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1、生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学第十九章第十九章细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction主要内容主要内容细胞信号转导概述细胞信号转导概述细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子细胞受体介导的细胞内信号转导细胞受体介导的细胞内信号转导信号转导的基本规律和复杂性信号转导的基本规律和复杂性细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病学习指导学习指导l重重 点：点：1.第二信使的概念和种类。第二信使的概念和种类。2.受体的概念、种类、结构与功能。受体的概念、种类、结构与功能。3.信息传
2、递的主要途径。信息传递的主要途径。l难难 点：点：1.信息物质。信息物质。2.受体作用的特点。受体作用的特点。l进进 展：展： 信号转导机制研究在医学发展中的意义。信号转导机制研究在医学发展中的意义。 o生生物物体体内内各各种种细细胞胞在在功功能能上上的的协协调调统统一一是是通通过过细细胞胞间间相相互互识识别别和和相相互互作作用用来来实实现现的的。一一些些细细胞胞发发出出信信号号，而而另另一一些些细细胞胞则则接接收收信信号号并并将将其其转转变变为为自自身身功功能能变变化化，这这一一过过程程称称为为细细胞胞通通讯讯（cell communication）。o细细胞胞针针对对外外源源信信息息所所发
3、发生生的的细细胞胞内内生生物物化化学学变变化化及及效效应应的的全全过过程程称称为为信信号号转转导导（signal transduction）。 年度年度 重要重要发现发现 诺贝诺贝尔尔奖获奖获得者得者1923年年胰胰岛岛素素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年年神神经经冲冲动动的化学的化学传递传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年年肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年年神
4、神经经末梢的神末梢的神经递质经递质的合成、的合成、释释放及放及灭灭活活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年年激素作用的第二信使机制激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年年前列腺素及相关的生物活性物前列腺素及相关的生物活性物质质Sune K. BergstrmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane1986年年生生长长因子因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini年度年度重要重要发现发现诺贝诺贝尔尔奖获奖获得者得者1992年年蛋白蛋白质质可逆磷酸化可
5、逆磷酸化调节调节机制机制Edmond H. FischerEdwin G. Krebs1994年年G蛋白及其在信号蛋白及其在信号转导转导中的作用中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年年一氧化氮是心血管系一氧化氮是心血管系统统的信号分的信号分子子Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，Ferid Murad2000年年神神经经系系统统有关信号有关信号转导转导Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel2001年年细细胞周期的关胞周期的关键调节键调节分子分子Leland H. Hart
6、wellR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 细细胞膜离子通道作用机制胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受体及其作用机制嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B. Buck2004 泛素介泛素介导导的蛋白的蛋白质质降解降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction改变细胞内的某些代谢过程，或改变细胞内的某些代谢过程，或改
7、变生长速度，或改变细胞迁移改变生长速度，或改变细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为或进入细胞凋亡等生物学行为 细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内各种分子数量、分布细胞内各种分子数量、分布或活性变化或活性变化n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 一、细胞外化学信号有可溶型和一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式膜结合型两种形式o生物体可感受任何物理、化学和生物学生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的信号转换为细胞可直接感受的化学信号化学信号（chemical signaling）。o化学信号可
8、以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜膜结合形式的结合形式的。 o化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。的结果。 单细胞生物与外环境直接交换信息。单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。能上的协调统一。 n多细胞生物细胞间的联系多细胞生物细胞间的联系 细胞与细胞的直接联系细胞与细胞的直接联系：物质直接交换，或者：物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。是通过细
9、胞表面分子相互作用实现信息交流。 激素调节：激素调节：适应远距离细胞之间的功能协调的适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。信号系统。 （一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递o多多细细胞胞生生物物中中，细细胞胞可可通通过过分分泌泌化化学学物物质质（如如蛋蛋白白质质或或小小分分子子有有机机化化合合物物）而而发发出出信信号号，这这些些分分子子作作用用于于靶靶细细胞胞表表面面或或细细胞胞内内的的受受体体，调调节节靶靶细细胞胞的的功功能能，从从而而实实现现细细胞胞之之间间的的信信息交流。息交流。 n可溶型信号分子可根据其溶解特性分为可溶型信号分子可根据
10、其溶解特性分为脂溶脂溶性化学信号性化学信号和和水溶性化学信号水溶性化学信号两大类两大类 n根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：三类：作作用用距距离离最最远远的的内内分分泌泌（endocrine）系系统统化化学学信号，称为信号，称为激素激素；属属于于旁旁分分泌泌（paracrine）系系统统的的细细胞胞因因子子，主主要要作作用用于于周周围围细细胞胞；有有些些作作用用于于自自身身，称称为为自自分泌（分泌（autocrine）。作作用用距距离离最最短短的的是是神神经经元元突突触触内内的的神神经经递递质质 （neurotransmitter）。 神
11、神经经分泌分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称化学信号的名称神神经递质经递质激素激素细细胞因子胞因子作用距离作用距离nmmmm受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举举例例乙乙酰酰胆碱胆碱谷氨酸谷氨酸胰胰岛岛素素生生长长激素激素表皮生表皮生长长因子因子神神经经生生长长因子因子可溶型信号分子的分类可溶型信号分子的分类（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号o每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可通过膜表面蛋白、蛋白聚糖分子
12、。相邻细胞可通过膜表面分子的特异性识别和相互作用而传递信号。分子的特异性识别和相互作用而传递信号。o当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，亦称为子即为膜结合型信号分子，亦称为配体配体，而在，而在靶细胞表面与之特异性结合的分子（靶细胞表面与之特异性结合的分子（受体受体），），则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。将信号传入靶细胞内。o这种细胞通讯方式称为这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯。 属于这一类通讯的有：属于这一类通讯的有：相邻细胞间黏附因子
13、相邻细胞间黏附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴细淋巴细胞与胞与B淋巴细胞表面分淋巴细胞表面分子的相互作用等。子的相互作用等。 二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o受受体体（receptor）是是细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能识识别别外外源源化化学学信信号号并并与与之之结结合合的的蛋蛋白白质质分分子子，个个别别糖脂也具有受体作用糖脂也具有受体作用 。o能能够够与与受受体体特特异异性性结结合合的的分分子子称称为为配配体体（ligand）。可可溶溶性性和和膜膜结结合合型型信信号号分分子子都都是是常见的配体。常见的配体。（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体（
