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1、 实体肿瘤的疗效评价标准实体肿瘤的疗效评价标准1 2背景背景-实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价WHO标准标准化疗药是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用，1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。2 背景背景-RECIST标准的诞生标准的诞生WHO疗效评价标准的基础上改进和补充：用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法保留WHO标准中的CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（疾病稳定）和PD（疾病进展）首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI杂志上发表33 背景背景-WHO标准缺点标准缺点评价哪些病灶？所有的还是部分的？界定可以测量的最小病灶的大小？判断PD的标准:单
2、个病灶还是所有病灶？过高评定PD：双径乘积增大25%，相当于体积增大43%，使得一些患者过早地失去了治疗的机会对广泛应用的检查CT和MRI并未提及临床试验疗效判断偏差5-10%，是因为定义迷糊和肿瘤测量的误差引起。不适合新发展的肿瘤治疗手段（热疗、介入栓塞、非细胞毒类药物等）44 背景背景-RECIST标准优点标准优点共2个版本：2000年RECIST 1.0版2009年RECIST修订版 1.1版较WHO标准的优点更科学的理论基础： 肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细胞数量的变化简化测量步骤减少误差重复效果更好55 背景背景-RECIST标准优点标准优点共2个版本：2000年R
3、ECIST 1.0版2009年RECIST修订版 1.1版较WHO标准的优点更科学的理论基础： 肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细胞数量的变化简化测量步骤减少误差重复效果更好66 背景背景-RECIST1.1版更新处版更新处RECIST1.1版有循证行，采用了欧洲癌症治疗研究组织实体瘤临床试验数据库中6500例患者、18000多处靶病灶的检验数据基于肿瘤负荷的解剖成像技术进行疗效评估主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性和淋巴结的测量等方面做了更新77 背景背景-RECIST1.1版更新处版更新处可测量靶病灶数目的更新：用于判断疗效的可测量靶病灶数目从最多10个、每个器官5个更新
4、为最多5个、每个器官2个。88 背景背景-RECIST1.1版更新处版更新处疗效确认的必要性：对于以ORR为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确认；但以OS为主要研究终点的随机对照III期临床研究不再需要疗效确认99 背景背景-RECIST1.1版更新处版更新处淋巴结的测量的更新：短径10mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录给随访。短径10mm和15mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶短径15mm的淋巴结被视为有病理意义的可测量靶病灶。1010 肿瘤在基线水平的可测量性肿瘤在基线水平的可测量性-可测量病灶可测量病灶肿瘤病灶：至少有一条可以精确测量的径线（记录为最大径），其最小长度
5、如下：CT扫描 10 mm（CT扫描层厚不大于5mm）临床常规检查仪器 10 mm（肿瘤病灶不能用测径仪器准确测量的应记录为不可测量）胸部X-射线 20 mm恶性淋巴结：病理学增大且可测量，单个淋巴结CT扫描短径须15 mm（CT扫描层厚推荐不超过5 mm）。基线和随访中，仅测量和随访短径。临床病灶：位于浅表且测量时直径10 mm时（如皮肤结节等）。1111 肿瘤在基线水平的可测量性肿瘤在基线水平的可测量性-不可测量病不可测量病灶灶除可测量病灶外的所有病灶，包括：病灶最大径小于可测量病灶规定的大小病理淋巴结短径10 mm至15 mm脑脊膜病灶腹水、胸水、心包积液、盆腔积液炎性乳腺癌皮肤/肺的癌
