《人体免疫学之移植免疫.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《人体免疫学之移植免疫.ppt（29页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第二十三章第二十三章 移植免疫移植免疫（ Transplantation Transplantation Immunology Immunology ）移植免疫学的发展史n n15961596年年年年，意意意意大大大大利利利利外外外外科科科科医医医医生生生生成成成成功功功功进进进进行行行行最最最最早早早早一一一一次次次次成成成成功功功功的的的的自体组织移植自体组织移植自体组织移植自体组织移植. .n n1919世纪初，尝试异体皮肤移植世纪初，尝试异体皮肤移植世纪初，尝试异体皮肤移植世纪初，尝试异体皮肤移植, ,但因排斥而失败。但因排斥而失败。但因排斥而失败。但因排斥而失败。n n1940194
2、0年，年，年，年，MedewarMedewar证实了同种异体移植排斥是一证实了同种异体移植排斥是一证实了同种异体移植排斥是一证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象种免疫现象种免疫现象种免疫现象. .n n1954195419541954年，美国医生年，美国医生年，美国医生年，美国医生MurrayMurrayMurrayMurray在单卵双生姐妹间进行肾在单卵双生姐妹间进行肾在单卵双生姐妹间进行肾在单卵双生姐妹间进行肾移植获得成功。移植获得成功。移植获得成功。移植获得成功。n n19621962年，应用年，应用年，应用年，应用HLAHLA分型技术选择合适的供体，第分型技术选择合适的供体，第分型技术
3、选择合适的供体，第分型技术选择合适的供体，第一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植，获得一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植，获得一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植，获得一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植，获得成功。成功。成功。成功。n n8080年年年年代代代代初初初初，由由由由于于于于环环环环孢孢孢孢素素素素A A等等等等应应应应用用用用，明明明明显显显显提提提提高高高高了了了了器器器器官官官官移植的成功率，器官移植已广泛应用于临床。移植的成功率，器官移植已广泛应用于临床。移植的成功率，器官移植已广泛应用于临床。移植的成功率，器官移植已广泛应用于临床。概念概念：移移植植是是用用手手术术或
4、或其其他他方方法法将将细细胞胞、组组织织或或器器官官从从原原部部位位移移植植到到自自体体或或异异体体的的一一定定部部位位，以以替替代代或或补补偿偿移移植植部部位位所所丧丧失失的的结结构与功能。构与功能。移植物移植物( (graft) graft) 供者供者( (donor) donor) 受者受者( (recipient)recipient) 不同个体间移植常引起受者对移植物的不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答免疫排斥应答，移植免疫学移植免疫学是研究排斥反是研究排斥反应发生的机制，如何防治排斥反应的发生应发生的机制，如何防治排斥反应的发生以维持移植物的正常功能和长期存活。以维持移植
5、物的正常功能和长期存活。分类：分类：( (一一) )根据供、受者间遗传背景的差异根据供、受者间遗传背景的差异 1 1、自体移植、自体移植( (autograft)autograft) 2 2、同种同基因移植同种同基因移植( (syngraft)syngraft) 3 3、同种异基因移植同种异基因移植( (allograft)allograft)：最常见最常见 4 4、异种移植、异种移植( (xenograft)xenograft) ( (二二) )根据移植物在受者体内所植部位不同根据移植物在受者体内所植部位不同 1. 1. 原位移植原位移植 2. 2. 异位移植异位移植（三）根据移植物的形态结
6、构不同（三）根据移植物的形态结构不同 器官、组织、细胞、基因移植器官、组织、细胞、基因移植第一节第一节同种异型排斥反应的识别同种异型排斥反应的识别机制机制一、同种异型排斥反应的特点一、同种异型排斥反应的特点（一）应答特点：一）应答特点：区别区别“自己自己”与与“非己非己”记忆性记忆性特异性特异性 小鼠皮肤移植实验小鼠皮肤移植实验小鼠皮肤移植实验小鼠皮肤移植实验AA -AB+AB+CB+ BB 接受过首次接受过首次接受过首次接受过首次移植的受者移植的受者移植的受者移植的受者（二）同种异型移植排斥反应的靶抗原（二）同种异型移植排斥反应的靶抗原靶抗原靶抗原靶抗原靶抗原1.1.1.1.主要组织相容性抗
