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1、浅谈新药浅谈新药人体耐受性试验人体耐受性试验须关注的事项须关注的事项南昌大学医学院临床药理研究所南昌大学医学院临床药理研究所南昌大学医学院临床药理研究所南昌大学医学院临床药理研究所 熊玉卿熊玉卿熊玉卿熊玉卿新药临床试验的分期新药临床试验的分期新药临床试验是一个新药临床试验是一个逻辑性强逻辑性强、试验、试验步步骤明确骤明确的过程；的过程；早期早期小规模研究的信息，用于支持规模小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的更大、目的性更强的后续后续研究；研究；新药临床试验分为新药临床试验分为4 4个阶段个阶段，即，即、期临床试验；期临床试验；各期临床试验的各期临床试验的目的目的和试验和试验设计设
2、计是是不相不相同同的。的。期临床试验期临床试验设计与实施设计与实施研究的内容研究的内容&人体耐受性试验人体耐受性试验 (tolerance trial)&人体药代动力学试验人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial)人体耐受性试验研究目的人体耐受性试验研究目的首次观察人体对新药的耐受程度；首次观察人体对新药的耐受程度；S不良反应的发生情况不良反应的发生情况不良反应的发生情况不良反应的发生情况S剂量与不良反应发生的关系剂量与不良反应发生的关系剂量与不良反应发生的关系剂量与不良反应发生的关系S实验室指标异常与剂量间的关系实验室指标异常与剂量间的关系实验室指标异常与剂量间的关
3、系实验室指标异常与剂量间的关系得到人体能够耐受新药的剂量范围；得到人体能够耐受新药的剂量范围；为人体药代动力学和为人体药代动力学和期临床试验提供参考的给药期临床试验提供参考的给药剂量范围。剂量范围。 关注人体耐受性试验研究的意义关注人体耐受性试验研究的意义 期临床试验是期临床试验是新新药早期研发的重药早期研发的重要阶段，而人体耐受性试验要阶段，而人体耐受性试验是新药是新药 期期临床试验临床试验在人体内的在人体内的初试初试，因此密切，因此密切关注人体耐受性试验中各环节的设计关注人体耐受性试验中各环节的设计与实施，可以尽早的发现药物的特点，与实施，可以尽早的发现药物的特点，尽可能降低受试者的风险，
4、获取尽可能降低受试者的风险，获取新新药药风险和受益比的信息和资料。风险和受益比的信息和资料。注意注意!耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项F如何选择如何选择受试者受试者4参照指导原则来建立参照指导原则来建立入选入选和排除标准；和排除标准；4男女各半男女各半? ? 男科和妇科用药特殊处理。男科和妇科用药特殊处理。健康受试者健康受试者（1 1 1 1）44国外多选择男性作为受试者，原因可能如下：国外多选择男性作为受试者，原因可能如下：M女性为弱势，有自身生理特点，从女性为弱势，有自身生理特点，从女性为弱势，有自身生理特点，从女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入；伦理学方
5、面考虑不宜纳入；伦理学方面考虑不宜纳入；伦理学方面考虑不宜纳入；M女性在临床试验实际实施过程较容女性在临床试验实际实施过程较容女性在临床试验实际实施过程较容女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中易受到心理暗示，在知情同意书中易受到心理暗示，在知情同意书中易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女所告知的的不良反应，有可能在女所告知的的不良反应，有可能在女所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现；性患者中较易出现；性患者中较易出现；性患者中较易出现；M如果试验疗程超过如果试验疗程超过如果试验疗程超过如果试验疗程超过4 4 4 4周，难以避开周，难以避
6、开周，难以避开周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者女性月经周期，则女性作为受试者女性月经周期，则女性作为受试者女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。也不适宜参加。也不适宜参加。也不适宜参加。健康受试者健康受试者（2 2 2 2）44农民或民工农民或民工农民或民工农民或民工M偏僻的山区找农民、或在民偏僻的山区找农民、或在民偏僻的山区找农民、或在民偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群工当中选择受试者，这些人群工当中选择受试者，这些人群工当中选择受试者，这些人群也是弱势人群，选择他们进行也是弱势人群，选择他们进行也是弱势人群，选择他们进行也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性
7、试验是否有违赫尔人体耐受性试验是否有违赫尔人体耐受性试验是否有违赫尔人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则辛基原则辛基原则辛基原则? ? ? ? 其代表性又如何其代表性又如何其代表性又如何其代表性又如何? ? ? ?健康受试者健康受试者（3 3 3 3）当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；烧伤患者烧伤患者某些高血压、心律失常、精神科某些高血压、心律失常、精神科的患者的患者在正常人试验的基础上实施在正常人试验的基础上实施? ?病人受试者病人受试者按照法规试验的最低受试者例数要求按照法规试验的最低受试者例数要求20-3020-30
