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1、VALUE VALUE 单药治疗分析结果报告单药治疗分析结果报告14届届ESH，2004. 6. 14, 巴黎巴黎2V Valsartanalsartan A Antihypertensive ntihypertensive L Long-Term ong-Term U Use se E Evaluationvaluation包括包括31 个国家，个国家，942 个研究中心个研究中心， 15,313 例患者的随机临床试验例患者的随机临床试验平均随访平均随访 4.2 年年Julius S et al. Lancet. June 2004;363:202231.对于心血管高危的高血压患者，在相同的
2、血压控制水平下，缬沙坦较氨氯地平更有效的降低心源性死亡率和发病率VALUE: VALUE: 主要主要假设假设Julius S et al. Lancet. June 2004;363.VALUE: 设计设计调整剂量，直至血压达标调整剂量，直至血压达标(140/90 mmHg)月月0.501234 6 *72A 10 mg +HCTZ 25 mgA 5 mgA 10 mg +HCTZ12.5mgHCTZ12.5mgA 10 mgV 80 mgV 160 mgV 160 mg +HCTZ 12.5 mgV 160 mg +HCTZ 25 mg以氨氯地平为基以氨氯地平为基础的治疗组础的治疗组V 16
3、0 mg +HCTZ 25 mg + Free add-onA 10 mg +HCTZ 25 mg + 自由加药自由加药以缬沙坦为基以缬沙坦为基础的治疗组础的治疗组筛选筛选随机随机治疗调整期结束治疗调整期结束*第第 672个月，患者每个月，患者每6个月随访一次个月随访一次.Julius S et al. Lancet. June 2004;363.由以往治疗由以往治疗转入转入(92%)515届届ESH，2005. 6. 19, 米兰米兰7研究背景研究背景 1.单药治疗可以评价两组间结果的差异是否确实是由药单药治疗可以评价两组间结果的差异是否确实是由药物引起。物引起。2. 在在VALUE总体研究
4、中，两组间的血压差异干扰了对结总体研究中，两组间的血压差异干扰了对结果的分析。在单药治疗组因血压控制良好，医生未加果的分析。在单药治疗组因血压控制良好，医生未加用其它药物，这可能使体总体研究未解决的问题在此用其它药物，这可能使体总体研究未解决的问题在此得以阐明。得以阐明。Julius S et al. 2005 主要分析主要分析:仅计算仅计算单药治疗期间单药治疗期间发生的事件发生的事件( censored) 单药治疗人群单药治疗人群 于药物调整期结束时（于药物调整期结束时（6个月）接受单药治疗的所有患者个月）接受单药治疗的所有患者 入选者为总体研究入选者为总体研究15,313 例患者中的例患者
5、中的7,080 例例(占占46%)问题问题问题问题: : 两种药物治疗的终点事件结果是否相同？两种药物治疗的终点事件结果是否相同？两种药物治疗的终点事件结果是否相同？两种药物治疗的终点事件结果是否相同？Julius S et al. 2005敏感性分析敏感性分析:a. 意向治疗分析意向治疗分析(ITT)整个试验过程中发生的事件整个试验过程中发生的事件.b. 单药治疗单药治疗持续时间的影响持续时间的影响 (ITT)问题问题问题问题: : 差异是否反映实际差异是否反映实际差异是否反映实际差异是否反映实际 ( (疗效疗效疗效疗效)?)?问题问题问题问题: : 延长治疗时间对单药治疗的效果是减弱还是加
6、强？延长治疗时间对单药治疗的效果是减弱还是加强？延长治疗时间对单药治疗的效果是减弱还是加强？延长治疗时间对单药治疗的效果是减弱还是加强？单药治疗人群单药治疗人群 于药物调整期结束时（于药物调整期结束时（6个月）接受单药治疗的所有患者个月）接受单药治疗的所有患者 入选者为总体研究入选者为总体研究15,313 例患者中的例患者中的7,080 例例(占占46%)Julius S et al. 2005 # 1“ 仅在治疗期仅在治疗期间发生间发生”（Censored)缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平6 个月个月6 个月个月N= 3263N= 3263N= 3817N= 3817单药治疗分析单药治疗分析13
7、9418936个月时的单药治疗人群个月时的单药治疗人群; ITT人群人群单药治疗持续时间的影响单药治疗持续时间的影响; ITT 6个月时的单药治疗人群个月时的单药治疗人群; ITT人群人群单药治疗持续时间的影响单药治疗持续时间的影响; ITT Julius S et al. 2005血压结果血压结果0612182430364248546066时间时间 (月月)单药治疗人群单药治疗人群(censored)130135140145150155mm Hg平均收缩压平均收缩压缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组130135140145150155mm Hg平均收
8、缩压平均收缩压缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组6个月时仍接受单药治疗的患者个月时仍接受单药治疗的患者; ITT 人群人群Julius S et al. 20050612182430364248546066时间时间 (月月)758085平均舒张压平均舒张压90缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组mm Hg758085平均舒张压平均舒张压90缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组mm Hg6个月时仍接受单药治疗的患者个月时仍接受单药治疗的患者; ITT 人群人群血压结果血压结果
9、单药治疗人群单药治疗人群(censored)Julius S et al. 2005对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利风险比风险比缬沙坦缬沙坦/氨氯地平氨氯地平主要的心脏联合终点主要的心脏联合终点心脏性死亡心脏性死亡心脏性事件心脏性事件所有心梗所有心梗所有充血性心衰所有充血性心衰所有卒中所有卒中所有原因死亡所有原因死亡新发糖尿病新发糖尿病0.512VALUE: 预设的风险比分析预设的风险比分析Julius S et al. Lancet. June 2004;363.P 0.02P 0.12P 0.0001平均研究时间平均研究时间 = 4.2 年年单药治疗期间发生的事件（单药
10、治疗期间发生的事件（censored）单药治疗人群单药治疗人群平均单药治疗时间平均单药治疗时间 = 3.06 年年0.2060.0040.7780.6710.2890.012主要终点主要终点心衰心衰心梗心梗卒中卒中所有原因死亡所有原因死亡新发糖尿病新发糖尿病0.512对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利危险比危险比P 值Julius S et al. 2005终点终点主要终点主要终点CHFMI卒中卒中-所有原因死亡所有原因死亡0.512.0比数比比数比(95%CI)p对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利0.98 (0.84-1.15)0.78 (0.61-0.9
