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1、反复流产反复流产Recurrentmiscarriage胎儿染色体异常类型胎儿染色体异常类型l90%染色体数量异常，其它为结构异常和嵌合体l胎儿染色体非整倍体是10周前流产的最常见原因l最常见的是3倍体，依次为单倍体，X染色体单体和多倍体 (5)l大多数人类非整倍体来源于卵母细胞第一次减数分裂的错误l仅7% of 胎儿3倍体来源与精子减数分裂错误 (5)反复流产胎儿的染色体异常反复流产胎儿的染色体异常l反复流产胎儿染色体异常发生率为41.6% (25%-57%) (4)l反复流产妇女流产儿染色体异常类型的分布于普通人群无差异（7）胎儿结构异常胎儿结构异常l研究发现胎儿镜检查过期流产胎儿，发育异
2、常缺陷占85% (200/233)l即使核型正常的胚胎肉眼异常的发生率为35.7 % (4)l胎儿镜检查正常核型胎儿，发育异常发生率为总流产率的17-18% (5,7)lAnencephaly无脑儿无脑儿, 脑疝脑疝encephalocele, 脊柱裂脊柱裂spina bifida, syndactyly并指并指, pseudo-syndactyly假并指假并指, polydactyly多指多指, cleft hand 分裂手分裂手and cleft lip唇裂唇裂. (4)胎儿遗传异常小结胎儿遗传异常小结l90% 以上早孕流产由于遗传异常 (染色体检查56-60%，FISH，CGH75%，胎
3、儿镜17-18%）l遗传异常是随机发生，再发可能性不增加l反复流产遗传异常也可能随机发生再发非整倍体的危险再发非整倍体的危险lTow studies including 30 and 43 patients with an aneuploid abortion, only 10% and 19% had a subsequent aneuploid abortion, respectively (4)l约15% 非整倍体流产下次妊娠会再发非整倍体流产(4)l另外文献报道，第一次非整倍体流产后，下次流产再发非整倍体的几率为50-70% (6)双亲核型异常双亲核型异常l反复流产中父母核型异常的发生
4、率为2-4% (6) 4%-8% (5，7) 3-10% (4)，60%为相互易位，为相互易位，40%为罗氏易位，女性发为罗氏易位，女性发生率是男性的生率是男性的2倍，母源性易位危险性高倍，母源性易位危险性高（6）l反复流产的平衡相互易位携带者夫妇的配子50-70% 不平衡易位 (5)l倒位后代的危险取决于倒位的部位，范围，来源 （6）臂间常无影响，如臂间常无影响，如9号染色体臂间到位，臂内常导致流产或胎儿异常号染色体臂间到位，臂内常导致流产或胎儿异常（7）双亲核型异常双亲核型异常karyotypecasesproportion%正常1743与双亲相同的平衡易位1026不平衡易位5133体51
5、3X单体25v39 例例反复流产反复流产夫妇夫妇核型异常核型异常其流产儿核型分布其流产儿核型分布 (4)v流产儿中流产儿中69%核型正常核型正常反复流产反复流产双亲核型异常妊娠预后双亲核型异常妊娠预后l双亲染色体异常反复流产，下次妊娠活产率的研究：lSugiura-ogasawara: 32%lCarp et al: 44%lGoddijin et al: 70%l合计: 47.5% with mean of 3.7 previous miscarriage (4)母亲年龄与卵巢贮备与流产母亲年龄与卵巢贮备与流产l母亲年龄增加非整倍体卵母细胞增加，导致流产率增加，45岁分别为10%，30%，5
6、0%，100%l反复流产患者卵巢贮备下降，即使年轻l10%患者早绝经l母亲年龄增加，卵巢贮备下降，再发流产危险增加流产与年龄关系流产与年龄关系临床妇科内分泌学与不孕临床妇科内分泌学与不孕7版版1074年龄年龄流产率流产率%4075 (包括临床未发现）生殖衰老与非整倍体发生率生殖衰老与非整倍体发生率临床妇科内分泌学与不孕临床妇科内分泌学与不孕7版版1074年龄年龄非整倍体发生率非整倍体发生率%3545100%二、子宫结构异常二、子宫结构异常l普通人群子宫异常为2% (7), 7-8% (6)l在反复流产人群中，发生率为6-7% (7) or 10-15% (6) 1.8-37.6% (5)l纵隔
7、子宫是最常见的子宫发育异常，占反复流产患者中子宫所有主要畸形的80-90% (7)子宫异常子宫异常malformationMiscarriage rate%managementSeptate 纵膈65septoplastyUnicornuate单角50expectantBicornuate双角30-40expectantDidelphys双40expectantAdhesion粘连40-80ashesiolysis子宫异常的治疗子宫异常的治疗l宫腔镜子宫纵膈切除能明显改善妊娠结局，足月分娩 80%, 早产5%, 流产15% (7)l粘连分离后, 50% 妊娠(6), 50-90% 足月产, 7
