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1、肺癌早期诊断肺癌早期诊断上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学附属第一人民医院松江分院松江分院 呼吸科呼吸科 李凡李凡发病趋势男性男性女性女性中国现状：2008年发病情况MM 总体肺癌发病率居所有总体肺癌发病率居所有恶性肿瘤之首恶性肿瘤之首。MM 男性发病率居男性所有男性发病率居男性所有恶性肿瘤之首恶性肿瘤之首。MM 女性发病率居女性所有女性发病率居女性所有恶性肿瘤之首恶性肿瘤之首，与乳腺癌基本持平。，与乳腺癌基本持平。 中华流行病学杂志中华流行病学杂志.2012, 33(4): 3-5 .2012, 33(4): 3-5 五年发病情况MM 占所有恶性肿瘤占所有恶性肿瘤5 5年患病数的年患病
2、数的第第4 4位位 中华流行病学杂志中华流行病学杂志.2012, 33(4): 3-5 .2012, 33(4): 3-5 性别差异男性肺癌男性肺癌5 5年患病数占所有恶性肿瘤年患病数占所有恶性肿瘤5 5年患病数的年患病数的15151 1，5 5年患病率为年患病率为60603 31010万，万，第二位第二位。女性肺癌女性肺癌5 5年患病数占所有恶性肿瘤年患病数占所有恶性肿瘤5 5年患病数的年患病数的6 65 5，5 5年患病率为年患病率为30302 21010万，第六位。万，第六位。 中华流行病学杂志中华流行病学杂志.2012, 33(4): 3-5 .2012, 33(4): 3-5 发病与
3、死亡趋势MM 未来未来2020年内肺癌的发病数年内肺癌的发病数和死亡数均将呈现上升趋势，和死亡数均将呈现上升趋势，每每5 5年发病数和死亡数将各年发病数和死亡数将各增增加加1010万人左右万人左右。MM 20152015年发病数近年发病数近6565万，死万，死亡数近亡数近5656万。万。MM 20302030年发病数将超过年发病数将超过9595万，万，死亡数将超过死亡数将超过8585万。万。 中华流行病学杂志中华流行病学杂志.2012, 33(4): 3-5 .2012, 33(4): 3-5 占据肿瘤发病率和死亡率第一位占据肿瘤发病率和死亡率第一位松江情况FF2002200220072007
4、年松江区新诊断肺癌共年松江区新诊断肺癌共1 8011 801例例, ,总发病率总发病率58.11/1058.11/10万万FF男性占男性占75.1875.18，松江区男性发病第，松江区男性发病第1 1位肿瘤位肿瘤FF女性占女性占24.8224.82，女性发病第，女性发病第2 2位肿瘤位肿瘤FF2020年来松江区男女性肺癌发病率呈上升趋势年来松江区男女性肺癌发病率呈上升趋势, ,且诊断病例且诊断病例晚期晚期居多居多 中国肿瘤中国肿瘤; ; 2011,2011, 20(12)20(12)肺癌早期诊断与早期肺癌oo早期肺癌的诊断：支气管黏膜原位癌和I期肺癌(含I a期和I b期肺癌)统称为早期肺癌o
5、o肺癌的早期诊断：对中晚期肺癌的诊断手段和概念 RespirRespir Med Med，20062006，100100：2073-20842073-2084LancetLancet，19981998，351351：1242-1245 1242-1245 不同分期肺癌预后的差异不同分期肺癌预后的差异MountainCF.Chest1986;89(suppl):225-233.肺癌的早期诊断方法-有创伤性诊断有创伤性诊断oo纤维支气管镜（观察、刷检、活检、灌洗、荧光、超声）纤维支气管镜（观察、刷检、活检、灌洗、荧光、超声）oo经胸壁穿刺活检（经胸壁穿刺活检（B B超、超、X X线或线或CTCT引
6、导下）引导下）oo电视胸腔镜活检电视胸腔镜活检oo纵隔镜淋巴结活检纵隔镜淋巴结活检oo开胸肺活检开胸肺活检特点：敏感性低，特异性高，患者依从性差特点：敏感性低，特异性高，患者依从性差肺癌的早期诊断方法无创伤性诊断无创伤性诊断oo痰液脱落细胞检查（痰检）痰液脱落细胞检查（痰检）oo血清肿瘤标志物检查（血清肿瘤标志物检查（CEA,CA-125,NSECEA,CA-125,NSE等）等）ooX X线透视或摄片检查线透视或摄片检查ooCTCT检查（平扫、增强、多方位重建、仿真内腔镜）检查（平扫、增强、多方位重建、仿真内腔镜）ooF-18F-18脱氧葡萄糖脱氧葡萄糖PET/CTPET/CT特点：敏感性高
