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1、课程课程药品生产质量管理技术药品生产质量管理技术教材：新版教材：新版GMP教程教程第二章第二章 质量管理质量管理制药工程学院制药工程学院内容提要：内容提要：质量保证质量保证QA的概念及基本要求的概念及基本要求质量风险管理的概念及基本程序质量风险管理的概念及基本程序质量风险管理的概念及基本程序质量风险管理的概念及基本程序质量控制质量控制QC的概念及基本要求的概念及基本要求GMP（2010年修订）第二章质量管理第一节第一节 原则原则第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产
2、的药品符合预定用途和注册要求。第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第二节第二节 质量保证质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；
3、（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。第十条药品生产质量管理的基本要求：（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括：1具有适当的资质并经培训合格的人员；2足够的厂房和空间；3适用的设备和维修保障；4正确的原辅料、包装材料和标签；5经批准的工艺规程和操作规程；6适当的贮运条件。（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；
4、（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；（八）降低药品发运过程中的质量风险；（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。GMP（2010年修订）第二章质量管理第三节第三节 质量控制质量控制第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。第十二条质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪
5、器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装
6、相同。第四节第四节 质量风险管理质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。一、概念一、概念1质量相关概念质量相关概念质量质量 特性：适用性、可靠性、安全性、寿命性、经济性等。特性：适用性、可靠性、安全性、寿命性、经济性等。工作质量工作质量 2质量管理相关概念质量管理相关概念质量管理质量管理 质量方针质量方针 质量目标质量目标 质量质量 系产品、过程或服务，满足规
7、定要系产品、过程或服务，满足规定要求或潜在需要的固有特性的程度。质量包括产求或潜在需要的固有特性的程度。质量包括产品质量和工作质量。品质量和工作质量。 工作质量工作质量 系对产品质量有关的工作以及系对产品质量有关的工作以及对于产品质量保证程度。对于产品质量保证程度。 一、概念一、概念1质量相关概念质量相关概念质量质量 特性：适用性、可靠性、安全性、寿命性、经济性等。特性：适用性、可靠性、安全性、寿命性、经济性等。工作质量工作质量 2质量管理相关概念质量管理相关概念质量管理质量管理 质量方针质量方针 质量目标质量目标 质量管理质量管理 系质量方面系质量方面指挥指挥和和控制控制组织的协调活动。组织
8、的协调活动。 包括：制定包括：制定质量方针质量方针和和质量目标质量目标，以及，以及质量策划质量策划、质量控制质量控制、质量保证质量保证和和质量改进质量改进。 一、概念一、概念1质量相关概念质量相关概念质量质量 特性：适用性、可靠性、安全性、寿命性、经济性等。特性：适用性、可靠性、安全性、寿命性、经济性等。工作质量工作质量 2质量管理相关概念质量管理相关概念质量管理质量管理 质量方针质量方针 质量目标质量目标 质量方针质量方针 系由组织最高管理者正式发布的关于质量方面系由组织最高管理者正式发布的关于质量方面的全部的全部意图意图和和方向方向。 质量目标质量目标 系在质量方面所追求的系在质量方面所追
9、求的目的目的。 二、质量管理发展历史二、质量管理发展历史u质量管理发展的四个阶段质量管理发展的四个阶段传统质量管理阶段传统质量管理阶段质量检验管理阶段质量检验管理阶段统计质量理管理阶段统计质量理管理阶段现代质量管理阶段现代质量管理阶段u全面质量管理的提出（全面质量管理的提出（TQM）三、三、全面质量管理（全面质量管理（TQM）的提出）的提出TQM是指以企业为主体，建立质量体系把全体员工组织起是指以企业为主体，建立质量体系把全体员工组织起来，综合运用管理技术、专业技术与现代化管理方法，努力控制来，综合运用管理技术、专业技术与现代化管理方法，努力控制各种因素，提高商品工作服务管理水平，把企业内各部
