欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证 8/28/ 工艺用水的种类和选用8/28/ 中国药典水的种类n中国CP2005¨饮用水：符合生活饮用水标准国家¨纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂¨注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水¨无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得n现实生产中¨还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指标定义8/28/ 中国制药工艺用水选择资料来源：2003版《验证指南》8/28/ 欧盟对工艺用水的分类nPotable Water 饮用水nPurified Water 纯化水nWFI 注射用水8/28/ 欧盟EMEA用水指导nEuropean Medicines Evaluation Agency欧洲药品评估机构，现称欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA）n关于用水的指导www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf8/28/ 纯化水水质标准8/28/ 注射用水水质标准8/28/ ISPE 用水选择决策树总结n位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systemsn药品生产¨无菌生产--注射用水，¨非无菌生产--纯化水，¨中药--饮用水，n清洁用水，¨初洗--饮用水；¨终洗--同药品生产n实验室用水¨有GMP要求--同药品生产¨没有GMP要求--根据实际需要8/28/ 参数n注射用水¨制备方法->蒸馏法¨内毒素->0.25EU/ml¨微生物限度->(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml¨电导率->(报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃¨TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppb¨温度不低于70 ℃n纯化水¨微生物限度->(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml¨电导率->(报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃¨TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppbn分配系统的流速->回水流速不低于1m/s（雷诺数>10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s8/28/ 参数n纯蒸汽¨药典注射用水指标¨饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95） ¨不凝性气体不超过3.5ml/100ml ¨过热度不超过25°Cn可参考的文献¨ISPE w&s¨EN285¨HTM2010¨HTM2031¨协会的《湿热灭菌工艺验证指南》8/28/ 纯蒸汽可参考的文献nUSP Pure Steam专论nISPE water & steamnEN285nHTM2010nHTM2031n协会的《湿热灭菌工艺验证指南》8/28/ 质量8/28/ 储存、分配系统的设计要求8/28/ 总体要求n储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准n易于清洁、操作、维护8/28/ 建造材料n无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀n316L、304nPTFE,PVDFn保温不应含氯8/28/ 罐n首选立式n放在制水间，而不是洁净区n安装疏水滤芯的除菌空气滤器n热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳n必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全n应能排净n加装适当数量的喷淋球n避免多罐设计8/28/ 换热器n优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器n如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制8/28/ 泵n卫生泵¨结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应¨例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料n应该变频控制，以实现回水流速的要求n最好不安装备用泵，如果备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换8/28/ 紫外灯UVn有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV有效性的方式）n耐温的要求或控制流程的要求n波长254nm8/28/ 空气过滤器n疏水性滤芯¨PTFE¨PVDFn蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）n在位消毒n完整性测试8/28/ 阀门n卫生阀门¨纯化水可选蝶阀*、隔膜阀¨注射用水可选蝶阀*、隔膜阀¨纯蒸汽可选卫生球阀n阀门安装应符合说明书要求8/28/ 环路系统n管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接n管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，**5%X射线）。
n持续循环，并在回水处装喷淋球n连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速>1m/sn排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2Dn光滑清洁的内部表面状态Ra<0.8 ～ 0.6，表面钝化n管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套n穿越不同洁净等级房间需密封8/28/ 环路系统n定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒n维持系统正压、确保系统没有泄漏n取样点设置应有代表性n不合格水排放n纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生n非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 ℃以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒8/28/ 