7、，特异性低，患者依从性佳特点：敏感性高，特异性低，患者依从性佳早期肺癌早期肺癌CTCT表现表现HRCT实性结节实性结节单纯毛玻璃影单纯毛玻璃影GGO（非实性结节）（非实性结节）混杂性结节（亚实性结节）混杂性结节（亚实性结节）实性结节 solid nodules肺泡完全塌陷肺泡完全塌陷, 实质性肿块实质性肿块单纯毛玻璃影 Pure GGO: AAH癌细胞匍匐式生长癌细胞匍匐式生长单纯毛玻璃影单纯毛玻璃影混杂性结节(亚实性)Mixed GGOonset2 yrs later低剂量螺旋CT（LDCT）第四代:64排放射剂量(50mAs)扫描层厚10mm扫描时间12sec可检测病灶3mm敏感性90%(
8、结节10mm:95%)KaplanMeier Survival Curves for 484 Participants with LungKaplanMeier Survival Curves for 484 Participants with LungCancer and 302 Participants with Clinical Stage I Cancer Cancer and 302 Participants with Clinical Stage I Cancer ResectedResectedwithin 1 Month after Diagnosiswithin 1 Mont
9、h after Diagnosis与MountainCF.Chest1986;89(suppl):225-233比较，明显提高了生存率PET-CT诊断与鉴别诊断分期制定治疗计划发现复发评价治疗效果PET/CT 提高准确性提高病灶精确定位率提高病灶精确定位率鉴别鉴别FDGFDG生理性与病理性摄取生理性与病理性摄取PET/CTPET/CT准确性优于单纯准确性优于单纯PETPET或单纯或单纯CTCTCTCT可避免可避免FDGFDG摄取阴性肿瘤的漏检摄取阴性肿瘤的漏检引导治疗（放疗、活检、介入治疗等）引导治疗（放疗、活检、介入治疗等）显著缩短图像采集时间，增加病人流通量显著缩短图像采集时间，增加病人流
10、通量PET/CT淋巴结分期有优点 N1 N2 N3PET-CTooGGO SUV值不升高oo肺泡癌 SUV值升高oo微小实质性结节不一定升高支气管镜检查敏感性中央病灶:89%周围病灶=2cm:69%；2cm:33%并发症 气胸 0.7%,出血 1.7%死亡率 0.04%经纤支镜肺活检（经纤支镜肺活检（TBLB）TBLB yield of TBLB 50-70 % (SPN 3-6 cm) Baaklini et al, Chest, 200064 % Gasparini et al., Chest, 1995 54 % Radke et al., Chest, 197964 % SPN 3 c
11、m Gacta et al., AJR, 198131% Shiner at al., Thorax, 198829 % Radke et al, Chest, 197940 %针吸活检（针吸活检（ TTNATTNA ）多点与单点细针活检对比研究o周围型结节102例o单点活检组（47例, 3621mm）o多点活检组（55例, 3925mm）组别例数恶性良性未确定误诊准确度 多点5542103151 （92.7%）单点473197436 （76.7%）2=6.39, P0.05 He MJ. Int J Respir. 2006荧光支气管镜oo激光成像荧光支气管镜激光成像荧光支气管镜(LIFE)
12、(LIFE)n n不良反应小、分辨率高、不需要光敏剂不良反应小、分辨率高、不需要光敏剂n n系统结构复杂、白光切换不便、价格昂贵系统结构复杂、白光切换不便、价格昂贵oo自荧光支气管镜自荧光支气管镜(AFB)(AFB)n n价格低、应用广、白光切换方便价格低、应用广、白光切换方便n n分辨率不如分辨率不如LIFELIFE荧光支气管镜DysplasiaBronchitis BleedingCancerAFB荧光支气管镜的优点Figure 3. CIS lesion at left BFigure 3. CIS lesion at left B8 8b seen by LIFE image alon
13、e.b seen by LIFE image alone.光镜不能发现病变光镜不能发现病变光镜不能发现病变光镜不能发现病变敏感性和特异性WLB WLB+AFBSensitivitySpecificityLung cancer.2001,32(2)85.3% 94.1%91.1% 86.7%SensitivitySpecificityChest,2000,118(6)61.2% 89.8%85.0% 78.4%超声内镜（EBUSEBUS）LymphnodeEBUSTrachea near the carinaaInflamedlymphnode(10*6mm)intheanteriorwall(