6、性淋巴管炎影像学不能确诊和随诊的腹部包块囊性病变临床试验中，以上不可测量的病灶应在方案中详细规定1212 肿瘤在基线水平的可测量性肿瘤在基线水平的可测量性-特殊情况特殊情况 骨病灶：骨病灶： 测量方法：测量方法：CT或或MRI，骨扫描骨扫描、PET或者平片不适合于或者平片不适合于测量骨病灶；测量骨病灶；溶骨性病灶或者混合性溶骨溶骨性病灶或者混合性溶骨/成骨病灶有确定的软组织成成骨病灶有确定的软组织成分，且软组织成分符合可测量性分，且软组织成分符合可测量性条件条件时，时，且且可用可用CT或者或者MRI评价，那么这些病灶可以作为可测量病灶；评价，那么这些病灶可以作为可测量病灶；成成骨病灶属不可测量
7、病灶。骨病灶属不可测量病灶。囊性病灶：囊性病灶：符合放射影像学单纯囊肿定义标准的病灶，不应认为是恶符合放射影像学单纯囊肿定义标准的病灶，不应认为是恶性病灶，既不属于可测量病灶，也不属于不可测量病灶；性病灶，既不属于可测量病灶，也不属于不可测量病灶；1313 肿瘤在基线水平的可测量性肿瘤在基线水平的可测量性-特殊情况特殊情况 若为囊性转移病灶，且符合可测量性若为囊性转移病灶，且符合可测量性条件条件的，可以作为可的，可以作为可测量病灶。但如果在同一病人中存在非囊性病灶，应优先测量病灶。但如果在同一病人中存在非囊性病灶，应优先选择非囊性病灶作为靶病灶。选择非囊性病灶作为靶病灶。l局部局部治疗过的病灶
8、：治疗过的病灶： 位于曾放疗过或经其他局部区域性治疗的部位的病灶，一位于曾放疗过或经其他局部区域性治疗的部位的病灶，一般作为不可测量病灶，除非该病灶出现明确进展。研究方般作为不可测量病灶，除非该病灶出现明确进展。研究方案应详细描述这些病灶属于可测量病灶的条件。案应详细描述这些病灶属于可测量病灶的条件。1414 特殊病灶的测量特殊病灶的测量 l分裂病灶分裂病灶：分别测量，然后相加，作为一个病灶记录，注分别测量，然后相加，作为一个病灶记录，注明是分裂病灶明是分裂病灶l不规则病灶：测量病灶两个最远点的距离，但这条线不应不规则病灶：测量病灶两个最远点的距离，但这条线不应穿出病灶外穿出病灶外l融合病灶：
9、测量最长径，作为最长径的总和记录。融合病灶：测量最长径，作为最长径的总和记录。l表浅病灶：只有可扪及的表浅病灶才可作为可测量病灶，表浅病灶：只有可扪及的表浅病灶才可作为可测量病灶，如皮肤结节。同时拍摄照片，拍摄时标尺在旁。如皮肤结节。同时拍摄照片，拍摄时标尺在旁。1515 对于测量的要求公制米制记录 所有基线评定应尽量接近治疗开始日期，最多不能超过28天内（4周）。对每一个选定的病灶，基线和随访评估采用同一种检查手段在整个研究中，建议同一位医生测量应测量肿瘤病灶的数目：应代表所有累及的脏器，每个脏器最多2个；如果同时几个脏器受累，应选择至少2个最多5个评估对象所有病灶必须使用影像学检查进行评价
10、（除了不能用影像学检查，而仅能用临床检查来评价的病灶之外）1616 测量手段CT或者MRI: 为主要肿瘤测量方法胸部X片：仅当被测量病灶边界清晰且肺部通气良好时适用超声检查：一般不作为评估手段，如果有可以触及的病变，或者表浅病变完全消失，可以作为触诊的补充。内窥镜、腹腔镜：仅用于证实病理CR肿瘤标志物：不能单独用来评价肿瘤客观缓解。但如果标志物水平在基线时超过正常值上限，用于评价完全缓解时必须回到正常水平。细胞学和组织病理学：可鉴别CR或者PR，残存病变的良恶性PET：判定抗肿瘤疗效的价值尚缺乏数据支持1717 目标病灶和非目标病灶一般情况下，所有可测量病灶都是目标病灶（靶病灶）肺癌脑转移：肺
11、癌病灶和脑转移灶都是可测量的，化疗药物对肺癌起作用，但是不能通过血脑屏障，此时肺癌病灶为靶病灶，脑转移灶为非靶病灶。靶病灶必须基于尺寸进行选择（最长直径），能代表所有累及器官，且测量必须具有良好的重复性。所有靶病灶长度的总和为有效缓解的基线直径（包括非结节病灶的最长直径和结节病灶的短直径），基线直径总和将作为疾病基线水平的参考数值非目标病灶: 所有除靶病灶意外的病变和病灶。研究中不需要测量，但需对这些病灶的存在或者消失进行评价和记录。1818 肿瘤疗效评价流程肿瘤疗效评价流程1919 目标病灶肿瘤疗效评价目标病灶肿瘤疗效评价完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节