8、-23% 流产(7)l手术矫正对妊娠结局的影响尚未被随机研究证实三、抗磷脂综合症三、抗磷脂综合症l是反复流产最重要的可治疗的病因, 反复流产妇女抗磷脂综合症的发生率为3-5%, (7) 15% (5)l1/3-3/4流产发生在10周后（7）l患抗磷脂综合症的妇女未治疗下次流产率为 90% (5) 流产的机制流产的机制l抗磷脂抗体引起胎盘循环血栓形成，子宫胎盘血管梗塞（血小板凝集，血管收缩）l早期胎盘发育过程中滋养细胞的侵入异常 (5，7)l破坏了滋养细胞表面由具有抗凝血活性的蛋白annexin V形成的抗凝血保护层l胎盘供血不足引起的胎儿缺氧抗磷脂综合症的诊断抗磷脂综合症的诊断l血栓栓塞的病史
9、或（thrombembolism） laPL抗磷脂抗体有关的妊娠并发症3次或以上连续原因不明10周前流产1次或多次原因不明10周或以上形态正常胎儿死亡1次或多次34周或以下形态正常胎儿早产伴严重的先兆子痫或胎 盘缺血 (5)l中，高滴度阳性抗心脂抗体（anticardiolipin antibodies ）IgG 和/或狼疮抗凝血因子（the lupus anticoagulant） (6)抗磷脂综合症的治疗抗磷脂综合症的治疗lAspirin, intravenous immunoglobulin, heparinl荟萃分析表明，只有结合肝素和 阿司匹林能明显改善RM and APS患者的活产
10、率（aspirin75-85mg/d,heparin5000-10000bid)l结合治疗活产率 70-80% VS 未治疗20-40%四、遗传性血栓疾病四、遗传性血栓疾病l妊娠高凝状态，静脉血栓形成的危险增加5-6 倍，如伴有遗传性血栓形成疾病加重血栓形成危险，胎盘供血不足，引起流产l在妊娠有关的静脉血栓疾病和严重产科并发症，反复流产患者中，遗传性血栓形成疾病的发生率为50% (6)遗传性血栓形成遗传性血栓形成l遗传性血栓形成倾向中，因子 V leiden 和凝血酶原prothrombin突变最为常见,白人中发生率为8%l近来荟萃分析表明，这两项突变增加早孕反复流产 发生率2-3倍 (6)l
11、其他学者没有发现母亲血栓形成倾向与10周妊娠流产的关系五、同种免疫功能异常五、同种免疫功能异常l存在抗父源性淋巴细胞毒抗体l缺乏母源性保护性阻滞抗体l局部母胎界面免疫功能异常l目前的兴趣集中在自然杀伤细胞与生殖失败的关系 (5)，反复流产蜕膜自然杀伤细胞增加，反复流产蜕膜自然杀伤细胞增加，免疫功能障碍免疫功能障碍lInterferon r刺激lTh1l炎症反应l释放IL12，2,TNFl流产lTh1反复流产15-20%，正常生育3%l反复流产妇女子宫粘膜自然杀伤细胞高于对照, 引起Th1 cell介导的细胞毒反应lIL4刺激lTh2l保护抗体，IL10,4,5，6l掩盖胎儿滋养细胞抗原免受母体
12、免疫系统免疫识别，维持妊娠综述和荟萃分析自然杀伤细胞与不孕和反复流产综述和荟萃分析自然杀伤细胞与不孕和反复流产Human Reproduction Update, Vol.20, No.3 pp. 429438, 2014总外周血总外周血NKc %不孕与对照无明显差异不孕与对照无明显差异总子宫总子宫NKC %不孕与对照无明显差异不孕与对照无明显差异外周血外周血NK细胞细胞数量数量不孕明显高于正常对照不孕明显高于正常对照NKc及其及其活性升高活性升高 IVF活产率无关活产率无关外周血外周血NKc %反复流产高于对照反复流产高于对照外周血外周血NKc数量数量反复流产高于对照反复流产高于对照子宫子宫
13、NKc反复流产与对照无差别反复流产与对照无差别结论：作为不孕和反复流产的诊断指标需要进一步研究，结论：作为不孕和反复流产的诊断指标需要进一步研究，NKc数量和数量和比例的结果不同原因不明，目前比例的结果不同原因不明，目前NKc分析和免疫治疗仅作为临床分析和免疫治疗仅作为临床研究研究检查同种免疫异常的方法评价检查同种免疫异常的方法评价l抗父源淋巴细胞毒抗体-反映妊娠的数量和持续的时机，与妊娠结局无关l封闭抗体-不能准确的预测此后妊娠的结局lHLA在非近亲婚配中相似性极低，不能预测妊娠结局，不具临床实用性l外周外周血淋巴细胞分泌的因子是否能反映母胎界面母胎界面？是原因原因还是结果结果？六、内分泌异