7、原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原（MHCMHCMHCMHC分子）分子）分子）分子） 人人人人-HLA HLA HLA HLA 鼠鼠鼠鼠-H-2H-2H-2H-2遗传特征：遗传特征：遗传特征：遗传特征：n n单倍型遗传单倍型遗传单倍型遗传单倍型遗传n n共显性共显性共显性共显性n n高度多态性高度多态性高度多态性高度多态性2.2.2.2.次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原（mHmHmHmH）A1A1A1A1A2A2A2A2- - - -A A A A B B B B+ + + +A/B A/B A/B A/B （ABABABAB）F1
8、F1F1F1- - - -近交系小鼠移植实验：近交系小鼠移植实验：（三）同种异型移植排斥反应的细胞学基础（三）同种异型移植排斥反应的细胞学基础2 2 2 2、不同、不同、不同、不同T T T T亚类识别不同亚类识别不同亚类识别不同亚类识别不同MHCMHCMHCMHC分子分子分子分子混合白细胞反应混合白细胞反应混合白细胞反应混合白细胞反应( (MLR)MLR)同同同同种种种种异异异异型型型型MHC-MHC-类类类类分分分分子子子子 CD8CD8+ +T T细细细细胞胞胞胞杀杀杀杀伤效应伤效应伤效应伤效应 同同同同种种种种异异异异型型型型MHC-MHC-类类类类分分分分子子子子 CD4CD4+ +
9、T T细细细细胞胞胞胞分分分分泌泌泌泌CKCK1 1、受者受者受者受者T T T T介导介导介导介导实验依据：实验依据：实验依据：实验依据：AA B+B+ 淋巴细胞可转移性淋巴细胞可转移性淋巴细胞可转移性淋巴细胞可转移性AA D-TD-T介导介导介导介导BB 输入了输入了输入了输入了 BB的的的的T,T,DDT T细胞缺陷的裸鼠细胞缺陷的裸鼠细胞缺陷的裸鼠细胞缺陷的裸鼠 二、同种异型抗原的识别机制1 1、直接识别：、直接识别：、直接识别：、直接识别：n n受者受者受者受者T T T T细胞识别移植物细胞表面细胞识别移植物细胞表面细胞识别移植物细胞表面细胞识别移植物细胞表面MHCMHCMHCMH
10、C分子。分子。分子。分子。n n交交交交叉叉叉叉识识识识别别别别：供供供供者者者者的的的的同同同同种种种种异异异异型型型型MHCMHCMHCMHC分分分分子子子子和和和和外外外外来来来来抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽所所所所形形形形成成成成的的的的表表表表位位位位及及及及自自自自身身身身MHCMHCMHCMHC分分分分子子子子和和和和外外外外来来来来抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽所所所所形形形形成成成成的表位具有相似性。的表位具有相似性。的表位具有相似性。的表位具有相似性。n n受受受受者者者者体体体体内内内内有有有有1%-10%1%-10%1%-10%1%-10%的的的的T T T T细细细细胞胞胞胞能
11、能能能识识识识别别别别同同同同种种种种异异异异型型型型MHCMHCMHCMHC抗抗抗抗原原原原，故排斥反应非常强烈。，故排斥反应非常强烈。，故排斥反应非常强烈。，故排斥反应非常强烈。 2、间接识别：、间接识别：受受者者T细细胞胞识识别别经经过过受受者者APC加加工工处处理理的的，来源于供者来源于供者MHC分子分子-抗原肽的表位。抗原肽的表位。受受第二节 同种异基因移植排斥的类型及其效应机制排斥反应的类型：排斥反应的类型：n n宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGRHVGR）：）：受者对供受者对供体器官产生的排斥反应。体器官产生的排斥反应。n n移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应 ( (gr
12、aft versus host graft versus host reaction, reaction, GVHRGVHR) ) ：移植物中的淋巴细移植物中的淋巴细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤。起组织损伤。宿主抗移植物排斥反应的类型宿主抗移植物排斥反应的类型1超急排斥反应超急排斥反应2急性排斥急性排斥3慢性排斥反应慢性排斥反应超急排斥反应超急排斥反应n n机制：受者体内存有抗供者移植物的预机制：受者体内存有抗供者移植物的预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统系统, ,导致血管内凝血。导致血管内凝血。n n预