14、一）受体有细胞内受体和细胞膜受体o受体按照其在细胞内的位置分为：受体按照其在细胞内的位置分为：l细胞内受体细胞内受体包包括括位位于于细细胞胞质质或或胞胞核核内内的的受受体体，其其相相应应配配体体是是脂脂溶溶性性信信号号分分子子，如如类类固固醇醇激激素素、甲甲状状腺腺素素、维维甲甲酸等。酸等。 l细胞表面受体细胞表面受体水水溶溶性性信信号号分分子子和和膜膜结结合合型型信信号号分分子子（如如生生长长因因子子、细细胞胞因因子子、水水溶溶性性激激素素分分子子、粘粘附附分分子子等等）不不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。 图图19-1 水溶性和脂
15、溶性化学信号的转导水溶性和脂溶性化学信号的转导 （二）受体结合配体并转换信号（二）受体结合配体并转换信号o受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。第一步反应。o受体有两个方面的作用：受体有两个方面的作用：一是识别外源信号分子一是识别外源信号分子并与之结合并与之结合；二是转换配体信号二是转换配体信号，使之成为细，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。起细胞应答。 n细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号递信号 o有许多细胞
16、内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞有许多细胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞的信号分子结合后，可以直接传递信号，即直接调控基的信号分子结合后，可以直接传递信号，即直接调控基因表达。因表达。o另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号分子另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号分子（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直接激（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直接激活效应分子或通过一定的信号转导通路激活效应分子。活效应分子或通过一定的信号转导通路激活效应分子。 n 膜受体识别细胞外信号分子并转换信号膜受体识别细胞外信号分子并转换信号 o膜受体识别并结合细胞外信号分子，将细胞
17、外信膜受体识别并结合细胞外信号分子，将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，通号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，通过信号转导通路将信号传递至效应分子，引起过信号转导通路将信号传递至效应分子，引起细胞的应答。细胞的应答。 （三）受体与配体的相互作用具有共同的特点（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点配体配体- -受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性三、细胞内信号转导具有多条信号通路三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络调控并形成网络调控o细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、细胞内
18、存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径信号转导通路或信号转导途径（signal transduction pathway）。）。o每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、分布或活性状态变化，从而使信号向下游分子的数量、分布或活性状态变化，从而使信号向下游传递。传递。信号转
19、导分子相互作用的机制构成了信号转导的信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。基本机制。 o由由一一种种受受体体分分子子转转换换的的信信号号，可可通通过过一一条条或或多多条条信信号号转转导导通通路路进进行行传传递递。而而不不同同类类型型受受体体分分子子转转换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。o不不同同的的信信号号转转导导通通路路之之间间亦亦可可发发生生交交叉叉调调控控（cross-talking），形形成成复复杂杂的的信信号号转转导导网网络络（signal transduction network）。）。o信信号号转转导导通通路路和和网
20、网络络的的形形成成是是动动态态过过程程，随随着着信信号的种类和强度而不断变化。号的种类和强度而不断变化。 转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导的基本方式示意图细胞信号转导的基本方式示意图第二节第二节细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子Intracellular Signal Moleculeso细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞外的信号经过受体转换进入
21、细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导信号转导分子分子（signal transducer）。）。o依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白小分子第二信使、酶、调节蛋白。 o信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。子和下游分子的关系。 o受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括 ：改变下游信号转导分子的构
22、象改变下游信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的细胞内定位改变下游信号转导分子的细胞内定位信号转导分子复合物的形成或解聚信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布一、第二信使结合并激活下游信号一、第二信使结合并激活下游信号转导分子转导分子环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（cGMP）、）、甘油二酯（甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰）、磷脂酰肌醇肌醇-3,4,5-三磷酸（三磷酸（PIP3）、）、Ca2+等可以作为外源等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信息在细胞内的信号
23、转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为信使，或称为第二信使（第二信使（second messenger）。 （一）小分子信使传递信号具有相似的特点（一）小分子信使传递信号具有相似的特点 在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变作用下发生迅速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子 o多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类。多数小分子信
24、使的上游信号转导分子是酶类。这些酶被其自身的上游信号转导分子激活，从这些酶被其自身的上游信号转导分子激活，从而催化小分子信使的生成，使其浓度在细胞内而催化小分子信使的生成，使其浓度在细胞内迅速升高。迅速升高。 n上游信号转导分子使第二信使的浓度升高上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化或分布变化 o第二信使的浓度变化是传递信号的重要机制，第二信使的浓度变化是传递信号的重要机制，其浓度在细胞接收信号后变化非常迅速，可以其浓度在细胞接收信号后变化非常迅速，可以在数分钟内被检测出来。而细胞内存在相应的在数分钟内被检测出来。而细胞内存在相应的水解酶，可迅速将它们清除，使信号迅速终止，水解酶，可
25、迅速将它们清除，使信号迅速终止，细胞回到初始状态，再接受新的信号。细胞回到初始状态，再接受新的信号。o只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使小分子信使持续维持在一定的浓度。小分子信使持续维持在一定的浓度。 n小分子信使浓度可迅速降低小分子信使浓度可迅速降低 o小分子信使都是蛋白质的别构激活剂，当其结小分子信使都是蛋白质的别构激活剂，当其结合于下游蛋白分子后，通过改变蛋白质的构象合于下游蛋白分子后，通过改变蛋白质的构象而将其激活，从而使信号进一步传递。而将其激活，从而使信号进一步传递。 n小分子信使激活下游信号转导分子小分子信使激活下游信号转导分子 （二
26、）环核苷酸是重要的细胞内第二信使（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使o目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。 ocAMP和和cGMP的结构及其代谢的结构及其代谢1. cAMP和和cGMP的上游信号转导分子是相应的的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶核苷酸环化酶 （adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）2. 磷酸二酯酶催化环核苷酸水解磷酸二酯酶催化环核苷酸水解 o细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（酶（phosphodiestera
