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1、国内用药现状 某些固体制剂国产药与进口药相比，临床效果相距甚远 1不同厂家生产的同一制剂、甚至同一批号，有不同疗效2大量低水平仿制药存在，相互间存在恶性竞争 31药物溶出度与释放度测定新技术溶出度测定的意义 保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度 1评价不同企业生产的同一药品是否有相同的生物等效性 2建立体内外生物等效相关性 3提高生物等效性（BE）试验成功率 42药物溶出度与释放度测定新技术溶出度的核心理念体外多条溶出曲线是固体制剂内在品质呈现于外的一种“载体”，一种“映射”；是内在品质呈现于外的一种可具体化的表现和体现。3药物溶出度与释放度测定新技术高溶解性高溶解性高渗透性高
2、渗透性 生物药剂学分类系统低溶解性低溶解性 高渗透性高渗透性 高溶解性高溶解性 低渗透性低渗透性 第一类第一类第二类第二类第三类第三类低溶解性低溶解性 低渗透性低渗透性 第四类第四类4药物溶出度与释放度测定新技术固体制剂在体内的过程消化道Tablet头部头部到达作用部位心脏崩解溶 液溶出进入血液循环5药物溶出度与释放度测定新技术人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官消化道各器官变化范围变化范围胃胃 pH1.2 - 7.6 表面张力表面张力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液体积胃液体积 (ml)5 - 200十二指肠十二指肠 pH3.1 - 6.7 收缩压收缩压 (mmHg)3 - 3
3、0小肠小肠 pH5.2 - 6.0胆汁酸胆汁酸(mM)0 - 17 液体流速液体流速 (ml/min)0 - 26药物溶出度与释放度测定新技术体内环境的变化胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-19941995-19997药物溶出度与释放度测定新技术如何让溶出度反映内在品质？患有该疾病的患有该疾病的任何人群服用任何人群服用都会有一定的都会有一定的疗效和作用，疗效和作用，即有效性广即有效性广药品品质优劣药品品质优劣可能只会对某可能只会对某一部分人群有一部分人群有效（如胃酸缺效
4、（如胃酸缺乏者、年老体乏者、年老体弱者无效）弱者无效）8药物溶出度与释放度测定新技术如何让溶出度反映内在品质？体外溶出环境体外溶出环境体内环境体内环境固体制剂固体制剂固体制剂固体制剂溶出度就是反映体内环境的一种手段，并以此来评价制剂的品质9药物溶出度与释放度测定新技术如何让溶出度反映内在品质？如何科学有效地建立起两者相关性？如何科学有效地建立起两者相关性？如何确定溶出度试验条件、参数？如何确定溶出度试验条件、参数？如何提高生物等效性试验的成功率？如何提高生物等效性试验的成功率？关键是关键是10药物溶出度与释放度测定新技术溶出转速的选择均能够具有相似均能够具有相似的溶出曲线的溶出曲线生物等效生物
5、等效大多数药物大多数药物极少数药物极少数药物生物不等效生物不等效这样就很直观的反应了不同样品之间品这样就很直观的反应了不同样品之间品质的差别质的差别11药物溶出度与释放度测定新技术溶出转速的选择桨板法桨板法 100转转桨板法桨板法5050转转0500100015000246810Time (h)Conc (ng/ml)020406080100024681012Time (h)%dissolvedA药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品020406080100024681012Time (h)%dissolved身体机能良好者体内身体机能良好者体内02004006008000246810Time (
6、h)Conc. (ng/ml)身体机能虚弱者体内身体机能虚弱者体内相相 关关不相关不相关相相 关关12药物溶出度与释放度测定新技术采用何装置与溶出介质体积？片剂片剂首选首选 桨板法桨板法/50转转胶囊胶囊首选首选 转篮法转篮法/50转转介质介质介质体积统一采用介质体积统一采用900ml1000ml13药物溶出度与释放度测定新技术溶出评价应采用何介质？至少四种溶出介质：【普通制剂】(1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.56.5、6.87.5和水；(2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.05.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.04.5、6.8和水；(4)
7、肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；【缓/控释制剂】 pH值分别为1.2、3.05.0、6.87.5和水。与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。14药物溶出度与释放度测定新技术质量标准中应采用何介质？最终溶出量能达85%以上的介质最难溶的、即四条曲线中最低的介质与体内吸收部位的生理pH值一致建立起体内外相关性的那个介质最能反映工艺水平的介质最有区分力的介质介质选择治疗窗狭窄的药物更应注意选择合适的溶出条件15药物溶出度与释放度测定新技术质量标准中应采用何介质？溶出介质的选择应注意以下几点：(1) 表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法。如仍
8、析出、建议更换表面活性剂种类。(2) 不建议采用推荐以外的溶出介质(如有机溶剂)。如必须，应提供详细验证资料和充足理由。 (3) 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。(4) 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应提供充足的理由。 16药物溶出度与释放度测定新技术溶出时间与限度的选择对原研制剂的剖析： 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率
9、均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。17药物溶出度与释放度测定新技术溶出时间与限度的选择对于速释制剂 以第一次出现溶出量均在85%以上的两个时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前一个时间点作为质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限度，即得！18药物溶出度与释放度测定新技术溶出时间与限度的选择对于缓控释制剂 溶出度应至少设定三个取样时间点。第一点是为避免“ 突释”，故应设定为试验12小时后或溶出量相当于标示 量2030%时间点； 第二