13、存抗体来自：供受者之间预存抗体来自：供受者之间ABO ABO 血型不血型不合；受者反复多次输血、妊娠或既往增合；受者反复多次输血、妊娠或既往增作过某种移植。作过某种移植。急性排斥反应急性排斥反应效应机制：效应机制：1、CD4+细胞活化细胞活化迟发型超敏反应迟发型超敏反应2、CD8+CTL的直接杀伤的直接杀伤3、体液免疫效应体液免疫效应http:/ http:/ n急性排斥细胞坏死的延续急性排斥细胞坏死的延续n n炎性细胞相关的慢性炎症炎性细胞相关的慢性炎症n n抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚和间质纤维化和间质纤维化GVHDn n发生条件发生条件： 1 1
14、1 1） 宿主与移植物之间的组织相容性不同宿主与移植物之间的组织相容性不同宿主与移植物之间的组织相容性不同宿主与移植物之间的组织相容性不同 2 2 2 2） 移植物中含有足量免疫活性细胞移植物中含有足量免疫活性细胞移植物中含有足量免疫活性细胞移植物中含有足量免疫活性细胞 3 3 3 3） 宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损损损损n n机制机制 ：骨髓移植物中的成熟：骨髓移植物中的成熟：骨髓移植物中的成熟：骨髓移植物中的成熟T T T T细胞被宿主的异细胞被宿主的异细胞被宿主的异细胞被宿主的异型组织相
15、容性抗原所激活，增生分化为效应细型组织相容性抗原所激活，增生分化为效应细型组织相容性抗原所激活，增生分化为效应细型组织相容性抗原所激活，增生分化为效应细胞，这些激活的效应细胞在受者体内移动，对胞，这些激活的效应细胞在受者体内移动，对胞，这些激活的效应细胞在受者体内移动，对胞，这些激活的效应细胞在受者体内移动，对宿主组织器官发动免疫攻击，导致宿主组织器官发动免疫攻击，导致宿主组织器官发动免疫攻击，导致宿主组织器官发动免疫攻击，导致GVHDGVHDGVHDGVHD。n n临床症状临床症状：食欲不振、消化不良、腹泻、黄：食欲不振、消化不良、腹泻、黄：食欲不振、消化不良、腹泻、黄：食欲不振、消化不良、
16、腹泻、黄疸和皮疹，严重者导致死亡。疸和皮疹，严重者导致死亡。疸和皮疹，严重者导致死亡。疸和皮疹，严重者导致死亡。第三节同种异型移植排斥的防治第三节同种异型移植排斥的防治一、一、选择组织型别相配的供者选择组织型别相配的供者：1 1）ABOABO血型必须符合血型必须符合2 2）HLA HLA 配型：配型：n nHLA-AHLA-A，HLA-BHLA-B相配的位点越多，存活率相配的位点越多，存活率 越高越高n nHLA-DRHLA-DR是否匹配很重要是否匹配很重要n n受受 者者 HLA-DRHLA-DR的的 类类 型型 对对 移移 植植 物物 存存 活活 的的 影影 响响 很大，它诱导很大，它诱导
17、T T 细胞应答细胞应答n n近交程度高人群间易相配近交程度高人群间易相配二、免疫抑制药物二、免疫抑制药物n n1.1.药物：药物：CsACsA、Fk506Fk506 机制：阻断机制：阻断T T细胞活化过程中细胞活化过程中IL-2IL-2的的转录转录n n2.2.单克隆抗体：抗单克隆抗体：抗CD3CD3单抗单抗 1) 1)活化补体溶解活化补体溶解T T细胞细胞 2) 2)通过结合通过结合T T细胞易于被巨噬细胞吞噬细胞易于被巨噬细胞吞噬n n3.3.血液净化血液净化 ：去除已存在的抗体：去除已存在的抗体http:/ http:/ n1. 1. 给供者输入合成多肽或供者可溶给供者输入合成多肽或供
18、者可溶 性性MHCMHC分子分子n n2 2阻断协同刺激信号阻断协同刺激信号 供者输入供者输入CTLA-4CTLA-4n n3 3阻断阻断CD40-CD40LCD40-CD40L，CD2-LFA3CD2-LFA3，诱导诱导T T无能无能http:/ n1 1 人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然天然IgM IgM 抗体，导致超急排斥反应。抗体，导致超急排斥反应。 通过向猪受精卵导入人衰变加速因子通过向猪受精卵导入人衰变加速因子（DAFDAF）编码基因，培育出表达这一人补体编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植调节蛋白的转基因
19、猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。超急排斥反应。异种移植的特殊免疫学问题异种移植的特殊免疫学问题n n2. 2. 迟发性异种移植排斥迟发性异种移植排斥反应可能由反应可能由NKNK细细胞和巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症胞和巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症反应的细胞和因子，及相关基因的激活反应的细胞和因子，及相关基因的激活和表达。和表达。 通过向猪受精卵导入人通过向猪受精卵导入人NKNK细胞抑制性细胞抑制性受体的配体基因，已证明可大幅度降低受体的配体基因，已证明可大幅度降低排斥反应。排斥反应。异种移植的特殊免疫学问题异种移植的特殊免疫学问题n n3 3急性及慢性异种移植排斥反应急性及慢性异种移植排斥反应主主要由要由T T细胞介导。反应强烈，常规免细胞介导。反应强烈，常规免疫抑制方案通常无效疫抑制方案通常无效