27、se，PDE）。）。o在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的水平的同时会增加同时会增加PDE活性，促进活性，促进cAMP的水解，这的水解，这是调节是调节cAMP浓度的重要机制。浓度的重要机制。oPDE对对cAMP和和cGMP的水解具有相对特异性。的水解具有相对特异性。 3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性o环核苷酸作为第二信使的作用机制：环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。发生构象变化，从而改变活性。o蛋白激酶是一类重
28、要的信号转导分子，也是许蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。多小分子第二信使直接作用的靶分子。 蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子ocAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。 oPKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子物分子包
29、括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子通道和某些转录因子 。cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 ocGMP作作用用于于cGMP依依赖赖性性蛋蛋白白激激酶酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即即蛋蛋白白激激酶酶G（protein kinase G，PKG）。）。oPKG是是由由相相同同亚亚基基构构成成的的二二聚聚体体。与与PKA不不同同，PKG的的调调节节结结构构域域和和催催化化结结构构域域存存在在于于同同一一个个亚亚基基内内。PKG在在心心肌肌及及平平滑滑肌肌收收缩缩调调节节
30、方方面面具具有有重重要作用。要作用。 cGMP激活激活PKG示意图示意图4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一靶分子的唯一靶分子o环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。其他非蛋白激酶类分子。o一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的别的别构调节。构调节。 视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道 （三）脂类也可衍生出胞内第二信使（三）脂类也可衍生出胞内第二信使o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的
31、脂类衍生物:二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， PA）溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） o这些脂类衍生物都
32、是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。 1.磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使o磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶有有PI-3K、PI-4K和和PI-5K等。等。o磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（ PLC）可将磷脂）可将磷脂酰肌醇酰肌醇-4,5-二磷酸（二磷酸（PIP2）分解成为）分解成为DAG和和IP3。 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成
33、2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 oDAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。oIP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。网膜上，并与其受体结合。 IP3的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道oIP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加
34、细胞内钙离子浓度迅速增加DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。动。 oPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。和转录因子等，参与多种生理功能的调节。o目前发现的目前发现的PKC同工酶有同工酶有12种以上，不同的同工种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激
35、活剂的依赖性亦不同。定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAG活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；）；细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上
36、储存于细以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。）。 o导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：浓度升高的反应有两种： 一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 o胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能
37、量的方式维持细胞质内的低钙状态。耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。 2钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白o钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞）可看作是细胞内内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ oCaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖依赖性激酶（性激酶（CaM-K） 。 专一功能专一功能CaM-K 多功能多功能CaM-K
38、肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩调节肌肉收缩磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:调节糖原分解调节糖原分解延长因子延长因子2激酶激酶:调节蛋白合成调节蛋白合成Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 I Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 II 3钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子oCa2+还结合还结合PKC、AC和和cAMP-PDE等多种信等多种信号转导分子，通过别构效应激活这些分子。号转导分子，通过别构效应激活这些分子。 （五）（五）NO等小分子也具有信使功能等小分子也具有信使功能 oNO合酶介导合酶介导NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NH
39、H2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NOoNO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。 NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTPo除了除了NO以外，一氧化碳（以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2
40、S）的第二信使作用近年来也得到证实。的第二信使作用近年来也得到证实。 二、许多酶可通过其催化的反应而二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号传递信号o细胞内的许多信号转导分子都是酶。细胞内的许多信号转导分子都是酶。o作为信号转导分子的酶主要有两大类。作为信号转导分子的酶主要有两大类。n一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶、磷脂酶D（PLD）等；）等；n二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝是蛋白酪氨酸激酶和蛋白
