最新：调血脂药教课件文档资料

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1、脂蛋白生化基础脂蛋白生化基础n血脂：血脂：血浆或血清中所含的血浆或血清中所含的脂质脂质，以及与载脂蛋白所形成的各，以及与载脂蛋白所形成的各种种脂蛋白脂蛋白。n脂质：脂质：胆固醇酯胆固醇酯 （CE）、甘油三酯）、甘油三酯 （TG）为核心，外包胆）为核心，外包胆固醇（固醇（CH）和磷酯）和磷酯 (PL)构成的球形颗粒构成的球形颗粒.n脂蛋白：脂蛋白：脂类与血浆中的蛋白结合脂类与血浆中的蛋白结合n分类：分类：乳糜微粒乳糜微粒(Chylomicron, CM)极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein, VLDL)低密度脂蛋白低密度脂蛋白（Low Densi

2、ty Lipoprotein, LDL)高密度脂蛋白高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein, HDL) 脂蛋白生化基础脂蛋白生化基础n血脂的来源血脂的来源： - 外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 - 内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血液液n血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度 并并 维持相互维持相互间的平衡间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常如果比例失调则表示脂代谢失常高脂（蛋白）血症高脂（蛋白）血症表现为：血清

3、表现为：血清TC（总胆固醇（总胆固醇5.7mmol/L）、）、TG（甘（甘油三酯油三酯1.7mmol/L）以及）以及VLDL、LDL水平过高或水平过高或HDL水平过低。水平过低。本身无症状本身无症状；高脂蛋白血症是导致高血压、冠心病、动脉粥样硬化、高脂蛋白血症是导致高血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑血管意外的主要危险因素。脑血管意外的主要危险因素。抗高脂血症药物抗高脂血症药物心血管疾病的预防药物。心血管疾病的预防药物。调调血脂血脂药药的分的分类类n羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A（ HMG-CoA ）还原酶抑）还原酶抑制剂制剂n影响胆固醇及甘油三酯代谢药物影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类

4、苯氧基烷酸类 烟酸类烟酸类胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类甲状腺素类HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂胆固醇合成的第一步胆固醇合成的第一步甲羟戊酸甲羟戊酸羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A胆固醇合成的第二步胆固醇合成的第二步: :内源性胆固醇合成的关键步骤内源性胆固醇合成的关键步骤限速酶内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经2626步生物合成步骤在细胞质中完成。步生物合成步骤在细胞质中完成。HMG-CoA还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症已是临床上一线的降胆固醇药物已

5、是临床上一线的降胆固醇药物胆固醇胆固醇洛伐他汀（洛伐他汀（lovastatin）六氢萘环六氢萘环四氢吡喃基四氢吡喃基2-甲基丁酸酯基甲基丁酸酯基13型型78型型SSSSRRR洛伐他汀洛伐他汀-发现发现n19761976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（帕定（CompactinCompactin）即）即美伐他汀美伐他汀（Mevastatin)Mevastatin)n抑制抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇还原酶，能明显降低血浆胆固醇n“墙内开花墙外香墙内开花墙外香” 不到20年的时间，西方各国共计开发包括美伐他汀

6、在内的十多个他汀类调血脂药n默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀, 87, 87年首次在美国上市，为年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一个上市的他汀类药物n洛伐他汀结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟洛伐他汀结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应，生成基发生氧化反应，生成二酮吡喃二酮吡喃衍生物衍生物 n内酯环能迅速水解内酯环能迅速水解 产物产物羟基酸羟基酸，为较稳定化合物，为较稳定化合物洛伐他汀洛伐他汀-理化性质理化性质洛伐他汀洛伐他汀-体内活化体内活化羟基酸衍生物羟基酸衍生物为为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂还原酶的有效抑制

7、剂 Lovastatin应用n能降低血液中的总胆固醇含量能降低血液中的总胆固醇含量n能降低能降低LDL、VLDL水平水平n提高血浆中的提高血浆中的HDL水平水平n用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗n也可用于预防冠状动脉粥样硬化也可用于预防冠状动脉粥样硬化 普伐他汀普伐他汀（适合与原发性及继发性（适合与原发性及继发性高胆固醇血症）高胆固醇血症）活性代谢物活性代谢物辛伐他汀辛伐他汀（活性比洛伐他汀强（活性比洛伐他汀强1倍）倍）甲基化衍生物甲基化衍生物发现：发现：美伐他汀美伐他汀 洛伐他汀（默克公司）洛伐他汀（默克公司）来源：来源： 霉菌发酵霉菌发酵 半合成半合