14、level24)bEsophagusinposteriorwallcTrachealwalldEchoprobeeVesselInvasive cancer in an intermediate bronchus.a Normallayerstructureofthecartilageb LayerscompletelydestroyedbytumoraEBUS 鉴别诊断价值A CT见左下叶背段31x22mm圆形病灶，支气管镜下未见异常；B 病灶低回声，边界清晰，内部回声均匀，见内部支气管狭窄（箭头）C 病理诊断为低分化腺癌，病灶内可见支气管狭窄（箭头） HE x 10 影响因素oo角度不适合
15、角度不适合n n尤其上叶尖后段和前段尤其上叶尖后段和前段n n探头外径较粗（探头外径较粗（2.5 mm2.5 mm），且探头远端硬质部分较长，难以），且探头远端硬质部分较长，难以送入管腔送入管腔oo管腔重度狭窄，探头不能进入管腔重度狭窄，探头不能进入oo病灶距离探头所在支气管较远，未能探及病灶病灶距离探头所在支气管较远，未能探及病灶oo其它：大咯血或病人情况差，难耐受检查其它：大咯血或病人情况差，难耐受检查其他方法电磁导航系统荧光共聚焦纤支镜痰免疫组化检查自动痰脱落细胞分析仪蛋白组学呼出气冷凝液肿瘤标志物测定电磁导航系统Electromagnetic navigationo基于CT获得肺和支气
16、管完整的数字图象，进行三维重建支气管树状结构o由计算机控制定位探头，引导至CT确定的病灶部位，通过活检针活检o由于计算机定位准确，有可能提高活检的精确性，提高诊断阳性率 MonitorKeyboardComputer诊断价值oENB 可有效地导向周围病变oENB 可提高纤支镜诊断率nbronchoscopy: 36 to 50 % nENB 63 - 77 % 与EBUS联合oprospective randomized studyo120 patientsnArm A: EBUS guided TBLB alonenArm B: ENB guided TBLB alonenArm C: EN
17、B combined with EBUSoPrimary outcomediagnostic yieldogold standard a surgical biopsyEberhardt R, Anatham D, Ernst A, Feller-Kopman D, Herth FJF. Am J Respir Crit Care Med 2007 痰细胞学检查痰细胞学检查oo液基薄层细胞学制片液基薄层细胞学制片( (ThinPrepThinPrep) )技术，可较常规的技术，可较常规的痰液检查明显提高恶性细胞的发现率痰液检查明显提高恶性细胞的发现率oo2424小时痰液凝固沉渣切片检查，小时痰
18、液凝固沉渣切片检查，其阳性率明显优于其阳性率明显优于痰液涂片痰液涂片, ,而痰液涂片和而痰液涂片和2424小时痰液凝固沉渣切片小时痰液凝固沉渣切片的联合检测则阳性率更高的联合检测则阳性率更高痰细胞学检查痰细胞学检查oo将筛选恶变合并有核将筛选恶变合并有核DNADNA含量变化的含量变化的自动痰分析仪自动痰分析仪应用到前瞻性研究中应用到前瞻性研究中oo在痰细胞自动分析后，可由细胞病理学家核对在痰细胞自动分析后，可由细胞病理学家核对oo对于痰细胞自动分析仪发现的有病理改变的病例，对于痰细胞自动分析仪发现的有病理改变的病例，可继续进行诊断性检查可继续进行诊断性检查肿瘤标志物oo血清血清 对早期肺癌诊断
19、的敏感性的特异性均较差对早期肺癌诊断的敏感性的特异性均较差oo痰液痰液 对早期肺癌诊断的价值有限对早期肺癌诊断的价值有限oo肺泡灌洗液肺泡灌洗液敏感性和特异性均明显高于血清和痰液敏感性和特异性均明显高于血清和痰液肿瘤标志物肺泡灌洗液肺泡灌洗液CHIN J CLINIC 0NCO LOGY.2004;31(4)CHIN J CLINIC 0NCO LOGY.2004;31(4)各期肺癌各期肺癌各期肺癌各期肺癌CA211 BALFCA211 BALF与血清之间阳性率、符合率比较与血清之间阳性率、符合率比较与血清之间阳性率、符合率比较与血清之间阳性率、符合率比较BALF不足n n需要进行支气管镜操作
20、，增加了患者痛苦需要进行支气管镜操作，增加了患者痛苦n n可能激发支气管痉挛加重病情可能激发支气管痉挛加重病情n n支气管镜的操作会造成气道粘膜损伤，影响检测结果，支气管镜的操作会造成气道粘膜损伤，影响检测结果，n n有一定的危险性有一定的危险性n n重复性和耐受性很差。重复性和耐受性很差。呼出气冷凝液呼出气冷凝液（呼出气冷凝液（exhaled exhaled breath breath condenconden-sate-sate，EBCEBC）检测是近年来新出现的一检测是近年来新出现的一种无创检测呼吸道生化成种无创检测呼吸道生化成分的新技术：分的新技术：收集下呼吸收集下呼吸道和肺泡内衬液道