41、丝/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。 （一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o蛋蛋白白激激酶酶（protein kinase）与与蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶（protein phosphatase）催催化化蛋蛋白白质质的的可可逆逆性性磷磷酸酸化化修修饰饰，对对下游分子的活性进行调节。下游分子的活性进行调节。o蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化修修饰饰可可能能提提高高其其活活性性，也也可可能能降降低低其活性，取决于构象变化是否有利于反应的进行。其活性，取决于构象变化是否有利于反应的进行。o各各种种蛋蛋白白激激酶酶和和蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶在在细细胞胞内内仅仅仅仅选选择择
42、性性作作用用于于有有限限的的底底物物，它它们们的的催催化化作作用用特特异异性性及及其其在在细细胞内的分布特异性决定了信号转导通路的精确性。胞内的分布特异性决定了信号转导通路的精确性。 蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白1. 蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o蛋白激酶是催
43、化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸基转移至靶蛋白的磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。已超特定氨基酸残基上的一大类酶。已超800800种。种。 激激酶酶磷酸基磷酸基团团的受体的受体蛋白蛋白丝丝氨酸氨酸/ /苏苏氨酸激氨酸激酶酶蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶蛋白蛋白组组/ /赖赖/ /精氨酸激精氨酸激酶酶蛋白半胱氨酸激蛋白半胱氨酸激酶酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激谷氨酸激酶酶丝丝氨酸氨酸/ /苏苏氨酸氨酸羟羟基基酪氨酸的酚酪氨酸的酚羟羟基基咪咪唑环唑环，胍基，胍基，- -氨基氨基巯巯基基酰酰基基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类2. 蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应蛋白
44、磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应o蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白使磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的调控系统。白质活性的调控系统。o无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减或终止效应。起的变化产生衰减或终止效应。蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应PTKPTK无活性无活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPS
45、SP无活性无活性活化活化Src family PTK无活性无活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信号信号抑制抑制信号信号o根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类：根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类：蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/ /苏氨酸磷酸酶苏氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝时作用于酪氨酸和丝/ /苏氨酸残基。苏氨酸残基。 （二）许多信号通路涉及蛋白丝（二）许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸激苏氨酸激酶的作用酶的作用 o细胞内重要的蛋白丝细胞内重要的蛋白丝/苏氨酸激酶包括苏
46、氨酸激酶包括n受环核苷酸调控的受环核苷酸调控的PKA和和PKGn受受DAG/Ca2+调控的调控的PKCn受受Ca2+/CaM调控的调控的Ca2+/CaM-PKn受受PIP3调控的调控的PKBn受受丝丝裂裂原原激激活活的的蛋蛋白白激激酶酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。）。 1. MAPK调控细胞的多种重要的生理功能调控细胞的多种重要的生理功能o哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：亚家族：细胞外调节激酶（细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK）c-Jun N -末端激酶末端激酶/应激激
47、活的蛋白激酶（应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK）p-38-MAPK oERK参与细胞增殖与分化的调控，多种生长因参与细胞增殖与分化的调控，多种生长因子受体、营养相关因子受体等都需要子受体、营养相关因子受体等都需要ERK的活的活化来完成信号转导过程。化来完成信号转导过程。oJNK家族是细胞对各种应激原诱导的信号进行家族是细胞对各种应激原诱导的信号进行转导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压、转导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压、温度变化等的应激反应。温度变化等的应激反应。op38-
48、MAPK亚家族介导炎症、凋亡等应激反应。亚家族介导炎症、凋亡等应激反应。 2. MAPK级联激活是多种信号通路的中心环节级联激活是多种信号通路的中心环节oMAPK上上游游的的两两级级信信号号转转导导分分子子也也是是蛋蛋白白激激酶酶，称称为为MAPKK（ MAP kinase kinase） 和和 MAPKKK（ MAP kinase kinase kinase）。）。oMAPKK和和MAPK本身也是通过磷酸化修饰而被激活。本身也是通过磷酸化修饰而被激活。 o细细胞胞受受到到生生长长因因子子或或其其他他因因素素刺刺激激时时，其其上上游游信信号号转转导导分分子子被被依依次次活活化化，进进而而将将M
49、APKKK激激活活，MAPKKK通通过过磷磷酸酸化化修修饰饰而而激激活活MAPKK，后后者者再再修修饰饰激激活活MAPK，从而形成逐级磷酸化的从而形成逐级磷酸化的级联激活反应级联激活反应。 MAPK的级联激活的级联激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPKoMAPK被激活后转移至细胞核内，使一些转录被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。之活性发生改变。oMAP
50、K家族成员的底物大部分是转录因子、蛋家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。白激酶等。 oMAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。中，是多种信号转导途径的共同作用部位。ERK途径包括途径包括Raf-MEK-MAPK级联反应级联反应o ERK亚家族包括亚家族包括ERK1、ERK2和和ERK3等。等。o ERK的级联激活过程：的级联激活过程： Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK） JNK/SAPK途径参与应激途径参与应
51、激(反应反应) oJNK/SAPK的级联激活过程：的级联激活过程： MEKK（MAPKKK） JNKK（MAPKK） JNK/SAPK（MAPK） P38-MAPK亚家族介导炎症、凋亡等应激（反应）亚家族介导炎症、凋亡等应激（反应） oP38-MAPK的级联激活过程：的级联激活过程： 凋亡信号调节激酶凋亡信号调节激酶（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1）（MAPKKK） MKK3/MKK6（MAPKK） P38-MAPK （三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号o蛋蛋白白质质酪酪氨氨酸酸激激酶酶（Pro
52、tein Tyrosine kinase，PTK）催催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。o酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化修修饰饰的的蛋蛋白白质质大大部部分分对对细细胞胞增增殖殖具具有有正正向向调调节节作作用用，无无论论是是生生长长因因子子作作用用后后正正常常细细胞胞的的增增殖殖、恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞的的增增殖殖，还还是是T细细胞胞、B细细胞胞或或肥肥大大细细胞胞的的活活化化都都伴伴随随着着瞬瞬间间发发生生的的多多种种蛋蛋白白质质分分子子的的酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化。化。 1. 部分膜受体具有部分膜受体具有PTK功能功能o这些受体被称为受体型这些受体被称为受体型PT
53、K。o它它们们在在结结构构上上均均为为单单次次跨跨膜膜蛋蛋白白质质，其其胞胞外外部部分分为为配配体体结结合合区区，中中间间有有跨跨膜膜区区，细细胞胞内内部部分分含含有有PTK的的催催化结构域。化结构域。o受受体体型型PTK与与配配体体结结合合后后形形成成二二聚聚体体，同同时时激激活活其其酶酶活活性性，使使受受体体胞胞内内部部分分的的酪酪氨氨酸酸残残基基磷磷酸酸化化（自自身身磷磷酸酸化化）。磷磷酸酸化化的的受受体体募募集集含含有有SH2结结构构域域的的信信号号分分子，从而将信号传递至下游分子。子，从而将信号传递至下游分子。 生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK结