8、成发展方向：发展方向：天然他汀类药物降脂作天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性好，无用明显，耐受性好，无严重不良反应。严重不良反应。化学结构复杂，异构体化学结构复杂，异构体多，合成不易多，合成不易开发结构简单、安全有开发结构简单、安全有效的效的HMG-CoA还原酶还原酶抑制剂。抑制剂。 R1 R2美伐他汀美伐他汀 H H （桔青霉菌的次级代谢物）（桔青霉菌的次级代谢物） 洛伐他汀洛伐他汀 CH3 H（红曲霉菌、土曲霉菌培养液中发（红曲霉菌、土曲霉菌培养液中发现）现）辛伐他汀辛伐他汀 CH3 CH3其它其它HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂辉瑞于辉瑞于1997年推出的降胆固醇药物年推出的降胆固

9、醇药物第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物迄今药物史上销售额最大的药物，连续迄今药物史上销售额最大的药物，连续6年荣登畅销药榜首年荣登畅销药榜首一个药物的销售额超过了中国所有药厂的年销售总和一个药物的销售额超过了中国所有药厂的年销售总和全合成全合成HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂活性必需：活性必需：3,5-二羟基羧酸二羟基羧酸;3,5-二羟基羧酸的绝对构型必须二羟基羧酸的绝对构型必须与洛伐他汀内酯环二羟基一致。与洛伐他汀内酯环二羟基一致。疏水部位：平面性；苯环、茚疏水部位：平面性；苯环、茚环、吲哚、吡啶，喹啉环、吲哚、吡啶，喹啉改变内酯环与六氢萘环之间

10、两个改变内酯环与六氢萘环之间两个碳的距离会使活性减弱或消失：碳的距离会使活性减弱或消失：乙基、乙烯基乙基、乙烯基位烷基取代，以甲基活性最好位烷基取代，以甲基活性最好HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂构效关系构效关系可以是甲基或者羟基可以是甲基或者羟基不良反应不良反应n产生产生肌毒性肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加横纹肌溶解的危险会增加n拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关不良反应有关n01年

11、年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂制剂n影响胆固醇及甘油三酯代谢药物影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 烟酸类烟酸类胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类甲状腺素类吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil） 结构特点：苯氧基戊酸衍生物结构特点：苯氧基戊酸衍生物 羧基羧基药物降脂活性作用的必要条件药物降脂活性作用的必要条件影响胆固醇及甘油三酯代谢药物影响胆固醇及甘油三酯代谢药物-苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类发现发现n设计设计乙酸乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的

12、。醇的目的。n最终发现最终发现苯氧乙酸衍生物苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合，对动物和人均有降低胆固醇合成的作用。成的作用。苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类-吉非贝齐吉非贝齐胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为原料：筛选筛选n对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选。对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选。n作用最为显著的是：作用最为显著的是：氯贝丁酯（氯贝丁酯（clofibrate）降低甘油三酯和降低甘油三酯和VLDL的作用的作用代谢代谢: 在体内水解为活性代谢物氯贝丁酸在体内水解为活性代谢物氯贝丁酸药物配伍：药物配伍：“不能与磺酰脲类降血糖药同用不能与磺酰脲类降血糖药同用” 不良反应较多不良反应较多：长期使用

13、后因胆结石造成的死：长期使用后因胆结石造成的死 亡率已超过改善冠心病的病死率。亡率已超过改善冠心病的病死率。苯氧乙酸类苯氧乙酸类对氯贝丁酯结构改造对氯贝丁酯结构改造发现吉非贝齐发现吉非贝齐评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约应用于临床的约3030个个吉非贝齐吉非贝齐为代表为代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高的同时，还能升高HDL临床应用：临床应用：适用于高脂蛋白血症以及糖尿病引起的血脂过高。适用于高脂蛋白血症以及糖尿病引起的血脂过高。 苯氧乙酸类苯