8、例；例；试验例数往往是试验例数往往是预先难以确定预先难以确定的，仅的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超周密的试验结束时的最终例数往往超过过3030例。例。人体耐受性试验的受试者例数人体耐受性试验的受试者例数（1 1）原则是在原则是在原则是在原则是在尽可能少尽可能少尽可能少尽可能少的受试者中的受试者中的受试者中的受试者中尽快尽快尽快尽快的发现的发现的发现的发现不良反应出现的剂量；不良反应出现的剂量；不良反应出现的剂量；不良反应出现的剂量；起始剂量起始剂量剂量毒性曲线的
9、陡峭程度剂量毒性曲线的陡峭程度起始剂量与药理学活性剂量和起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离。（体重毒性剂量之间的距离。（体重差异控制在差异控制在10%10%以内）以内）决定剂量递增的相关因素决定剂量递增的相关因素（2 2）如果有药代动力学资料如果有药代动力学资料: :药代动力学变异性药代动力学变异性药代动力学的非线性特征药代动力学的非线性特征决定剂量递增的相关因素决定剂量递增的相关因素（3 3）毒性较大的如细毒性较大的如细胞毒药物宜胞毒药物宜改良改良FibonacciFibonacci法，法，即组间距即组间距由大逐由大逐渐缩小。渐缩小。( (1) 1) 费氏递增法费氏递增法( (改良
10、改良 Fibonacci 法法):): 特点：开始递增快，以后按+1/3递增。 即+100%， +67%， +50%，+30%+35%，以后均按 +1/3 递增 (2) (2) 定比递增法定比递增法 特点： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用试验递增方案（爬坡试验）试验递增方案（爬坡试验）费氏递增的剂量绝对值递增示意图费氏递增的剂量绝对值递增示意图费氏递增的剂量递增比例示意图费氏递增的剂量递增比例示意图剂量递增的步骤和顺序剂量递增的步骤和顺序9每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。9从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。从起始剂量开始试
11、验，剂量逐步向上递增。 一般每一剂量水平一般每一剂量水平6 6 6 68 8 8 8例，双盲随机分配其中例，双盲随机分配其中1 1 1 12 2 2 2例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。意书所列不良反应或风险的影响。9一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较高剂量的试验。后，才可继续下一个较高剂量的试验。耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项F 对耐受和药对耐受和药代
12、试验的先代试验的先后顺序的看后顺序的看法法耐受和药代试验的先后顺序耐受和药代试验的先后顺序?M先进行耐受性试验先进行耐受性试验M后进行药动学试验后进行药动学试验健康受试者通健康受试者通常的研究顺序常的研究顺序耐受和药代试验的先后顺序耐受和药代试验的先后顺序有的人体耐受性试验与药代动力学有的人体耐受性试验与药代动力学有的人体耐受性试验与药代动力学有的人体耐受性试验与药代动力学试验可同步进行。试验可同步进行。试验可同步进行。试验可同步进行。有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性- - - -药代动力学试验药代动力学试验药代动力学试验药代动力学试验还可与初步药效观察同步进行。还可与
13、初步药效观察同步进行。还可与初步药效观察同步进行。还可与初步药效观察同步进行。 在不增加受试者风险和痛苦的前在不增加受试者风险和痛苦的前在不增加受试者风险和痛苦的前在不增加受试者风险和痛苦的前提下，可进行一些无创性药效检查。提下，可进行一些无创性药效检查。提下，可进行一些无创性药效检查。提下，可进行一些无创性药效检查。如细胞毒类抗肿瘤药物。如细胞毒类抗肿瘤药物。如细胞毒类抗肿瘤药物。如细胞毒类抗肿瘤药物。病人作为受试者病人作为受试者4剂量依赖关系：剂量依赖关系：应着重注意不良反应程度与剂量的关系。应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为如有明显剂量依赖关系，说明
14、该反应确为新药所引起，应予重视。新药所引起，应予重视。一旦发现重要不良反应或检验明显异常，一旦发现重要不良反应或检验明显异常，更应及时进行剂量相关性分析。更应及时进行剂量相关性分析。4反应的时间关系：反应的时间关系：应重视不良反应发生时间，是渐次加重还应重视不良反应发生时间，是渐次加重还是自行缓解。并用自身前后对比进行分析。是自行缓解。并用自身前后对比进行分析。耐受性试验结果分析应耐受性试验结果分析应关注的事项关注的事项 是本人对人体耐受性试验工作一点初浅的认识，提请各位同仁们共同磋商。THANKS FOR YOUR ATTENTIONTel: 0791-6360654 Email: 以上所述以上所述