54、构示意图结构示意图2. 细胞内有多种非受体型的细胞内有多种非受体型的PTKo这些这些PTK本身并不是受体。本身并不是受体。o有有些些PTK是是直直接接与与受受体体结结合合，由由受受体体激激活活而而向向下下游游传传递信号。递信号。o有有些些则则是是存存在在于于胞胞质质或或胞胞核核中中，由由其其上上游游信信号号转转导导分分子激活，再向下游传递信号。子激活，再向下游传递信号。 基因家族名称基因家族名称举例举例细胞内定位细胞内定位主要功能主要功能SRC家族家族Src、Fyn、Lck、Lyn等等常与受体结合存常与受体结合存在于质膜内侧在于质膜内侧接受受体传递的信号发生磷酸化接受受体传递的信号发生磷酸化而
55、激活，通过催化底物的酪氨酸而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号磷酸化向下游传递信号ZAP70家族家族ZAP70、Syk与受体结合存在与受体结合存在于质膜内侧于质膜内侧接受接受T淋巴细胞的抗原受体或淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号淋巴细胞的抗原受体的信号TEC家族家族Btk、Itk、Tec等等存在于细胞质存在于细胞质位于位于ZAP70和和Src家族下游接受家族下游接受T淋巴细胞的抗原受体或淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细淋巴细胞的抗原受体的信号胞的抗原受体的信号JAK家族家族JAK1、JAK2、JAK3等等与一些白细胞介与一些白细胞介素受体结合存在素受体结合存在于质膜内侧于
56、质膜内侧介导白细胞介素受体活化信号介导白细胞介素受体活化信号核内核内PTK Abl、Wee细胞核细胞核参与转录过程和细胞周期的调节参与转录过程和细胞周期的调节非受体型非受体型PTK的主要作用的主要作用三、信号转导蛋白可通过蛋白质相三、信号转导蛋白可通过蛋白质相互作用传递信号互作用传递信号o信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活、性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活、或激活下游分子。或激活下游分子。o这些信号转导分子主要包括这些信号转导分子主要包括G蛋白蛋白、衔接蛋白衔接蛋白和和支架蛋白支架蛋白。 （一
57、）（一）G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号结合状态决定信号的传递的传递 o鸟鸟苷苷酸酸结结合合蛋蛋白白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简简称称G蛋蛋白白，亦亦称称GTP结结合蛋白。合蛋白。o分分别别结结合合GTP和和GDP时时，G蛋蛋白白处处于于不不同同的的构构象。象。o结结合合GTP时时处处于于活活化化形形式式，能能够够与与下下游游分分子子结结合，并通过别构效应而激活下游分子。合，并通过别构效应而激活下游分子。oG蛋蛋白白自自身身均均具具有有GTP酶酶活活性性，可可将将结结合合的的GTP水水解解为为GDP，回回到到非非活活
58、化化状状态态，停停止止激激活活下游分子。下游分子。 oG蛋白主要有两大类：蛋白主要有两大类：三聚体三聚体G蛋白：蛋白：与与7次跨膜受体结合，以次跨膜受体结合，以亚基（亚基（G）和）和、亚基亚基(G)三聚体的形三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。式存在于细胞质膜内侧。 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD） 1.三聚体三聚体G蛋白介导蛋白介导G蛋白偶联受体传递的信号蛋白偶联受体传递的信号亚基亚基（G）、亚基亚基(G) 具有多个具有多个功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与
59、下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。 oG蛋白通过蛋白通过G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各联系，调节各种细胞功能。种细胞功能。 2. 低分子量低分子量G蛋白是信号转导通路中的转导分子蛋白是信号转导通路中的转导分子o低分子量低分子量G蛋白
60、（蛋白（21kD），它们在多种细胞信），它们在多种细胞信号转导通路中的转导分子。号转导通路中的转导分子。 oRas是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白蛋白，因此这类蛋白质被称为质被称为Ras超家族。超家族。o目前已知的目前已知的Ras家族成员已超过家族成员已超过50种，在细胞内种，在细胞内分别参与不同的信号转导通路。分别参与不同的信号转导通路。 o在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性：蛋白活性：增增强强其其活活性性的的因因子子：如如鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸交交换换因因子子（guanine nucleotide exchang
61、e factor，GEF）和和鸟鸟苷苷酸酸释释放放蛋蛋白白（guanine nucleotide release protein，GNRP）；）；降降低低其其活活性性的的因因子子：如如鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸解解离离抑抑制制因因子子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和）和GTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）等。）等。 （二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络（二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络o信号转导通路中的一些环节是由多种分子聚集形成的信号转导通路中的一些环节是由多种分子聚集形成的信号转导复合物（信号转导复合物（sign
62、aling complex）来完成信号传来完成信号传递的。递的。o信号转导复合物的形成是一个信号转导复合物的形成是一个动态过程动态过程，针对不同外，针对不同外源信号，可聚集形成不同成分的复合物。源信号，可聚集形成不同成分的复合物。o信号转导复合物形成的基础是信号转导复合物形成的基础是蛋白质相互作用蛋白质相互作用。o蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分子中的蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分子中的蛋白质相互作用结构域（蛋白质相互作用结构域（protein interaction domain）。 1. 蛋白质相互作用结构域介导信号通路中蛋白质蛋白质相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相
63、互作用的相互作用 o蛋白相互作用结构域有如下特点蛋白相互作用结构域有如下特点 ： 一一个个信信号号分分子子中中可可含含有有两两种种以以上上的的蛋蛋白白质质相相互互作作用用结结构构域域，因因此此可可同同时时结结合合两两种种以以上上的的其其他他信号分子；信号分子； 同同一一类类蛋蛋白白质质相相互互作作用用结结构构域域可可存存在在于于不不同同的的分分子子中中。这这些些结结构构域域的的一一级级结结构构不不同同，因因此此选选择性结合下游信号分子；择性结合下游信号分子； 这些结构域没有催化活性。这些结构域没有催化活性。 信号转导分子中蛋白相互作用结构域的分布和作用信号转导分子中蛋白相互作用结构域的分布和作
64、用蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区催化区衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH3转录因子转录因子 statDNA 结合区结合区SH2TA细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白tensin/SH2PTB蛋白相互作用蛋白相互作用结结构域构域缩缩写写识别识别模体模体Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体WW WW富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体蛋白相
65、互作用结构域及其识别模体蛋白相互作用结构域及其识别模体o衔接蛋白（衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，通过连接上游信中不同信号转导分子的接头，通过连接上游信号转导分子与下游信号转导分子而形成转导复号转导分子与下游信号转导分子而形成转导复合物。合物。o大部分衔接蛋白含有大部分衔接蛋白含有2个或个或2个以上的蛋白相互个以上的蛋白相互作用结构域。作用结构域。 2. 衔接蛋白连接信号转导分子衔接蛋白连接信号转导分子*3. 支架蛋白保证特异和高效的信号转导支架蛋白保证特异和高效的信号转导o支支架架蛋蛋白白（scaffolding protei
66、ns）一一般般是是分分子子量量较较大大的的蛋蛋白白质质，可可同同时时结结合合同同一一信信号号转转导导通通路路中中的多个转导分子。的多个转导分子。 o信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：信号转导分子组织在支架蛋白上的意义： 保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性；应，以维持信号转导通路的特异性； 增加调控复杂性和多样性。增加调控复杂性和多样性。 第三节第三节细胞受体介导的细胞内信号转导细胞受体介导的细胞内信号转导