14、氧乙酸类吸收和代谢吸收和代谢n在体内被广泛代谢在体内被广泛代谢n尿中排泄的原型药仅占尿中排泄的原型药仅占5%n代谢物大都随尿排出代谢物大都随尿排出吉非贝齐吉非贝齐短链脂肪酸或其酯，活性必需短链脂肪酸或其酯，活性必需双甲基取代，降脂作用最强双甲基取代，降脂作用最强苯氧基烷酸类降血脂药物苯氧基烷酸类降血脂药物构效关系构效关系苯环苯环2，5或或3，5位以甲基，位以甲基，甲氧基，氯双取代有强降甲氧基，氯双取代有强降甘油三酯作用，双甲基取甘油三酯作用，双甲基取代降脂作用最强代降脂作用最强烟酸类烟酸类烟酸烟酸 Nicotinic acid 烟碱烟碱n烟酸是一种烟酸是一种B B族维生素，临床用于糙皮病及类似

15、的族维生素，临床用于糙皮病及类似的维生素缺乏症维生素缺乏症n高剂量高剂量降低血浆中的甘油三酯降低血浆中的甘油三酯n抗动脉粥样硬化作用与烟酸的维生素作用无关抗动脉粥样硬化作用与烟酸的维生素作用无关n副作用副作用潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适n烟酸的不良反应是由羧基引起的，为此制备了系烟酸的不良反应是由羧基引起的，为此制备了系列烟酸的衍生物列烟酸的衍生物烟酸衍生物烟酸衍生物 烟酸的酯类前药烟酸的酯类前药 生物前体生物前体 烟酸的类似物烟酸的类似物前药，拼合原理前药，拼合原理烟酸烟酸-苯氧烷酸苯氧烷酸第八节第八节 抗血栓药抗血栓药Antithrombotic Drugs血栓性疾

16、病的特点及危害血栓性疾病的特点及危害n常见病、多发病常见病、多发病,发病率发病率0.10.3n主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞n中年人猝死、老年人死亡的首要原因中年人猝死、老年人死亡的首要原因n预防血栓形成是有效措施预防血栓形成是有效措施导致血栓形成的主要因素导致血栓形成的主要因素n血小板在损伤血管壁表面上的粘附和血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集聚集n血流淤滞血流淤滞n凝血因子的激活促使凝血酶的形成凝血因子的激活促使凝血酶的形成n纤溶活性低下纤溶活性低下 抗血栓药分类抗血栓药分类按作用分按作用分n抗血小板药抗血小板药n抗凝血药抗凝

17、血药n溶血栓药溶血栓药各类抗血栓药的特点各类抗血栓药的特点n抗血小板药多以抗血小板药多以化学药物化学药物为主，如为主，如噻吩并噻吩并吡啶类的氯吡格雷、水杨酸类的阿司匹林吡啶类的氯吡格雷、水杨酸类的阿司匹林等等n抗凝血药多以抗凝血药多以化学药物化学药物和和生化药物生化药物为主，为主，如如香豆素类的华法林钠、其它（香豆素类的华法林钠、其它（枸橼酸钠、肝素枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等）钠、低分子肝素钠、水蛭素等）n溶血栓药多以溶血栓药多以生化药物生化药物为主，如尿激酶为主，如尿激酶链激酶等链激酶等ECUST- ECUST- 2929 - -ECUST- ECUST- 2929 - -氯吡

18、格雷氯吡格雷ClopidogrelClopidogrel应用应用n手性药物，手性药物，S构型右旋，药用为其硫酸盐构型右旋，药用为其硫酸盐n前药，需在体内代谢后才有活性前药，需在体内代谢后才有活性n选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，）受体结合，从而抑制从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集而抑制血小板聚集 n预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外

19、周血管病等 ECUST- ECUST- 3131 - -ECUST- ECUST- 3131 - -阿司匹林阿司匹林Aspirinn老的解热镇痛药，老的解热镇痛药，54年发现其能延长出血时间年发现其能延长出血时间n71年发现其能抑制环氧酶活性，进尔抑制血栓素年发现其能抑制环氧酶活性，进尔抑制血栓素A2（TXA2）合成）合成n是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症 ECUST- ECUST- 3232 - -ECUST- ECUST- 3232 -

20、 -抗凝血药华法林钠抗凝血药华法林钠nWarfarin Sodium，药用为（，药用为（）n苯并吡喃苯并吡喃-2-酮酮 ,香豆素类化合物香豆素类化合物n结构与结构与VK结构相似，为结构相似，为 VK拮抗剂拮抗剂n治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病栓栓塞性疾病其它心血管系统药物介绍内容其它心血管系统药物介绍内容n作用于作用于肾上腺素受体的药物肾上腺素受体的药物 (eg:可乐定可乐定，中枢性降压中枢性降压药，副作用较多，已少用药，副作用较多，已少用；甲基多巴甲基多巴，兴奋突触后膜兴奋突触后膜2受体，受体，使去甲肾上腺

