如如如如IL-4,IL-10,TGF-IL-4,IL-10,TGF- 可下调可下调可下调可下调CKCK网网网网络络络络假受体（假受体（假受体（假受体（deceptordeceptor）：）：）：）：与与与与CKCK结合结合结合结合后不启动胞内信号转导。后不启动胞内信号转导。后不启动胞内信号转导。后不启动胞内信号转导。细胞因子抗体：细胞因子抗体：细胞因子抗体：细胞因子抗体：特异性细胞因子特异性细胞因子特异性细胞因子特异性细胞因子抗体可阻断细胞因子的活性。抗体可阻断细胞因子的活性。抗体可阻断细胞因子的活性。抗体可阻断细胞因子的活性。 TNFTNF的生物学作用的生物学作用重组改构肿瘤坏死因子用于临床重组改构肿瘤坏死因子用于临床 该药适用于联合化疗对实体瘤的治疗，对恶性实体瘤的该药适用于联合化疗对实体瘤的治疗，对恶性实体瘤的治疗有效率达治疗有效率达27.86%27.86%，尤其对非小细胞肺癌的治疗有效，尤其对非小细胞肺癌的治疗有效率达到率达到50%50%。无明显副作用。无明显副作用。 TNFTNF的生物学作用的生物学作用NeutrophilNeutrophil chemotaxischemotaxis and and transendothelialtransendothelial migration migration