67、Signal Pathways Mediated by Different Receptors 离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单跨膜受体单跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶蛋白偶联联受体受体单单次跨膜受体次跨膜受体配体配体神神经递质经递质神神经递质经递质、激素、激素、趋趋化因化因子、外源刺激（味，光）子、外源刺激（味，光）生生长长因子因子细细胞因子胞因子结结构构寡聚体形成寡聚体形成的孔道的孔道单单体体具有或不具有催化活性具有或不具有催化活性的的单单体体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通
68、道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激激活蛋白酪氨酸激酶酶细细胞胞应应答答去极化与超去极化与超极化极化去极化与超极化去极化与超极化调节调节蛋白蛋白质质功能和表达水平功能和表达水平调节调节蛋白蛋白质质的功能和表的功能和表达水平，达水平，调节细调节细胞分化胞分化和增殖和增殖三类膜受体的结构和功能特点三类膜受体的结构和功能特点一、一、 细胞内受体多通过分子迁移传递信号细胞内受体多通过分子迁移传递信号o位位于于细细胞胞内内的的受受体体多多为为转转录录因因子子，与与相相应应配配体体结结合合后后，能能与与DNA的的顺顺式式作作用用元元件件结结合合，在在转转录录水平调节基因表达。水平调节基因表达。 o
69、能能与与该该型型受受体体结结合合的的信信号号分分子子有有类类固固醇醇激激素素、甲甲状腺素、维甲酸和维生素状腺素、维甲酸和维生素D等。等。o当当激激素素进进入入细细胞胞后后，如如果果其其受受体体是是位位于于细细胞胞核核内内，激激素素被运输到核内，与受体形成激素被运输到核内，与受体形成激素-受体复合物。受体复合物。o如如果果受受体体是是位位于于胞胞质质中中，激激素素则则在在胞胞质质中中结结合合受受体体，导导致致受受体体的的构构象象变变化化，与与热热激激蛋蛋白白分分离离，并并暴暴露露出出受受体体的的核核内内转转移移部部位位及及DNA结结合合部部位位，激激素素-受受体体复复合合物物向向核核内内转转移移
70、，穿穿过过核核孔孔，迁迁移移进进入入细细胞胞核核内内，并并结结合合于于其其靶靶基基因邻近的激素反应元件上。因邻近的激素反应元件上。o结结合合于于激激素素反反应应元元件件的的激激素素-受受体体复复合合物物再再与与位位于于启启动动子子区区域域的的基基本本转转录录因因子子及及其其他他的的特特异异转转录录调调节节分分子子作作用用，从而从而开放或关闭开放或关闭其靶基因，进而改变细胞的基因表达谱。其靶基因，进而改变细胞的基因表达谱。o不同的激素不同的激素-受体复合物结合于不同的激素反应元件。受体复合物结合于不同的激素反应元件。 核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制示意图激素反激素反应应元件元件举
71、举例例激素举例激素举例受体所识别的受体所识别的DNA特征序列特征序列肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5二、二、离子通道受体将化学信号转变离子通道受体将化学信号转变为电信号为电信号o离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体称为配体
72、-门控受体通道（门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。）。o配体主要为配体主要为神经递质神经递质。乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱结合部位乙酰胆碱结合部位离子通道离子通道顶部观顶部观侧面观侧面观乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体功能模式图功能模式图o离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。信号而影响细胞功能的。o离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆离子通道型受体可
73、以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。三、三、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白和蛋白和小分子信使介导信号转导小分子信使介导信号转导oG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细）得名于这类受体的细胞内部分总是与胞内部分总是与三聚体三聚体G蛋白蛋白结合，受体信号结合，受体信号转导的第一步反应都是活化转导的第一步反应都是活化G蛋白。蛋白。oG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）在结构上为单体蛋白，）在结构上为单体蛋白，氨基端位于细胞膜外表面
74、，羧基端在胞膜内侧，氨基端位于细胞膜外表面，羧基端在胞膜内侧，其肽链反复跨膜七次，因此又称为其肽链反复跨膜七次，因此又称为七次跨膜受七次跨膜受体体。 oGPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpentine receptor）（一）（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有相同的基本模式相同的基本模式 o信号转导途径的基本模式信号转导途径的基本模式 ：配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应G蛋白循环蛋白循环o活化的活化的G蛋白的蛋白的亚基主要作用于生成或水解细亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如
75、胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。内第二信使的浓度。 o可以激活可以激活AC的的G蛋白的蛋白的 亚基称为亚基称为 s（s 代表代表stimulate）；反之，称为）；反之，称为 i（i代表代表inhibit）。）。 G 种种类类 效效应应分子分子细细胞内信使胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关通道关闭闭哺乳动物细胞中
76、的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应（二）不同（二）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号传递信号 1. cAMP-PKA通路通路 o该该通通路路以以靶靶细细胞胞内内cAMP浓浓度度改改变变和和PKA激激活活为主要特征。为主要特征。o胰胰高高血血糖糖素素、肾肾上上腺腺素素、促促肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素等等可激活此通路。可激活此通路。oPKA活活化化后后，可可使使多多种种蛋蛋白白质质底底物物的的丝丝/苏苏氨氨酸酸残残基基发发生生磷磷酸酸化化，改改变变其其活活性性状状态态，底底物物分分子子包包括括一一些些糖糖代代谢谢和和脂脂代代谢谢相相关关的的酶酶类类
77、、离离子子通通道和某些转录因子。道和某些转录因子。 1. cAMP-PKA通路通路 底物底物(酶酶或蛋白或蛋白质质)名称名称受受调节调节的通路的通路糖原合糖原合酶酶糖原合成糖原合成磷酸化磷酸化酶酶 b 激激酶酶糖原分解糖原分解丙丙酮酮酸脱酸脱氢氢酶酶丙丙酮酮酸酸乙乙酰辅酰辅酶酶A激素敏感脂激素敏感脂酶酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸酪氨酸羟羟化化酶酶多巴胺、多巴胺、肾肾上腺素和去甲上腺素和去甲肾肾上上腺素合成腺素合成组组蛋白蛋白H1 、组组蛋白蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸蛋白磷酸酶酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化转录转录因子因子CREB转录调转录调控
78、控（1）调节代谢）调节代谢 （2）调节基因表达）调节基因表达 （3）调节细胞极性）调节细胞极性 oPKA亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位。细胞膜电位。 2. IP3/DAG-PKC通路通路o促促甲甲状状腺腺素素释释放放激激素素、去去甲甲肾肾上上腺腺素素、抗抗利利尿尿素素与与受受体体结合后所激活的结合后所激活的G蛋白可激活蛋白可激活PLC。oPLC水解膜组分水解膜组分PIP2，生成，生成DAG和和IP3。oIP3促促进进细细胞胞钙钙库库内内的的Ca2+迅迅速速释释放放，使使细细胞胞质质内内的的Ca2+浓度升高。浓度升高。oCa2+与与细细胞胞质质
79、内内的的PKC结结合合并并聚聚集集至至质质膜膜。质质膜膜上上的的DAG、磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸与与Ca2+共共同同作作用用于于PKC的的调调节节结结构构域，使域，使PKC变构而暴露出活性中心。变构而暴露出活性中心。 激素激素PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化3. Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路oG蛋蛋白白偶偶联联受受体体至至少少可可通通过过三三种种方方式式引引起起细细胞胞内内Ca2+浓度升高：浓度升高：n某些某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道，蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道，n通通过过PKA激激活活细细胞胞质质膜膜的的钙钙通