10、门的研制各种因素，提高商品工作服务管理水平，把企业内各部门的研制质量、维持质量和提高质量的活动构成为一体的一种有效的体系，质量、维持质量和提高质量的活动构成为一体的一种有效的体系，以最经济的手段，为用户提供满意的商品和服务，并取得良好的以最经济的手段，为用户提供满意的商品和服务，并取得良好的社会和经济效益的全企业、全员、全过程的科学的质量管理活动。社会和经济效益的全企业、全员、全过程的科学的质量管理活动。核心：提高人的素质，调动人的积极性，人人做好本职工核心：提高人的素质，调动人的积极性，人人做好本职工作，通过抓好工作质量来保证和提高产品质量或服务质量。作，通过抓好工作质量来保证和提高产品质量
11、或服务质量。TQM“四个一切四个一切”u一切为顾客着想u一切以预防为主u一切以事实为基础u一切工作按PDCA循环进行。四、国际标准产生及发展四、国际标准产生及发展国际标准化组织（国际标准化组织（ISO）ISO 9000族标准族标准ISO14000族标准族标准1、国际标准化组织（、国际标准化组织（ISO）ISO的前身是国际标准化协会（ISA），ISA成立于1926年（1926年美、英、加等七国标准化机构第三次代表联席会议决定成立国际标准化协会，并于1928年成立）。第二次世界大战的爆发，迫使ISA停止工作。战争结束后，大环境为工业恢复提供了条件，于是1946年10月，来自25个国家标准化机构的领
12、导人在伦敦聚会，讨论成立国际标准化组织的问题，并把这个新组织称为ISO，即InternationalOrganizationforStandardization的简称。会议一致通过了ISO章程和议事规则。1947年2月23日ISO开始正式运行，ISO的中央办事机构设在瑞士的日内瓦。中国既是发起国又是首批成员国。2、ISO9000族标准族标准ISO9000质量保证体系是企业发展与成长之根本，ISO9000不是指一个标准，而是一类标准的统称。是由TC176（TC176指质量管理体系技术委员会）制定的所有国际标准，是ISO12000多个标准中最畅销、最普遍的产品。四个核心标准：四个核心标准：1）IS
13、O9000：2005质量管理体系、一基础和术语2）ISO9001：2008质量管理体系一要求3）ISO9004：2009质量管理体系一业绩改进指南4）ISO19011：2011质量和环境管理体系审核指南3、ISO14000族标准族标准ISO14000环境管理系列标准是国际标准化组织（ISO）继ISO9000标准之后推出的又一个管理标准。该标准是由ISO/TC207的环境管理技术委员会制定，有14001到14100共100个号，统称为ISO14000系列标准。主要标准：主要标准：1）SC1环境管理体系（EMC）14001140092）SC2环境审核（EA）14010-140193）SC3环境标志
14、（EL）14020-140294）SC4环境行为评价（EPE）14030-14039四、国际标准产生及发展四、国际标准产生及发展国际标准化组织（国际标准化组织（ISO）ISO 9000族标准族标准ISO14000族标准族标准五、五、GMP与与ISO族标准族标准表22 GMP与ISO族标准对比 项 目GMPISO族标准管理性质、目标相同相同管理体系、模式相同相同标准发布组织政府标准化组织法律要求强制性非强制认 证强制性非强制文件系统管理标准、技术标准、工作标准、记录质量手册、程序文件、作业指导书、记录侧重点产产品品质质量量产产品、服品、服务质务质量，量，环环境影响境影响适用领域药品、医疗器械、保
15、健品、化妆品、食品、辅料及内包装材料、饲料、兽药、农药等所有领域、行业和组织一、质量保证一、质量保证v质质量量保保证证（Quality Assurance）指指为为使使人人们们确确信信某某一一产产品品、过过程程或或服服务务的的质质量量所所必必须须的的全全部部有有计计划划有有组组织织的的活活动动;二、质量控制二、质量控制v质质量控制（量控制（Quality Control, QC）也是）也是质质量管理的一部量管理的一部分；分；v质质量控制就是按照量控制就是按照规规定的方法和定的方法和规规程程对对原原辅辅料、包装材料、包装材料、中料、中间间品、待包装品和成品品、待包装品和成品进进行行取取样样、检查
16、检查、检验检验，并出具并出具检验报检验报告告;表表2 21 1 QAQA与与QCQC职职能能对对比比项 目QAQC职责确保工作质量确保产品质量终极目标提供满足质量的信任提供质量满足信任目标要求过程满意过程的状态、结果满意区域范围内部、外部内部工作对象人、事的程序对事的状态、物作用纠正、改善、预防差错发现、指正差错审核全部状态、结果什么是风险？什么是质量风险？如何管理质量风险？风险是不确定性因素对目标的影响，通常表现为风险是不确定性因素对目标的影响，通常表现为危害的危害的可能性可能性和和严重性严重性。质量风险是指药品研发、生产、销售和使用过程等生命质量风险是指药品研发、生产、销售和使用过程等生命
17、周期环节中存在不确定因素产生的危害。周期环节中存在不确定因素产生的危害。质量风险的管理是通过药品质量风险管理（质量风险的管理是通过药品质量风险管理（QRM）基）基本程序来实现的。本程序来实现的。一、概述一、概述质量风险管理 系在整个产品生命周期中，采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 二、质量风险管理原则二、质量风险管理原则 （1）质量风险评估要以科学知识为基础，最终目的在于降低质量风险。（2）质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGM
18、PGDP生命周期中止22GSP风险审核核风险评估估风险评价价 不可接受不可接受风险控制控制风险分析分析风险降低降低风险识别审核事件核事件风险接受接受启启动质量量风险管理程序管理程序 风险管理的管理的结果果风险管理管理工具工具风险沟通沟通三、质量风险管理方法三、质量风险管理方法 包括：风险评估、风险控制、风险沟通、风险审核。包括：风险评估、风险控制、风险沟通、风险审核。 （一）风险评估（一）风险评估包括：风险识别、风险分析、风险评价。 1. 1.风险识别风险识别是指运用一定的质量风险管理工具质量风险管理工具方法，系统地、连续地认识所面临的各种风险以及分析风险事故发生的潜在原因的行为。关注问题：哪
19、些环节会出现问题关注问题：哪些环节会出现问题关注问题：哪些环节会出现问题关注问题：哪些环节会出现问题质量风险认定：发现缺陷和潜在的隐患发现影响产品质量的偏差和质量事故发生及频次，中间控制的难易程度。风险管理工具流程图、检查表故障模式与效应分析（FMEA）故障模式、影响及危害性分析（FMECA）判断图分析（FAT）危害分析和关键控制点（HACCP）危害的可操作性分析（HAZOP）预先危害分析（PHA）风险排序和过滤支持性统计工具：如控制图、柱状图等2525三、质量风险管理方法三、质量风险管理方法（一）风险评估（一）风险评估2 2风险分析、评价风险分析、评价在风险识别的基础上，进行质量风险分析。关
20、注问题：出现风险的可能性有多大；后果如何。关注问题：出现风险的可能性有多大；后果如何。关注问题：出现风险的可能性有多大；后果如何。关注问题：出现风险的可能性有多大；后果如何。 对已有质量缺陷的产品分析其危害发生的可能性和严重性。并对风险进行评价：并对风险进行评价：风险发生的可能性可划分为：风险发生的可能性可划分为： 高；中；低 。风险严重性可划分为：风险严重性可划分为：严重、一般、轻微（二）风险控制（二）风险控制 风险控制包括：风险降低、风险接受。风险降低、风险接受。 1 1、风险降低：、风险降低： 对风险评估中确定的风险，当风险超过了可接受的水平时，所应采取的降低风险的措施，包括降低危害的严
21、重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力。在降低风险措施的过程中，有可能将新的风险引入到系统中，或者增加了风险发生的可能性，因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变化风险变化。风险管理的根本目的在于尽可能将消除风险或降低风险到一个可接受的水平。 （二）风险控制（二）风险控制 2 2、风险接受：、风险接受：在实施了降低风险的措施后，对残余的风险做出是否接受的决定。风险无法完全消除，只能降低到可接受的程度。高可能性后果严重-判定高风险-立即采取措施低可能性后果轻微-判定低风险-一定程度上接受高可能性后果轻微 低可能性后果严重-判定中风险判定中风险-与决策人持有的立场、观与决
22、策人持有的立场、观点、所处环境相关，综合考虑判定点、所处环境相关，综合考虑判定（三）风险审核（三）风险审核 风险审核是风险管理流程的最后阶段，应对风险管理程序的结果进行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。 （四）风险沟通（四）风险沟通 风险沟通即风险通报，就是决策制定者及其他人员间交换或分享风险及其管理信息。参与者可以在风险管理过程的任何阶段进行交流。 通过风险沟通，能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息，从而调整或改进措施及效果。风险审核核风险评估估风险评价价 不可接受不可接受风险控制控制风险分析分析风险降低降低风险识别审核事件核事件风险接受接受启启动质量量
23、风险管理程序管理程序 风险管理的管理的结果果风险管理管理工具工具风险沟通沟通高风险，消除或降低风险前，不得进行任何操作必须深入调查，查明原因，建立纠正措施，进行整改。建立长期预防措施。对纠正与预防措施要进行评估其有效性。中风险，控制风险发生可能性的同时，可以继续生产，要加强培训与沟通，加强生产过程中的检查、控制，立即查明原因，采取措施进行整改。低风险，可继续生产，进一步强化和规范生产操作管理，对存在的问题按照纠正措施及时给予纠正。企业还应该在以下情况发生时，对质量风险进行再评价：企业还应该在以下情况发生时，对质量风险进行再评价：原料产地或辅料原料产地或辅料发生变化；发生变化；工艺或设备发生变更；工艺或设备发生变更；法律法规或技术要求发生变更；法律法规或技术要求发生变更；企企业的管理层或客户提出对质量更高的要求。业的管理层或客户提出对质量更高的要求。实例演示实例演示实例演示实例演示H H药业生产过程中设备清洁程序：药业生产过程中设备清洁程序：1 1、用清洁剂清洗、用清洁剂清洗-活性成分残留活性成分残留2 2、用纯化水清洗、用纯化水清洗-清洁剂残留清洁剂残留