11、9)1.15 (0.91-1.46)0.99 (0.77-1.29)1.00 (0.86-1.17)缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平281/3263342/3817107/3263164/3817137/3263142/3817108/3263127/3817297/3263349/38170.7790.0450.9650.2430.965单药治疗患者6个月时的优势比和95% 可信区间: ITT人群新发糖尿病新发糖尿病238/2198328/25570.83 (0.69 0.99) 0.034Julius S et al. 2005时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平38
12、1732633708314936283061328927082987241525541983275021722395182520331514120394143134822501695 0 6121824303642 48 54 60 66初发事件患者比例初发事件患者比例 (%)14121086420HR=0.883; 95% CI=0.728-1.071; p=0.206 缬沙坦为基础治疗缬沙坦为基础治疗氨氯地平为基础治疗氨氯地平为基础治疗主要终点主要终点(censored)单药单药治治疗疗人群人群Julius S et al. 2005时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨
13、氯地平初发事件患者比例初发事件患者比例(%)HR=0.630; 95% CI=0.461-0.862; p=0.004心衰心衰(censored)381732633712315836333070330527243010243925912017278122022431185720771545123495844035422941729061218243036424854606676543210单药单药治治疗疗人群人群缬沙坦为基础治疗缬沙坦为基础治疗氨氯地平为基础治疗氨氯地平为基础治疗Julius S et al. 2005心衰心衰(ITT)时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯
14、地平38173263380632563796324537373202366431583550303436103095347629683190272919631721758678340529050612182430364248546066初发事件患者比例初发事件患者比例(%)9876543210HR=0.779; 95% CI=0.611-0.994; p=0.045 单药意向治疗人群单药意向治疗人群缬沙坦为基础治疗缬沙坦为基础治疗氨氯地平为基础治疗氨氯地平为基础治疗Julius S et al. 2005心梗心梗心衰心衰* 差异有统计学意义，差异有统计学意义，P0.050.512对缬沙坦有利对
15、缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利危险比危险比0.512对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利危险比危险比单药治疗持续时间的影响单药治疗持续时间的影响单药单药 D DSBP n治疗治疗 (mm Hg) 缬沙坦组缬沙坦组 氨氯地平组氨氯地平组时间时间 12 0.39 2756 3298 18 0.47* 2373 2939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388 36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058 48 0.38 1394 1893单药单药 D DSBP n治疗治疗 (mm Hg) 缬沙坦组缬沙坦组 氨氯地平
16、组氨氯地平组时间时间 12 0.39 2756 3298 18 0.47* 2373 2939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388 36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058 48 0.38 1394 1893Julius S et al. 2005卒中卒中所有原因死亡所有原因死亡* 差异有差异有统计统计学意学意义义，P0.050.5120.512对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利危险比危险比单药治疗持续时间的影响单药治疗持续时间的影响单药单药 D DSBP n治疗治疗- (mm Hg) 缬沙坦组缬沙坦组 氨氯
17、地平组氨氯地平组时间时间 12 0.39 2756 3298 18 0.47* 2373 2939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388 36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058 48 0.38 1394 1893单药单药 D DSBP n治疗治疗 (mm Hg) 缬沙坦组缬沙坦组 氨氯地平组氨氯地平组时间时间 12 0.39 2756 3298 18 0.47* 2373 2939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388 36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058
18、48 0.38 1394 1893对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利危险比危险比Julius S et al. 2005单药单药D DSBP n治疗治疗 (mm Hg) 缬沙坦组缬沙坦组 氨氯地平组氨氯地平组时间时间 12 0.39 2756 3298 18 0.47* 2373 2939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388 36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058 48 0.38 1394 1893单药治疗持续时间的影响单药治疗持续时间的影响主要终点主要终点* 差异有差异有统计统计学意学意义义，P0.050
19、.512对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利危险比危险比Julius S et al. 2005心衰心衰6.255.634.303.283.171.7801234567非单药治疗非单药治疗单药单药 ITT人群人群单药治疗单药治疗终止时的终止时的截尾数据截尾数据氨氯地平氨氯地平缬沙坦缬沙坦RH=0.910P=0.299HR=-0.779P= 0.045HR=0.630P= 0.004%Julius S et al. 2005新发糖尿病新发糖尿病16.2112.0612.8310.839.867.78024681012141618氨氯地平氨氯地平缬沙坦缬沙坦HR=0.709P=0.