80、通道道，促促进进Ca2+流流入入细细胞质；胞质；n通过通过IP3促使细胞质钙库释放促使细胞质钙库释放Ca2+。 o胞质中的胞质中的Ca2+浓度升高后，通过浓度升高后，通过结合钙调蛋白传递信号结合钙调蛋白传递信号。oCa2+/CaM复复合合物物的的下下游游信信号号转转导导分分子子是是一一些些蛋蛋白白激激酶酶，它它们们的的共共同同特特点点是是可可被被Ca2+/CaM复复合合物物激激活活，因因而而统统称称为钙调蛋白依赖性蛋白激酶。为钙调蛋白依赖性蛋白激酶。o钙钙调调蛋蛋白白依依赖赖性性激激酶酶属属于于蛋蛋白白丝丝/苏苏氨氨酸酸激激酶酶，如如肌肌球球蛋蛋白白轻轻链链激激酶酶 （MLCK）、磷磷酸酸化化
81、酶酶激激酶酶（PhK）、钙钙调调蛋白依赖性激酶（蛋白依赖性激酶（Cal-PK）、等。等。o这这些些激激酶酶可可激激活活各各种种效效应应蛋蛋白白，可可在在收收缩缩和和运运动动、物物质质代代谢谢、神神经经递递质质的的合合成成、细细胞胞分分泌泌和和分分裂裂等等多多种种生生理理过过程中起作用。程中起作用。 激素激素四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号或相互作用传递信号o酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 o这些受体大多为只有这些
82、受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。称为单跨膜受体。o酶偶联受体主要是酶偶联受体主要是生长因子生长因子和和细胞因子细胞因子的受体。的受体。此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。能和表达水平、调节细胞增殖和分化。 英文名英文名中文名中文名举例举例receptors tyrosine kinase (RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、表皮生长因子受体、胰岛素受体等胰岛素受体等tyrosine kinase-coupled receptors (T
83、KCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞干扰素受体、白细胞介素受体、介素受体、T细胞抗细胞抗原受体等原受体等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸酶受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受体型蛋白丝受体型蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶转化生长因子转化生长因子受体、受体、骨形成蛋白受体等骨形成蛋白受体等receptors guanylate cyclase (RGCs)受体型鸟苷酸环化酶受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等心钠素受体等具有各种催化
84、活性的受体具有各种催化活性的受体o 胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。这一步反应是活。这一步反应是“蛋白激酶偶联受体蛋白激酶偶联受体”名称的由来。名称的由来。“偶联偶联”有两种形式。有的受体自身具有蛋白激酶活性，有两种形式。有的受体自身具有蛋白激酶活性，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性。有些受此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性。有些受体自身没有蛋白激酶活性，此步骤是受体通过蛋白质体自身没有蛋白激酶活性，此步骤是受体通过蛋白质-蛋蛋白质相互作用激活某种蛋白激酶；白质相互作用激活某种蛋白激酶；o 通过蛋白质通过蛋白质-蛋白
85、质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子，从而传递信号，最终仍是作用激活下游信号转导分子，从而传递信号，最终仍是激活一些特定的蛋白激酶；激活一些特定的蛋白激酶；o 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、转录调控因子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。细胞增殖等。 （一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路也具有相同的基本模式路也具有相同的基本模式 oMAPK通路通路oJAK-STAT通路通路
86、oSmad通路通路oPI3K通路通路oNF-B通路通路（二）几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的（二）几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路信号转导通路 1. MAPK通路通路o以丝裂原激活的蛋白激酶（以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的）为代表的信号转导通路称为信号转导通路称为MAPK通路，其主要特点是通路，其主要特点是具有具有MAPK级联反应。级联反应。oMAPK至少有至少有12种，分属于种，分属于ERK家族、家族、p38 MAPK家族、家族、JNK家族。家族。 Ras/MAPK通路通路o表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor recep
87、tor, EGFR）是一个典型的受体型）是一个典型的受体型PTK。oRas/MAPK通路是通路是EGFR的主要信号通路之一。的主要信号通路之一。 表皮生长因子受体作用机制：表皮生长因子受体作用机制： EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程2. JAK-STAT通路通路o许许多多细细胞胞因因子子受受体体自自身身没没有有激激酶酶结结构构域域，与与细细胞胞因因子子结结合合后后，受受体体通通过过蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶JAK（Janus kinase）的的作作用用使使受受体体自自身身和和胞胞内内底物磷酸化。底物磷酸化。oJAK的的底底物物是是信信号号转转导导子子和和转转录录活活化化子子（si
88、gnal transducer and activator of transcription，STAT），二二者者所所构构成成的的JAK-STAT通通路路是是细细胞胞因子信息内传最重要的信号转导通路。因子信息内传最重要的信号转导通路。 oJAK为为非非受受体体型型蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶，与与细细胞胞因因子子受受体体结结合合存在。存在。o细细胞胞因因子子通通过过受受体体将将JAK激激活活，活活化化后后的的JAK使使STAT磷磷酸化。酸化。oSTAT既既是是信信号号转转导导分分子子，又又是是转转录录因因子子。磷磷酸酸化化的的STAT分分子子形形成成二二聚聚体体，迁迁移移进进入入胞胞核核，调调
89、控控相相关关基基因因的的表达，改变靶细胞的增殖与分化。表达，改变靶细胞的增殖与分化。o细细胞胞内内有有数数种种JAK和和数数种种STAT的的亚亚型型存存在在，不不同同的的受受体体可可与与不不同同的的JAK和和STAT组组成成信信号号通通路路，分分别别转转导导不不同同细细胞因子的信号。胞因子的信号。o干扰素（干扰素（IFN-）是通过）是通过JAK1/JAK2-STAT1通通路传递信号：路传递信号： IFN-结合受体并诱导受体聚合和激活；结合受体并诱导受体聚合和激活； 受体将受体将JAK1/JAK2激活，激活，JAK1和和JAK2为相邻蛋白，为相邻蛋白，从而相互磷酸化，并将受体磷酸化；从而相互磷酸
90、化，并将受体磷酸化； JAK将将STAT1磷酸化，使其产生磷酸化，使其产生SH2结合位点，磷酸结合位点，磷酸化的化的STAT分子彼此间通过分子彼此间通过SH2结合位点和结合位点和SH2结构域结构域结合而二聚化，并从受体复合物中解离；结合而二聚化，并从受体复合物中解离； 磷酸化的磷酸化的STAT同源二聚体转移到核内，调控基因的转同源二聚体转移到核内，调控基因的转录。录。 JAK-STAT信号转导通路信号转导通路3. Smad通路通路o转转化化生生长长因因子子（TGF-）受受体体可可激激活活多多条条信信号号通通路路，其中以其中以Smad为信号转导分子的通路称为为信号转导分子的通路称为Smad通路。
91、通路。o与与STAT分分子子一一样样，Smad分分子子既既是是信信号号转转导导分分子子，又又是是转录因子。转录因子。oTGF-受受体体主主要要有有型型和和型型，激激活活后后都都具具有有丝丝/苏苏氨氨酸酸蛋蛋白激酶活性。白激酶活性。oTGF-同同时时结结合合2个个型型受受体体和和2个个型型受受体体，形形成成异异四四聚聚体体，型型受受体体被被激激活活，其其激激酶酶活活性性将将型型受受体体磷磷酸酸化化并并活活化化；型型受受体体将将Smad2和和Smad3磷磷酸酸化化；磷磷酸酸化化的的Smad2和和Smad3与与Smad4形形成成三三聚聚体体转转移移至至细细胞胞核核内内，结结合合于于Smad结合元件，
92、调节基因表达。结合元件，调节基因表达。 TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路4. PI3K通路通路o磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇-3-激激酶酶（PI3K或或PI-3K）是是一一种种重重要要的的信信号号转导分子。转导分子。o配配体体与与受受体体结结合合后后，PI3K通通过过其其p85亚亚单单位位与与活活化化的的受受体体结结合合，使使其其p110亚亚单单位位被被受受体体磷磷酸酸化化而而活活化化。PI3K可可催化催化PIP3的产生。的产生。oPIP3产产生生后后，通通过过结结合合蛋蛋白白激激酶酶B（PKB）的的PH结结构构域域，将其锚定于质膜而活化。将其锚定于质膜而活化。oPKB是是原原癌癌
