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1、第十二章第十二章抗心律失常抗心律失常,抗心绞痛抗心绞痛,强心药强心药21.抗心律失常药物抗心律失常药物Na通道阻滞通道阻滞剂：抑制抑制Na+内流内流抑制心肌抑制心肌细胞胞动作作电位及超射幅度，减慢位及超射幅度，减慢传导，延，延长有效不有效不应期。期。如如奎尼丁奎尼丁、美西律美西律、利多卡因、普、利多卡因、普鲁卡因胺卡因胺K通道阻滞通道阻滞剂：抑制抑制K+外流外流延延长动作作电位位时程程药或复极化抑制或复极化抑制药如如胺碘胺碘酮心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜电位与离子转运零电位零电位阈电位阈电位静息电位静息电位动作电位动作电位细胞膜细胞膜4钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：（+）8R:9S (-)
2、8S:9R5奎尼丁奎尼丁 Quinidine化学名：化学名：9S-6-甲氧基辛可宁甲氧基辛可宁-9-醇醇理化性质：理化性质：一种从金鸡纳树皮中提取出的生物碱，与抗一种从金鸡纳树皮中提取出的生物碱，与抗疟药奎宁是非对映体。疟药奎宁是非对映体。Quinidine(8R，9S)是是右右旋体，旋体，Quinine(8S，9R)是左旋体是左旋体 结构特点：结构特点：有两个有两个N，喹核碱、喹啉环、，喹核碱、喹啉环、4个手性碳，个手性碳，3R,4S,8R,9S鉴别：鉴别：其硫酸盐溶液有其硫酸盐溶液有兰色荧光兰色荧光；绿奎宁反应；绿奎宁反应代谢：代谢：2或或2-羟基化、羟基化、O-去甲基化和双键加成去甲基化
3、和双键加成作用：作用：用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏等。用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏等。大量服用可发生蓄积中毒大量服用可发生蓄积中毒。6 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物7钾离子通道阻滞剂钾离子通道阻滞剂钾离子通道：离子通道：广泛存在的种广泛存在的种类多而最多而最为复复杂的一大的一大类离子通道离子通道阻滞阻滞钾通道后，能致人死亡通道后，能致人死亡无机物无机物Cs+，Ba2+动物毒素物毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒8胺碘酮胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride化学名：化学名：(2-丁基丁基-3-苯并呋喃
4、基苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙氧乙氧基基-3，5-二碘苯基二碘苯基甲酮甲酮盐酸盐，又名盐酸盐，又名乙胺碘呋酮乙胺碘呋酮理化性质：理化性质：固态应固态应避光避光密闭贮藏；水溶液密闭贮藏；水溶液(包括包括pH=7.4的磷酸缓冲液的磷酸缓冲液)则可发生不同程度的降解，有则可发生不同程度的降解，有机溶液的稳定性比水溶液好机溶液的稳定性比水溶液好9鉴别：鉴别：I2；C=O（2，4-二硝基苯肼二硝基苯肼，成黄色的苯腙，成黄色的苯腙沉淀沉淀）代谢：代谢：主要代谢物主要代谢物Deethylaminodarone也具有相也具有相似的电生理活性。似的电生理活性。 作用：作用：用于室上性心律失常、室性
5、早搏、室性心动用于室上性心律失常、室性早搏、室性心动过速、心室颤动的控制和预防。过速、心室颤动的控制和预防。优缺点：优缺点：作用持久且安全。但长期使用本品有皮肤作用持久且安全。但长期使用本品有皮肤色素沉积，眼角膜棕黄色药物颗粒沉着，甲状腺功色素沉积，眼角膜棕黄色药物颗粒沉着，甲状腺功能紊乱（能紊乱（含含I）。）。 2 抗心绞痛药物心绞痛：由于心肌急剧地暂时性缺血缺氧引起心尖部位剧烈的疼痛治疗心绞痛的最有效途径是增加供氧，目前尚无有效增加供氧的药物，通常采用降低心肌耗氧达到目的分类：1、受体阻断剂（普萘洛尔）2、钙拮抗剂（硝苯地平）3、硝酸酯与亚硝酸酯（硝酸异山梨酯）11主要主要为硝酸硝酸酯及及