10、点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量 约50%时间点； 最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常为药物 溶出量超过80%时间点； 任何一点的拟定范围建议勿超过标示含量的20%，且各 点溶出限度交叉范围建议勿超过10%，除非体内特征能 够显示出相应的重现性和可接受性。19药物溶出度与释放度测定新技术体外溶出曲线比较的具体操作精密度差、必精密度差、必须提高精密度须提高精密度以使数据更具以使数据更具代表性时代表性时试验参数的放宽在某溶出介质在某溶出介质中最终溶出量中最终溶出量未达要求、无未达要求、无法进行比较时法进行比较时20药物溶出度与释放度测定新技术体外溶出曲线比较的具体操作原研制剂曲
11、线类型 无需采用f2因子比较。仿制制剂如也满足此条件，即可判定为一致。 采用f2因子比较法。21药物溶出度与释放度测定新技术体外溶出曲线比较的具体操作F2 因因 子子 计计 算算 公公 式：式：比较时间点溶出量平均差异2%5%10%15%20%2因子临界值836550413622药物溶出度与释放度测定新技术溶出度测定中应注意的若干问题 1、转篮的处理、转篮的处理 转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有堵塞，转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有堵塞，一般采用在阳光下观察的方法。如有堵塞，一般采用在阳光下观察的方法。如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办
12、法进行。沸的办法进行。 2、脱气的影响、脱气的影响 溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气体会通过各种方式气处理，因为介质中的气体会通过各种方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。脱气对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。脱气与否对转篮法的影响有时会比较显著与否对转篮法的影响有时会比较显著。23药物溶出度与释放度测定新技术溶出度测定中应注意的若干问题配制溶出介质的试剂和试液 用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），一般不会因为厂商的不同而产生显著性差异。 水，有时会由于来源各异，pH值有所不同，从而导致测定结果的差异。 表面活性剂 十二烷基硫
13、酸钠（SDS有时会因生产厂商的不同测定结果有所差异。24药物溶出度与释放度测定新技术溶出度测定中应注意的若干问题仪器对测定的影响 外围水浴高度 转速的影响 低转速有时差异明显 注意转动时是否在溶出杯的正中央 甚至比较peak杯内的溶出曲线。25药物溶出度与释放度测定新技术紫外法测定常出现的问题 辅料干扰 为快速测定溶出度试验数据，普遍乐于接受便捷的紫外法测定。但其中一定要注意辅料的干扰。由于测定波长的不同，辅料干扰也不同，特别是在短波长处，更应注意辅料的干扰。辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！辅料干扰如不超过2%，可勉强接受。26药物溶出度与释放度测定新技术紫外法测定问题的解决 双波长吸收
14、度差值法 导数光谱法 HPLC法（这是最准确、最实效的一种方法）27药物溶出度与释放度测定新技术溶出度测定中应注意的若干问题 胶囊壳的干扰 尤其在短波长处的测定，胶囊壳的干扰更需要注意。 溶液稳定性 主成分溶解于溶出介质后，其稳定性也是一个不容忽视的问题。 测定结果对溶出仪的耐受性28药物溶出度与释放度测定新技术溶出度测定中应注意的若干问题 紫外吸收度值过低时，可采用长距离小池测定。 紫外吸收度值过高时，可采用短距离小池测定，亦提高工作效率。 对照品溶液采用甲醇/乙醇浓配后，采用溶出介质稀释。5.0%以内无需验证，超出，需验证。29药物溶出度与释放度测定新技术溶出度测定中应注意的若干问题 试验
15、时6份样品采用一个过滤头，一个针筒，一个取样针即可。第一份弃去一定体积初滤液使滤膜吸附饱和后，其后样品弃去适当体积初滤液，取滤液测定即可。 单位溶出杯中只可投单位样品。30药物溶出度与释放度测定新技术试验中的经验技巧及经典案例分析31药物溶出度与释放度测定新技术经典案例试验：取0.5mg10ml，取续滤液上液相结果：测定结果忽高忽低，高。试验：某糖浆剂5ml+水25ml，上液相结果：堵塞色谱柱。32药物溶出度与释放度测定新技术经典案例柳氮磺吡啶肠溶片书页号：2005年版二部389 【含量测定】 取本品10片，除去包衣，研细，精密称取细粉适量（约相当于柳氮磺吡啶150mg），置100ml 量瓶中
16、，加0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml，振摇使柳氮磺吡啶溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置1000ml量瓶中，加水900ml，加醋酸醋酸钠缓冲液(pH4.5) 稀释至刻度，以水作空白，照紫外-可见分光光度法（附录 A），在359nm 的波长处测定，按C18H14N4O5S 的吸收系数（1% 1cm）为658 计算，即得。 【规格】 0.25g 33药物溶出度与释放度测定新技术经典案例酮康唑乳膏书页号：2005年版二部802【含量测定】取本品约2g，精密称定，置烧杯中，加0.1mol/L盐酸溶液25ml，在水浴上加热，充分搅拌使酮康唑溶解，放冷后，滤入分液漏斗中，同法提取3次,合并滤液，加氨试液中和至恰析出沉淀，再加氨试液1滴，用三氯甲烷振摇提取3次，每次25ml，每次得到的三氯甲烷提取液用经三氯甲烷湿润的脱脂棉滤入100ml量瓶中,用适量三氯甲烷洗涤脱脂棉和滤器,合并三氯甲烷液，并用三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(附录 ),在244nm的波长处测定吸光度；另取酮康唑对照品适量，精密称定，加三氯甲烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，同法测定，计算，即得。 34药物溶出度与释放度测定新技术Thank You !35药物溶出度与释放度测定新技术