93、基基因因c-akt的的产产物物，故故又又称称为为Akt。PKB可可磷磷酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。oPI3K介介导导的的许许多多效效应应都都与与PKB/Akt有有关关，因因此此，这这条条信信号转导通路又常称为号转导通路又常称为PI3K-Akt通路或通路或PI3K-PKB通路。通路。 5. NF- B通路通路NF- B是是一一种种几几乎乎存存在在于于所所有有细细胞胞的的转转录录因因子子，广广泛泛参参与与机机体体防防御御反反应应、组组织织损损伤伤和和应应激激、细细胞胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。肿肿
94、瘤瘤坏坏死死因因子子受受体体（TNF-R）、白白介介素素1受受体体等等重重要要的的促促炎炎细细胞胞因因子子受受体体家家族族所所介介导导的的主主要要信信号号转转导导通通路路之之一一是是NF- B（nuclear factor- B，NF- B）通路。）通路。 NF- B 信号转导通路信号转导通路第四节第四节信号转导的基本规律和复杂性信号转导的基本规律和复杂性The basic rule and complexity of signal transduction一、各种信号转导机制具有共同的基本规律一、各种信号转导机制具有共同的基本规律（一）信号的传递和终止涉及许多双向反应（一）信号的传递和终止涉
95、及许多双向反应（二）细胞信号在转导过程中被逐级放大（二）细胞信号在转导过程中被逐级放大（三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性（三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性 二、细胞信号转导复杂且具有多样性二、细胞信号转导复杂且具有多样性 （一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同（一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞的细胞 （二）受体与信号转导通路有多样性组合（二）受体与信号转导通路有多样性组合（三）一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导（三）一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导（四）一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路（四）一条
96、信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路（五）不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应（五）不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应（六）细胞内的特殊事件也可以启动信号转导或调节信号转导（六）细胞内的特殊事件也可以启动信号转导或调节信号转导第五节第五节细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Diseasel对发病机制的深入认识对发病机制的深入认识l为新的诊断和治疗技术提供靶位为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义信号转导机制研究在医学发展中的意义一、信号转导异常
97、及其与疾病的一、信号转导异常及其与疾病的关系具有多样性关系具有多样性细胞信号转导异常主要表现在两个方面：细胞信号转导异常主要表现在两个方面：一是信号不能正常传递，一是信号不能正常传递，二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的状态，从而导致细胞功能的异常。状态，从而导致细胞功能的异常。 o引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的，引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的，基因突变、基因突变、细菌毒素、自身抗体和应激细菌毒素、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的等均可导致细胞信号转导的异常。异常。o细胞信号转导异常可以局限于单一通路，亦可同时或先细胞信号转
98、导异常可以局限于单一通路，亦可同时或先后累及多条信号转导通路，造成信号转导网络失衡。后累及多条信号转导通路，造成信号转导网络失衡。o细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可参与疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。参与疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子等多个环节。分子等多个环节。二、信号转导异常可发生在两个层次二、信号转导异常可发
99、生在两个层次 细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂，但细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂，但基本上可从两个层次来认识，基本上可从两个层次来认识，即即受体功能异常受体功能异常和和细胞内信号转导分子的功能异细胞内信号转导分子的功能异常常。 （一）受体异常激活和失能（一）受体异常激活和失能 o受体异常激活受体异常激活n基因突变可导致异常受体的产生，不依赖外源信号基因突变可导致异常受体的产生，不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。的存在而激活细胞内的信号通路。 o受体异常失能受体异常失能n受体分子数量、结构或调节功能发生异常变化时，受体分子数量、结构或调节功能发生异常变化时，可导致受体异常
100、失能，不能正常传递信号。可导致受体异常失能，不能正常传递信号。 （二）信号转导分子的异常激活和失活（二）信号转导分子的异常激活和失活o细胞内信号转导分子异常激活细胞内信号转导分子异常激活 n细胞内信号转导分子的结构发生改变，可导致其激细胞内信号转导分子的结构发生改变，可导致其激活并维持在活性状态。活并维持在活性状态。 o细胞内信号转导分子异常失活细胞内信号转导分子异常失活 n细胞内信号转导分子表达降低或结构改变，可导致细胞内信号转导分子表达降低或结构改变，可导致其失活。其失活。 三、信号转导异常可导致疾病的发生三、信号转导异常可导致疾病的发生 异常的信号转导可使细胞获得异常功能或者异常的信号转
101、导可使细胞获得异常功能或者失去正常功能，从而导致疾病的发生，或影响疾失去正常功能，从而导致疾病的发生，或影响疾病的过程。许多疾病的发生和发展都与信号转导病的过程。许多疾病的发生和发展都与信号转导异常有关。异常有关。 （一）信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型（一）信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型 o细胞获得异常的增殖能力细胞获得异常的增殖能力 n肿瘤肿瘤 o细胞的分泌功能异常细胞的分泌功能异常 n肢端肥大症，巨人症肢端肥大症，巨人症 o细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变n霍乱毒素霍乱毒素（二）信号转导异常导致细胞正常功能缺失（二）信号转导异常导致细胞正常功能缺失 o失去正常的分泌功能失去
102、正常的分泌功能 n甲状腺功能减退甲状腺功能减退 o失去正常的反应性失去正常的反应性 n心肌收缩功能不足心肌收缩功能不足 o失去正常的生理调节能力失去正常的生理调节能力n胰岛素受体异常胰岛素受体异常四、细胞信号转导分子是重要的药物四、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位作用靶位o在研究各种病理过程中发现的信号转导分子结在研究各种病理过程中发现的信号转导分子结构与功能的改变为新药的筛选和开发提供了靶构与功能的改变为新药的筛选和开发提供了靶位，由此产生了位，由此产生了信号转导药物信号转导药物这一概念。这一概念。o信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物研究的
103、出发点，尤其是各种蛋白激酶的抑制物研究的出发点，尤其是各种蛋白激酶的抑制剂更是被广泛用作母体药物进行抗肿瘤新药的剂更是被广泛用作母体药物进行抗肿瘤新药的研发。研发。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子
104、的选择性越高，副作用就越小。子的选择性越高，副作用就越小。 Summary1.信息物质及种类。信息物质及种类。2.受体结构及功能。受体结构及功能。3. 膜受体介导的信息传递途径。膜受体介导的信息传递途径。4.胞内受体介导的信息传递途径。胞内受体介导的信息传递途径。思考题思考题1.多细胞生物体内细胞间信息转导的目的。多细胞生物体内细胞间信息转导的目的。2.信号细胞和靶细胞。信号细胞和靶细胞。3.信号分子的作用类型。信号分子的作用类型。4.细胞外信号分子的分类。细胞外信号分子的分类。5.受体的概念和分类。受体的概念和分类。6.受体与配体结合的特点。受体与配体结合的特点。7.细胞内受体介导的信号转导途径。细胞内受体介导的信号转导途径。8.膜表面受体介导的信号转导途径。膜表面受体介导的信号转导途径。9.目前公认的第二信使有哪些？目前公认的第二信使有哪些？10.以肾上腺素升高血糖为例，叙述以肾上腺素升高血糖为例，叙述AC-cAMP-PKA信号转导途径。（信号转导途径。（必做必做）11.以抗利尿激素促进远曲小管和集合管对水的吸收以抗利尿激素促进远曲小管和集合管对水的吸收为例，叙述为例，叙述PLC-IP3/DAG-PKC信号转导途径。信号转导途径。End