纯蒸汽的分配系统特殊性n加热、减压、安装洁净夹带气水分离器n支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水n最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放n主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返n安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和凝结水8/28/ 仪表n回水电导率、TOC、流量计等等n纸式记录仪记录回水电导率、TOCn结构：卫生n材料：相适应n仪表应在全量程保证精度和可靠性n仪表选择和安装应减小潜在的污染可能n在可能出现工艺不符合要求处安装仪表n安装要按仪表制造商的要求n易接近、易维护8/28/ 控制总体要求n自动化水平适合企业情况n注意FDA的电子记录电子签名的要求n稳定性、可靠性n与GAMP的符合性8/28/ 控制功能n循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）n储罐液位与制水系统联机n循环温度控制n循环流速控制n用水点开关和温度调节n人机界面的分级密码n兼容性要求n可扩展性要求n等等8/28/ 储存和分配系统例子正压循环流速坡度排净正压空气隔断呼吸器，无泄漏排放坡度喷淋温度液位，联机取样取样8/28/ 其他几种分配的方式nISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证n国内药厂常用：一般应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态存放，并在制备12小时内使用n注射水冷水点的布置方法n2010版药典附录可能有改动8/28/ 几种分配方案的流程图8/28/ 几个问题n1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题n建议使用巴氏或臭氧消毒8/28/ 几个问题n2.微生物控制—维持系统正压¨多种可能¨有一定危害且不易发现一个例子8/28/ ？国内和国外的蒸馏水机配有原料水缓冲罐？8/28/ 3 用水量的确定设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day8/28/ 3 用水量的确定使用点使用点编号编号使用量使用量（（L/h））最大使最大使用量用量（（L/h））用水温用水温度度（（℃℃））配管配管口径口径使用时间使用时间自动自动/手动手动WFI01500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手动 WFI02500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手动 WFI03500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手动 WFI04500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手动 WFI05500 1500 20 DN25 10:00-11:00 手动 WFI06500 1500 20 DN25 10:00-11:00 手动 WFI07500 1500 20 DN25 13:00-15:00 手动 8/28/ 3 用水量的确定8/28/ 4 系统容量确定n根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量n与药品生产的周期长短有关n储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍n储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量n泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量8/28/ 注射用水制备系统设计要求8/28/ 总体要求n多效蒸馏(或热压式）n出水水质符合XX药典要求¨（具体参数）n产水能力XX kg/h @ XX MPan最大使用蒸汽压力 XX MPan安装有连续不凝性气体排放装置n双管板换热器（有交叉污染可能处）n出水安装取样口8/28/ 材料要求n主体材料316Ln与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra≤0.8n内表面电解抛光或钝化8/28/ 结构要求n螺旋板分离方式。
n水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超过m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口n冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液n第一效蒸发器应使用双管板结构n各效预热器应使用双管板结构n冷凝器应使用双管板结构8/28/ 结构要求n内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接n压力容器的设计必须符合客户方当地的标准相关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分 n蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构n一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器n各效均需安装视镜8/28/ 结构要求n各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体筒体厚度不低于2mmn装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水n冷凝器装有0.2 um的呼吸器和疏水型滤芯n支架设计为满足设备支撑和利用最小的地面位置要求n阀门应与介质的卫生等级相适应n阀和主要元件应安装在易于操作和更换零部件的位置n卫生等级管路L/D<38/28/ 仪表要求n安装出水电导率仪n安装出水TOC分析仪n安装出水温度表n纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度8/28/ 控制要求n自动控制蒸汽、原料水、冷却水的进给。
n在开始运行阶段，由于蒸馏水的温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制n注射用水出温自动控制在85 -95 Cn掉电后应处于什么状态？n有电子记录和电子签名的要求吗？n密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行n兼容性要求n可扩展性要求n诸如此类……8/28/ 纯化水制备系统设计要求8/28/ 总体要求n方案选择n方案概述n出水水质符合XX药典要求¨（具体参数）n产水能力XXXX kg/hn易于清洁、操作、维护8/28/ 常用制纯化水的几种方案n预处理+RO+RO（国内“目前”常用）n预处理+RO+EDI（常用）n预处理+阴阳离子交换（10年前常用）n预处理+蒸馏n预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素的方案之一）8/28/ RO+EDI流程示意图8/28/ 工艺要求n主要配置（比如砂滤、碳滤、软化器）要求n各主要段的出水水质、量进行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途时，应该考虑）n取样点设置的要求（基于易维护的考虑，通常各过滤器级间、RO段、产水处均应设置）n清洗的要求：可配备清洗装置（易维护）n消毒的要求：（化学方法消毒或者采用耐热水膜巴氏消毒）8/28/ 为什么多选软化而不是加阻垢剂？n阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。