6、亚硝酸硝酸酯类为醇或多元醇与硝酸或醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的硝酸而成的酯 硝酸硝酸酯类药物通物通过生物生物转化形成一氧化氮化形成一氧化氮(NO)，治，治疗心心绞痛的主要痛的主要药物。物。硝酸硝酸类的作用比的作用比亚硝酸硝酸类强，可能与前者，可能与前者较易吸收易吸收有关。有关。NO供体药物（供体药物（NO Donor Drug）12硝酸甘油硝酸甘油 亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯 丁四硝酯丁四硝酯硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 戊四硝酯戊四硝酯13NO舒张血管作用过程舒张血管作用过程血管内皮细胞血管内皮细胞合成并释放合成并释放血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散弥散血管平滑肌细胞血管平滑
7、肌细胞NO激活激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶蛋白激酶cGMPGMP激活激活14硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯受体硝酸酯受体（SH）NOSNO血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受体硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受耗竭可产生耐受性。性。组织中的巯醇含量组织中的巯醇含量，给予，给予硫醇保护剂可克服耐受性，如硫醇保护剂可克服耐受性，如1,4-二巯基二巯基-2,3-丁二醇丁二醇HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH在体内需被在体内需被SH还原成还原成亚硝酸酯类才能发挥亚硝酸酯类才能发挥扩血管作
8、用。扩血管作用。15硝酸甘油硝酸甘油 化学名：化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯 理化性质：理化性质：具有具有挥发性挥发性，导致损失，也，导致损失，也能吸收水分子能吸收水分子成塑胶状成塑胶状。中性酸性条件下相对稳定，碱性条件迅速。中性酸性条件下相对稳定，碱性条件迅速水解水解 鉴定：鉴定： 通过降低心肌耗氧量和改善缺血区心肌的血流量而发通过降低心肌耗氧量和改善缺血区心肌的血流量而发挥其抗心绞痛作用。挥其抗心绞痛作用。应用：应用：心绞痛心绞痛16硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯理化性理化性质：具有爆炸性，但具有爆炸性，但远比同比同类药物硝酸戊四物硝酸戊四醇醇酯小。小。本品本品结晶有晶有稳定型
9、和不定型和不稳定型两种定型两种代代谢：其代其代谢产物物单硝酸异山梨硝酸异山梨酯也用于也用于临床，床，F100，作用持，作用持续时间久。久。作用：作用：具有冠脉具有冠脉扩张作用，有效的作用，有效的长效抗心效抗心绞痛痛药。 化学名：化学名：1，4，：，：3，6-二脱水二脱水-D-山梨醇山梨醇-2，5-二硝酸酯，又名硝异梨醇，消心痛。二硝酸酯，又名硝异梨醇，消心痛。下列叙述中哪项与下列结构的药物不符下列叙述中哪项与下列结构的药物不符( D )A、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸 B、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色、本品加水和硫酸，再缓慢
10、加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色 C、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用 D、加入、加入KOH试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛 E、经口腔粘膜吸收迅速，、经口腔粘膜吸收迅速，5分钟见效，可持续分钟见效，可持续2小时小时6心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继续应用续应用( A DE ) A、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用 B、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作
11、用 C、亚硝酸类药物仍然无效、亚硝酸类药物仍然无效 D、亚硝酸类药物仍然有效、亚硝酸类药物仍然有效 E、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性 183.强心药强心药 Cardiac Agents根据药物的结构和作用机制不同根据药物的结构和作用机制不同血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂钙敏化药钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂：米力农磷酸二酯酶抑制剂：米力农多巴胺类非特异性多巴胺类非特异性受体激动剂受体激动剂强心苷类：强心苷类：地高辛地高辛19强心心甙：一一类选择性作用于心性作用于心脏，增，增强心肌收心肌收缩力的力的药物。物。强