14、常六、内分泌异常l包括甲低，糖尿病，高PRL血症, LPD, PCOS等，更可能引起不孕而不是流产l治疗后甲低和控制好的糖尿病不是反复流产的危险因素l用溴隐亭治疗高泌乳素血症能明显降低流产率PCOSl反复流产妇女中36-56%有PCOS ，高于对照（6）l反复流产患者胰岛素抵抗发生率高于对照，被认为与增加流产率有关 （6）l高胰岛素血症与纤溶异常有关，从而导致流产l小样本回顾研究表明，二甲双胍能降低流产率，也没有发现致畸作用，二甲双胍能通过胎盘，没有长期随访安全性研究 （6）七、感染七、感染l反复报告早孕细菌性阴道病是晚期流产和早产的危险因素 (5)l8项随机研究表明筛查和治疗所有妊娠妇女细菌
15、性阴道病不能预防早产 (5)l循证综述提示对有早产病史妇女早孕筛查和治疗细菌性阴道病可能预防早产 (5)八、八、Environment (环境）lThe association between miscarriage and ionizing radiation, organic solvents , alcohol, mercury and lead is confirmedlAn association to caffeine, hyperthermia and cigarette smoking is suspected (2)九、建议基本检查九、建议基本检查l产科，家族史，年龄，BMI
16、, 接触有毒药物，妇科检查l血液检查 (TSH,LPD,PRL blood sugar level)l抗磷脂抗体 (LA, aCL) (2,5,6)l夫妇双方染色体 (2,5,6)l盆腔超声，子宫输卵管造影, 必要时腹腔镜(2,5,6)lD3FSH, D3AFC 估计卵巢贮备 (5)其它检查其它检查限于限于特殊病例特殊病例或或研究目的研究目的l胎儿胎盘染色体l子宫和外周血NK cellsl子宫内膜活检l血栓形成倾向筛查(factor V leiden, prothrombin 20210 mutation)十、处理和治疗十、处理和治疗l传统治疗根据经验l随着对早孕流产知识的积累，应该根据循证医
17、学的证据选择治疗方法 (5)1. 心理支持心理支持l几项非随机研究报告，早孕心理支持降低原因不明流产的流产率 (5)l86% of 接受特殊的产前咨询和心理支持的妇女再次妊娠成功，对照组仅为33% (2) 2. 孕酮孕酮l2项荟萃发现孕酮不能降低散发流产率，可能对早孕反复流产有益l可能将Th1 细胞因子反应转为有利的Th2 反应3. 二甲双胍二甲双胍l小样本回顾分析表明，妊娠使用二甲双胍降低PCOS患者的流产率l有待很好定义反复流产人群，大样本，前瞻随机对照研究证实 (5)4. 阿司匹林阿司匹林l2项研究报告aspirin不能改善原因不明反复流产的活产率l病例对照研究和荟萃分析报告，母亲早孕期
18、间使用aspirin增加胎儿腹裂gastroschisis的危险2-3倍 (5)5. 肝素肝素l作用在母胎界面 (5)l预防血栓形成, 对抗Th1 cytokine 和interferon gamma的作用l保护滋养细胞和早孕母亲血管内皮免受损伤l改善晚孕胎盘纤维沉着，血栓形成和梗塞 l荟萃分析显示，只有联合使用肝素和阿司匹林能明显改善反复流产和抗磷脂综合症患者的活产率l活产率达54%,-70%. (5)6. 免疫调节免疫调节l静脉免疫球蛋白, 抗-TNFa 药物, 和糖皮质类固醇抑制过度的免疫反应均无循证的证据l可能引起疾病，过敏反应，发热，肌肉痛，恶心，头痛lAnti TNFa 药物引起淋
19、巴瘤，肉芽肿病, 肺结核，脱髓鞘病，心衰，系统红斑狼疮l皮质醇增加早产，先兆子痫，妊娠糖尿病危险 (5)7. 父亲淋巴细胞免疫父亲淋巴细胞免疫l第一个随机对照研究结果具吸引力，治疗组活产率77% 对照组为37%，没有任何研究可以重复此结果l近来荟萃分析，随机对照研究结果表明，妊娠前使用不比安慰剂更有效 (7studies, 470 women)(6)l随机治疗研究已经否定了父亲白细胞预防胎儿被排斥的有效性 (5)静脉注射免疫球蛋白被动免疫治疗反复流产患者没有效果，用药组与对照组的分娩率分别为70%和63%静脉注射免疫球蛋白治疗反复流产前瞻随机对照，多中心试验结果免疫治疗的评价免疫治疗的评价生殖
20、内分泌生殖内分泌7版版p300，临床内分泌与不孕，临床内分泌与不孕 7版版1081l大样本随机对照多中心试验：无证据表明父系淋巴细胞免疫治疗反复流产有效l最近强有力的荟萃分析结论相同l大量的随机研究已得出结论，不能证实静脉注射免疫球蛋白能有效改善反复流产的妊娠结局 Hum Reprod 2010,125:22038. 胚胎非整倍体筛查胚胎非整倍体筛查l不能增加活产率l小于37岁妇女中，IVF和非整倍体筛查后活产率为26%，而自然妊娠后的活产率为75% (5)l染色体结构异常夫妇自然妊娠后的活产率高为50-65%lIVF+PGS后每胚胎移植的活产率为38% l结果不支持PGS (5)Eviden