20、0001HR=-0.825P=0.034HR=0.772P=0.012%非单药治疗非单药治疗单药单药 ITT人群人群单药治疗单药治疗终止时的终止时的截尾数据截尾数据Julius S et al. 2005 单药治疗分析结论单药治疗分析结论1. 1.在单药治疗分析中，在单药治疗分析中，缬沙坦和氨氯地平组的血压控制程度相似缬沙坦和氨氯地平组的血压控制程度相似，因，因此就有条件对此就有条件对 “在血压控制相同的情况下，缬沙坦降低并发症的发在血压控制相同的情况下，缬沙坦降低并发症的发生和死亡的效果优于氨氯地平生和死亡的效果优于氨氯地平”试验假设进行检验。试验假设进行检验。2 2. . 单药治疗分析人群
21、单药治疗分析人群(censored): (censored): 缬沙坦组心衰和新发糖尿病显著减少。缬沙坦组心衰和新发糖尿病显著减少。3. 3. 在意向治疗人群在意向治疗人群(ITT)(ITT)中，缬沙坦组心衰和新发糖尿病也显著少于氨中，缬沙坦组心衰和新发糖尿病也显著少于氨氯地平组。氯地平组。4. 4. 在治疗第在治疗第1212个月时心衰的差异即已显现，且这种差异随着患者接受单个月时心衰的差异即已显现，且这种差异随着患者接受单药治疗时间的延长而增大。药治疗时间的延长而增大。5. 5. 在主要终点、卒中、心梗和总死亡方面两组间无差异。在主要终点、卒中、心梗和总死亡方面两组间无差异。Julius S
22、 et al. 2005BACK UP SLIDES主要终点主要终点(ITT)时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平3817326338023245379032323720318136373127349529833572305034152908311626601914168574066233312840 0 6121824303642 48 54 60 66初发事件患者比例初发事件患者比例 (%)14121086420缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组HR=0.978; 95% CI=0.835-1.145; p=0.779 单
23、药意向治疗人群单药意向治疗人群Julius S et al. 200576543210时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平 0 6121824303642 48 54 60 66初发事件患者比例初发事件患者比例(%)HR=1.041; 95% CI=0.779-1.390; p=0.788 心梗心梗(censored)381732633715315636363068330827223018243125862000278121872432184620731536123495444435222931716单药治疗人群单药治疗人群缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平
24、为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组Julius S et al. 2005心梗心梗(ITT)时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平38173263381032543799324237423201367531543552301736193083348429503199271019681719765678340828860612182430364248546066初发事件患者比例初发事件患者比例(%)76543210HR=1.150; 95% CI=0.909-1.455; p=0.243 单药意向治疗人群单药意向治疗人群缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗
25、组氨氯地平为基础治疗组Julius S et al. 2005时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平 0 6121824303642 48 54 60 66初发事件患者比例初发事件患者比例(%)HR=1.070; 95% CI=0.785-1.457; p=0.670 卒中卒中(censored)381732633717315436363065331127213018243725942016278722042435185820831549123196244135523001727543210单药治疗人群单药治疗人群缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组
26、氨氯地平为基础治疗组Julius S et al. 2005卒中卒中(ITT)时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平38173263381232523800323837443192367531493569302436223093349429633219272719711724766683342429020612182430364248546066初发事件患者比例初发事件患者比例(%)6543210HR=0.994; 95% CI=0.769-1.285; p=0.965 单药意向治疗人群单药意向治疗人群缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基
27、础治疗组Julius S et al. 20051614121086420 0 6121824303642 48 54 60 66HR=1.104; 95% CI=0.919-1.327; p=0.289 所有原因死亡所有原因死亡(censored)381732633722316336433076332527373042245726242041281222212471188521251575126897745336123411756时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平初发事件患者比例初发事件患者比例(%)单药治疗人群单药治疗人群缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯
28、地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组Julius S et al. 2005所有原因死亡所有原因死亡(ITT)时间时间 (月月)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平38173263381732633807325337613220370531853613307636593133355330183289278920261760786696349029590612182430364248546066初发事件患者比例初发事件患者比例(%)1614121086420HR=1.003; 95% CI=0.860-1.172; p=0.965 单药意向治疗人群单药意向治疗人群缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组Julius S et al. 2005