21、和肺泡内衬液生化肺功能在早期肺癌诊断价值呼出气冷凝液呼出气冷凝液呼出气冷凝液呼出气冷凝液蛋白质、脂质、蛋白质、脂质、氧化还原产物和核酸氧化还原产物和核酸气体、水蒸气、气体、水蒸气、悬浮颗粒悬浮颗粒P53P53P53基因突变是早期肺癌一个重要的基因事件，基因突变是早期肺癌一个重要的基因事件，发生发生p53p53基因突变的肺癌患者预后较差基因突变的肺癌患者预后较差p53p53基因突变可用于肺癌的早期诊断基因突变可用于肺癌的早期诊断 n n小细胞肺癌阳性率可达小细胞肺癌阳性率可达80%80%以上以上n n非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（NSCLCNSCLC）中也可达）中也可达60%60%以上以上Am J
22、 Am J RespirRespir CritCrit Care Med, 2008,177:337341 Care Med, 2008,177:337341 Lung Cancer, 2010,68:305-307 Lung Cancer, 2010,68:305-307 FFTockmanTockman等首次在恶变的痰标本中发现了等首次在恶变的痰标本中发现了p53p53基因突变，并基因突变，并在随后发生的肺癌组织中得到验证在随后发生的肺癌组织中得到验证FF近年来，在肺癌及亚临床肺癌患者的痰标本、支气管灌洗近年来，在肺癌及亚临床肺癌患者的痰标本、支气管灌洗标本中检测标本中检测p53p53基因
23、突变的研究取得了很大进展基因突变的研究取得了很大进展 Cell Biochem,1996,25(S):177-184.Cell Biochem,1996,25(S):177-184.Lung Cancer, 2002, 35(1):35-41.Lung Cancer, 2002, 35(1):35-41.EurEur J J CardiothoracCardiothorac Surg,2001,19(5):555-561. Surg,2001,19(5):555-561.Mol Cell Biol,2002,22:6306-6317.Mol Cell Biol,2002,22:6306-631
24、7.P53P53 敏感性 特异性肿瘤组织 60.7% 90.0%EBC 42.4% 93.4肿瘤组织及肿瘤组织及EBCEBC比较比较CEAAm J Am J RespirRespir CritCrit Care Med, 2008,177:337341 Care Med, 2008,177:337341 Lung Cancer, 2010,68:305-307 Lung Cancer, 2010,68:305-307 灵敏性灵敏性 特异性特异性 EBCEBC51.5%51.5%93.9%93.9%血清血清60.6%60.6%91.1%91.1%EBC+EBC+血清血清80.9%80.9%85.
25、0% 85.0% 分子生物学检查端粒及端粒酶端粒及端粒酶p16p16基因（甲基化）基因（甲基化）p53p53基因基因K-K-rasras基因基因K-K-rasras、p53p53突变和突变和p16(INK4A,RASSF1Ap16(INK4A,RASSF1A和和NORE1A)NORE1A)的超甲基化、端粒酶的活性、不均一核糖蛋白的超甲基化、端粒酶的活性、不均一核糖蛋白( (hnRNPhnRNP) )、微卫星异常微卫星异常 蛋白组学研究新技术蛋白组学研究新技术qqSELDISELDI蛋白芯片系统蛋白芯片系统qq图像质谱技术图像质谱技术(IMS)(IMS)qq同位素亲和标签技术同位素亲和标签技术q
26、q荧光共振能量转移技荧光共振能量转移技术术qq分子扫描仪分子扫描仪qq免疫共沉淀免疫共沉淀qq抗体与蛋白质阵列技抗体与蛋白质阵列技术术qq噬菌体核糖体展示技噬菌体核糖体展示技术术qq蛋白质定点突变技术蛋白质定点突变技术qq酵母三杂交系统酵母三杂交系统EBC未来发展oo筛选出敏感性和特异性更高肿瘤标志物，为早期肺癌的诊断和高危人群筛查提供方便结语 提高早期肺癌的诊断，必须从医务人员自身做起，提高早期肺癌的诊断，必须从医务人员自身做起，广泛理解和强化早期肺癌的概念，正确引导民众自广泛理解和强化早期肺癌的概念，正确引导民众自觉参与肺癌的防病、治病过程，才能达到提高肺癌觉参与肺癌的防病、治病过程，才能达到提高肺癌治疗效果的最终目标。治疗效果的最终目标。谢谢！谢谢！