12、)短直径必须减少至10 mm。部分缓解（PR）：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。疾病进展（PD）：靶病灶直径之和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考2020 非目标病灶肿瘤疗效评价非目标病灶肿瘤疗效评价规定的时间点进行定性评估： 完全缓解（CR）：所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复至正常水平。所有淋巴结为非病理尺寸（短径10 mm）。 非完全缓解/非疾病进展
13、：存在一个或多个非靶病灶和/或持续存在肿瘤标记物水平超出正常水平。 疾病进展（PD）：已存在的非靶病灶出现明确进展。注：出现一个或多个新病灶也被视为疾病进展。2121 新病灶新病灶规定的时间点进行定性评估：在随访中已检测到的而在基线检查中未发现的病灶提示疾病进展一个不明确的新病灶需进一步随访评价。如果重复的检查证实为新病灶，那么疾病进展的时间应从其最初的发现的时间算起。病灶进行FDG-PET评估一般需要额外的检测进行补充确认，FDG-PET检查和补充CT检查结果相结合评价进展情况是合理的。2222 评估缺失和不可评价在某个特定时间点上无法进行病灶成像或测量，则该患者在该时间点上无法评价。在一个
14、评价中只能对部分病灶进行评价，通常这种情况视为在那个时间点无法评价。但是如果有证据证实缺失的病灶不会影响指定时间点的疗效反应评价-一般发生在疾病进展的情况。例如：一个患者在基线水平有3个总和为50 mm的病灶，但是随后只有2个病灶可评价，总和为80 mm，该患者将被评价为疾病进展，不管缺失的病灶影响有多大。2323 总体疗效评价-时间点反应（靶病灶、非靶病灶和新病灶）2424 总体疗效评价-时间点反应（仅有非目标病灶）2525 总体疗效评价-最佳总缓解2626 疗效的确认疗效的确认l在首要指标为有效率的临床试验中尤其重要l评价为CR或PR的患者必须在至少4周后重复评估确认l评价为SD的患者应在
15、方案规定的间隔时间后重复评估确定（一般不低于6-8周）2727 与生存相关的疗效指标l总生存期（Overall survival,OS） 指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。如果在生存期上有小幅度的提高，可以认为是有意义的临床受益证据。l无病生存期（Disease-free survival,DFS） 指从随机化开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间。该指标也常作为抗肿瘤药物III期临床试验的主要终点。某些情况下，DFS与OS相比，作为终点比较难以记录。l无进展生存期（PFS，Progress Free Survival）： 指从随
16、机分组开始到肿瘤进展或死亡时间，该指标的优点是比OS观察所需时间短且样本量少，既反映肿瘤的生长，又可以在证实生存受益以前进行评价，不会使现有治疗受到潜在的其他治疗的混淆， 目前认为可以接受作为可能预测OS临床获益的替代指标。2828 与生存相关的疗效指标l疾病进展时间（Time to Progression,TTP） 指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。使用TTP的潜在优点包括：与使用生存期终点相比，其所需的样本量比较少，且随访时间比较短。另外，如果存在交叉疗效，那么TTP的差异不会被第二种治疗所掩盖。通过将影像学检查所观察到的改变，并与延迟新症状的出现或延迟症状恶化这些情况联系起来分析，对于提高该终点的评价很有意义。l治疗失败的时间（Time to treatment failure,TTF） 指从随机化开始至出现疾病进展、死亡、由于不良事件退出、患者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。TTF的本质是一具有综合特性的指标，所以，可造成为了达到毒性的降低，而潜在影响了预期疗效的产生。鉴于这种情况，TTF不常用作肿瘤III期临床试验的主要终点。2929