12、心心甙多源于植物，最常用的含有多源于植物，最常用的含有强心心甙的植物有紫的植物有紫花洋地黄和毛花洋地黄，故花洋地黄和毛花洋地黄，故强心心甙又称又称为洋地黄洋地黄类药物。物。20洋地黄毒苷洋地黄毒苷 Digitoxin地高辛地高辛 Digoxin21地高辛地高辛 Digoxin化学名：化学名：3-（O-2，6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-（14）-O-2，6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-（14）-2，6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基）己吡喃糖基）-氧代氧代 -12，14 -二羟基二羟基-5-心甾心甾-20（22）烯内酯，又名狄）烯内酯，又名狄戈辛，戈辛，
13、异羟基洋地黄毒苷异羟基洋地黄毒苷22结构特点与构效关系：构特点与构效关系： 1) 由糖苷基与配糖基两部分由糖苷基与配糖基两部分组成成2) 糖苷基部分糖苷基部分 以以1,4-糖苷糖苷键与与3-OH连接接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3 -OH迅速迅速转为3 -OH而失活而失活233) 配糖基部分配糖基部分 甾核立体构象：甾核立体构象： A、B环顺-B、C环反反- C、D环顺 稠合稠合C17-五五员不不饱和内和内酯环；内内酯环变为17 位，位，则活性降低活性降低双双键被被饱和，或内和，或内酯环打开，活性均打开，活性均显著降低或消失；著降低或消失； , 不不饱和和
14、氰基取代，保留活性基取代，保留活性羟基、角甲基：基、角甲基：3-OH、14-OH ；18-CH3、19-CH3(或或C10、C13角甲基角甲基) ；24作用机制：作用机制：抑制心肌抑制心肌细胞膜上胞膜上Na+/K+-ATP 酶活性活性作用：作用：用于各种充血性心力衰竭。用于各种充血性心力衰竭。缺点：缺点：安全范安全范围小，有效小，有效剂量与中毒量与中毒剂量接近。量接近。心心脏反反应（心律失常），以苯妥卡因或利多卡因救治。（心律失常），以苯妥卡因或利多卡因救治。253-OH为活性必需；为活性必需；糖基与糖基与3-O H 连接影响药连接影响药动学性能，以动学性能，以3糖苷活性佳糖苷活性佳14 -O
15、H-OH活性必需活性必需活性必需活性必需17-上上,-不饱和内不饱和内酯环为活性必需。酯环为活性必需。SAR26强心心甙的的药理活性主要来源于苷元理活性主要来源于苷元。苷元的。苷元的结构特征构特征对活性的影响至关重要。活性的影响至关重要。C3位位-OH，是甾核与糖是甾核与糖结合部位，脱糖后合部位，脱糖后C3-OH转为型而失活；型而失活；C14位需有位需有-OH，否否则失活；失活；C17位位连接的不接的不饱和内和内酯环。环打开、打开、饱和其双和其双键或内或内酯环有由有由-转为-则作用明作用明显减弱甚至失活。减弱甚至失活。强心心甙作用的作用的长短快慢与短快慢与甾核上的甾核上的羟基数目基数目有关，有
16、关，羟基基多者多者发挥作用快，持作用快，持续时间短。短。糖的部分糖的部分对苷元的活性有重要影响，如增加水溶性，增苷元的活性有重要影响，如增加水溶性，增强对心肌的心肌的亲和力，延和力，延长苷元的作用等。苷元的作用等。27 A. 地地尔硫卓硫卓B.硝苯地平硝苯地平C.普普萘洛洛尔D.硝酸异山梨醇硝酸异山梨醇酯E.特拉特拉哌唑嗪具有二具有二氢吡吡啶结构的构的钙通道拮抗通道拮抗剂：（：（）具有硫氮卓具有硫氮卓类结构的治构的治疗心心绞痛痛药：（：（）具有氨基醇具有氨基醇结构的构的受体阻滞受体阻滞剂：（：（）具有具有酯类结构的抗心构的抗心绞痛痛药：（：（）B BA AC CD D28A. 分子中含分子中含巯基，水溶液易基，水溶液易发生氧化反生氧化反应B. 分子中含分子中含联苯和四苯和四唑结构构C. 分子中有两个手性碳，分子中有两个手性碳，顺式式d-异构体异构体对冠脉冠脉扩张作用作用强而持久而持久D. 结构中含构中含单乙乙酯，为一前一前药E. 为一种前一种前药，在体内，内，在体内，内酯环水解水解为b-羟基酸衍基酸衍生物才具活性生物才具活性1. Lovastatin（） 2. Captopril（）3. Diltiazem（）4. Enalapril（）5. Losartan（）B BA AC CD DE E29The End