21、ce level for given intervention of RM (5)Level of evidencereferencesIntervention of benefitAspirin, heparin for antiphospholipid syndromeb99Psychological support146-148Metformin for insulin resistance153Heparin for thrombophilic defects160Intervention of no benefitprogesterone150Intravenous immunogl
22、obulin/glucocorticosteroidsa93,161Aspirin for unexplained RMa155,156Embryo aneuploidy screeninga165十一、再发流产的危险性十一、再发流产的危险性l母亲年龄增加，再发风险增加l流产次数 增加再发流产风险增加risk年轻妇女年轻妇女再发流产的危险性再发流产的危险性Women who had at least one live born infantPrior miscarriagesRisk of miscarriage in next pregnancy012124226332426653Women
23、 who have not had at least one live born infant2 or more40-45%vRisk is still less than 40% after 4 previous losses, not higher then 50% even with 6 or more (7)反复流产的预后反复流产的预后l胚前或胚胎反复流产，下次流产的可能性为25-30% 即使没有治疗，下次活产的几率为70% ，l胎儿死亡预后不好l16-27周流产再发的危险增加20倍l28周后，增加5倍（6）l反复流产再次流产的可能性为30-45%，没有活产史为40-45%，有1次活产
24、者为30% （7）正确诊断和治疗方法的判断正确诊断和治疗方法的判断l证据水平和推荐级别仅说明证据的准确度l对文献的实用性，科学性，可靠性和有效性进行评价l必须根据自己的专业知识，统计学知识和流行病学知识判断Thanks A Lot referencesl1.Duckit K, Qureshi A, recurrent miscarriage. Clin Evid(online)2008,14:1409l2. Jauniaux E, et al ,Evidence-based guidelines fro the investigation and medical treatment of re
25、current miscarriage. Human reproduction 21:2216-2222,2006l3. Szekeres- Bartho J, Progesterone therapy for recurrent miscarriage. Human reproduction update 14:27-35, 2008l4. howard JA, recurrent miscarriage: genetic factors and assessment of the embryo, IMAJ 10;229-231,2008l5.Rai R, Regan L, recurren
26、t miscarriage lancet 368:601-11,2006l6. Porter TF, et al, Evidence-based care of recurrent miscarriage. Best practice & research clinical Obstetrics and Gynecology,19:85-101 2005l7. recurrent early pregnancy loss in clinical gynecological endocrinology and infertility 7th ed 1069l8. Laird SM，et al，A
27、 review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage. Human Reproduction update 9:163-174,2003l90905北京英，91219济南中，100305长沙中，100604十堰中，100619杭州中，140913武汉中，140909更新胎盘血流的建立胎盘血流的建立l孕10-12周子宫胎盘的动脉被侵入的滋养细胞栓阻塞，母血不能进入绒毛间隙，因此绒毛间隙相当低氧，充满无细胞的液体，胚胎组织的氧化通过临近组织的弥散而不是经由循环l栓子的退化和溶解开始于10周左右，开始绒毛间的血流，增加了绒毛间氧张力 （6）