n操作容易但有一个重要的缺点：验证困难n按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品n现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中8/28/ 材料要求n产品水材料316L、其他部分材料304n与RO产品水接触表面Ra≤0.8n内表面电解抛光或钝化8/28/ 主要元件要求n例：对品牌、型号¨RO¨EDI¨UV（定时、照度、 ？耐温）¨泵¨阀门8/28/ 仪表要求n？SDIn？硬度n？余氯检测n？pHn何处安装电导率仪（进水、出水）n安装TOC分析仪n何处流量计n何处压力n温度表（膜进水、巴氏消毒最低温处）n纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度8/28/ 控制要求n与储存分配系统的自动联机运行n自动控制产水、低水量循环运行、停止运行n自动/手动控制砂滤、碳滤的清洗n掉电后应处于什么状态？n有电子记录和电子签名的要求吗？n密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行n兼容性要求n可扩展性要求n诸如此类……8/28/ URS的编写种瓜得瓜，种豆得豆8/28/ URS（用户要求规范）n型式不重要，内容非常重要n应对每条要求编号¨目的：后续DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟踪n通常是表格形式8/28/ 例：n机械设备部分序号要求必须/期望供应商确认URS01换热器采用双管板结构必须URS02所有密封圈材质均为聚四氟乙烯 必须8/28/ 主要内容n生产能力n水质指标n设备/系统总体要求n材料要求n机械设备部分n管道部分n仪器仪表部分n控制部分n以后几页前面介绍的内容前面介绍的内容8/28/ 维护要求n易操作、易维护n如：提供一套维修工具n如：提供两年的易损件备品8/28/ 测试要求n编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实施。
8/28/ 验证要求n起草DQ方案n设计方案经DQ后实施n负责IQ、OQ的验证方案起草（经批准后实施）n起草PQ的验证方案8/28/ 培训要求n负责对技术管理人员、操作人员、维修人员进行结构原理、性能、操作、清洗、维修、故障排除等基本知识的培训8/28/ 文件要求n对于制水系统来说，还应包含PC/PLC自动控制系统GAMP部分n文件应完整、真实、及时、有效、满足验证需要n文件格式要求，电子文件版本要求n提供如下内容（但不限于）文件¨（文件目录）8/28/ 其它要求n后增的n不易归类的8/28/ URS一般还有XX章节n介绍n概览n计划n公用设施情况n术语n相关文件8/28/ 这些章节主要介绍n项目位置n用途、认证种类n计划何时实施n现有或计划提供的公用设施情况n新“三字经”n引用或参考的文件n其他8/28/ URS完善的办法n聘请富于经验的工程师n聘请富于经验的第三方咨询、设计机构n请供应商/承包商提供URS范本n集体智慧、头脑风暴n获得主管的支持8/28/ URS编写注意事项nURS不可过高nURS不可过低nURS条款避免重复nURS条款不应自相矛盾nURS条款应该易于得到验证nURS生效前必须得到质量部门的确认和批准8/28/ 2个URS实例8/28/ 水系统的DQ、IQ、OQ、PQ8/28/ 过程如何？怎样支持8/28/ 每个Q的步骤（四步循环法）n计划n方案n实施n偏差处理n报告策划检查处置实施8/28/ 计划n何时n何地n由何人n做何事8/28/ 方案n用何物n用何种方法和程序n应该获得何种结果（接受标准）8/28/ 设计确认总体要求n设计文件应完整有效n设计文件应与cGMP相符合n设计文件应与URS相符合n设计文件应与历次沟通结果相符合8/28/ 基本方式n表格形式¨要求的技术文件清单¨有效性检查结果（通过/不通过）¨备注¨关于要求的清单nURSn先期确定的条件n会谈纪要n符合性检查n关于记录方法的规定8/28/ 偏差处理偏差处理n关于什么n偏差问题描述n决定处理/不处理和处理方案n是否圆满解决n有多少分项写多少8/28/ 设计确认验收报告设计确认验收报告n系统标识:XXX系统n关键程度评级：GMPn各方签字确认nDQ方案实例8/28/ 安装确认总体要求nIQ参与人员经培训n文件检查、记录位置n图纸、材质证明检查、记录位置n安装图检查符合竣工情况n系统清单须完整n设备、仪表、设施符合预定标准n仪表经校正8/28/ IQ执行n订单¨核对部件和设备清单相符n图纸¨核对系统和设备与安装图纸相符¨核对系统和PID图纸相符¨核对电气电路图¨公用设施连接相符n材质相符8/28/ IQ执行n润滑检查n仪表¨仪表清单相符¨校准检查n关键和非关键n控制系统¨硬件相符（材料清单）¨电压确认¨源代码的硬拷贝8/28/ IQ执行n文件检查¨变更¨工程文件¨交付文件¨备件清单8/28/ 偏差处理偏差处理n关于什么n偏差问题描述n决定处理/不处理和处理方案n是否圆满解决n有多少分项写多少8/28/ 安装确认验收报告安装确认验收报告n系统标识:XXX系统n关键程度评级：GMPn各方签字确认nIQ方案实例8/28/ 运行确认的条件nIQ已经圆满完成且IQ报告已经批准nOQ中用到的仪器仪表经校准n人员经过培训n设备日志、SOP需到位8/28/ 运行确认接受标准n人员经培训nSOP正确n操作指标、功能测试达到预设标准n仪器仪表经校准并有效n洁净介质符合相应药典要求8/28/ OQ执行n操作规程校对¨操作、清洁、维护和校准的所有程序或其草案 n培训的确认¨培训人员n校准确认n压力测试n总操作和报警n运行参数确认n控制系统IO测试n电源故障/备份和恢复8/28/ OQ执行n控制系统温度测试n程序测试8/28/ 偏差处理偏差处理n关于什么n偏差问题描述n决定处理/不处理和处理方案n是否圆满解决n有多少分项写多少8/28/ 运行确认验收报告运行确认验收报告n系统标识:XXX系统n关键程度评级：GMPn各方签字确认nOQ方案实例8/28/ 性能确认开始的条件nOQ已经圆满完成且OQ报告已经批准8/28/ 性能确认接受标准n取决于用途n主要是药典n药品销售区域n“规定的设计参数内运行，并能持续符合标准”8/28/ 取样点频率和设置n使用点的风险程度n系统的目标品质n使用点水质的失效频率n取样的可靠性8/28/ 取样验证阶段 主要目的 典型持续时间 正式生产 水质取样频率PQ-1确定参数2-4WeekNoPWWFI1dayPQ-2持续证明2-4WeekYesPWWFI1dayPQ-3确保1yearYesPWWFI1week1day8/28/ 偏差处理偏差处理n关于什么n偏差问题描述n决定处理/不处理和处理方案n是否圆满解决n有多少分项写多少8/28/ 性能确认验收报告性能确认验收报告n系统标识:XXX系统n关键程度评级：GMPn各方签字确认nPQ方案实例8/28/ 感谢聆听，敬请指正敖庆波0431-84524388E-mail:feimfeix@吉林省华通制药设备有限公司Tel:0431-84549299 84549799Fax:0431-84549499E-mail: huatong@讨论！交流！分享！8/28/ 。