21、素分泌减少使去甲肾上腺素分泌减少）n作用于血管平滑肌药物（作用于血管平滑肌药物（eg: 肼屈嗪肼屈嗪）n作用于交感神经末梢药物（作用于交感神经末梢药物（eg: 利血平、胍乙啶）利血平、胍乙啶）作用于交感神经末梢的药物作用于交感神经末梢的药物又名利血平又名利血平ECUST- ECUST- 3636 - -ECUST- ECUST- 3636 - -o结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性C原子，原子，C15、C20-H，C17-OCH3，C16、C18-取代基和取代基和C3-Ho不稳定性：不稳定性： 1）在光、热的影响下，）在光、热的影响下，C3-H易发生差

22、向异构化成易发生差向异构化成3-异利异利 舍平；舍平； 2）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸；）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸； ECUST- ECUST- 3737 - -ECUST- ECUST- 3737 - -3）在光与氧存在下易氧化成）在光与氧存在下易氧化成3，4-二去氢利舍平二去氢利舍平氧化氧化 成成3，4，5，6-四去氢利舍平四去氢利舍平黄色黄色和褐色聚合物和褐色聚合物习题习题1.心血管系心血管系统药统药物可分物可分为为（1）_（2） （3）_和抗心和抗心律失常律失常药药四大四大类类。2.硝苯地平属于硝苯地平属于_类药类药物，其主要用途物，其主要用途为为_。3. 卡

23、托普利的结构式为卡托普利的结构式为_化学名是化学名是_其主要用途为其主要用途为_。4. 利血平属于利血平属于_类药物，其作用特点为类药物，其作用特点为_。5.非诺贝特属于非诺贝特属于_类药物，其主要用途为类药物，其主要用途为_。6.羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可减少还原酶抑制剂可减少_的生物合成，临床用作的生物合成，临床用作_药药习题习题1.新伐他汀主要用于治新伐他汀主要用于治疗疗( ) A.高甘油三高甘油三酯酯血症血症 B.高胆固醇血症高胆固醇血症 C.心心绞绞痛痛 D.高磷脂血症高磷脂血症 E.心律不心律不齐齐2.不用于抗心律失常不用于抗心律失常药药物有物有( ) A.美西律

24、美西律 B.盐盐酸普酸普萘萘洛洛尔尔 C.奎尼丁奎尼丁 D.盐盐酸胺碘酸胺碘酮酮 E.甲基多巴甲基多巴3.下列不具有抗高血下列不具有抗高血压压作用的作用的药药物是物是( )A.卡托普利卡托普利 B.甲基多巴甲基多巴 C.非非诺贝诺贝特特D.利血平利血平 E.双双肼酞嗪肼酞嗪4.下列哪一下列哪一药药物属于血管物属于血管紧张紧张素素转转化化酶酶抑制抑制剂剂?( )A.硝苯地平硝苯地平 B.卡托普利卡托普利 C.非非诺贝诺贝特特D.利血平利血平 E.双双肼酞嗪肼酞嗪5.化学名化学名为为1，4：3，6-二脱水二脱水-D-山梨醇二硝酸山梨醇二硝酸酯酯的的药药物是物是( )A.甲基多巴甲基多巴 B.硝酸异山梨硝酸异山梨酯酯 C.奎尼丁奎尼丁D.利血平利血平 E.双双肼酞嗪肼酞嗪6.下列叙述与吉非下列叙述与吉非贝齐贝齐相符的是相符的是( )A.含二个苯含二个苯环环 B.含三个苯含三个苯环环 C.含酚含酚羟羟基基D.不含有不含有酯键酯键 E.不能水解不能水解学习要求学习要求n掌握调血脂药的类型。掌握调血脂药的类型。n熟悉他汀类药物的构效关系。熟悉他汀类药物的构效关系。n掌握掌握洛伐他汀洛伐他汀的活性形式、体内代谢及临的活性形式、体内代谢及临床应用。床应用。n掌握掌握吉非贝齐吉非贝齐和和烟酸烟酸的结构及应用。的结构及应用。