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1、冠心病合并糖尿病的调脂策略冠心病合并糖尿病的调脂策略解放军总医院内分泌科解放军总医院内分泌科 陆菊明陆菊明内容介绍内容介绍冠心病合并糖尿病患者的心血管风险冠心病合并糖尿病患者的心血管风险2型糖尿病患者血脂特点及影响预后的因素型糖尿病患者血脂特点及影响预后的因素冠心病合并糖尿病患者调脂治疗证据冠心病合并糖尿病患者调脂治疗证据冠心病合并糖尿病患者的治疗策略冠心病合并糖尿病患者的治疗策略23.0 M36.2 M57.0%14.2 M26.2 M85%48.4 M58.6 M21%43.0 M 75.8 M79% 7.1M15.0 M111%39.3 M81.6 M108%M=million,AFR=
2、Africa,NA=NorthAmerica,EUR=Europe,SACA=SouthandCentralAmerica,EMME=EasternMediterraneanandMiddleEast,SEA=South-EastAsia,WP=WesternPacificDiabetesAtlasCommittee.Diabetes Atlas 2nd Edition: IDF2003.糖尿病全球流行状况预测（糖尿病全球流行状况预测（2003-2025）World2003 = 194 M2025 = 333 M 72%AFRNASACAEURSEAWP19.2 M39.4 M105%EMME
3、20032025糖尿病在亚洲糖尿病在亚洲(2003-2025）NumberofPeoplewithDiabetes(000)Source: http:/www.eatlas.idf.org/prevalence/index (accessed 10/7/2005)糖尿病增加心脏病死亡率糖尿病增加心脏病死亡率2-4倍倍CI=confidenceinterval.任何心脏疾病,包括缺血性心脏病,作为死亡证明上的主要死亡原因.GuK,etal.JAMA.1999;281:1291-1297.无糖尿病无糖尿病糖尿病糖尿病心脏病死亡率Rate per 1000 Person-Years(95% CI)许
4、多糖尿病患者会死于第一次心梗许多糖尿病患者会死于第一次心梗第一次心梗后糖尿病患者死亡率显著较高第一次心梗后糖尿病患者死亡率显著较高*p 心梗无糖尿病心梗无糖尿病 = = 糖尿病无心梗糖尿病无心梗 无心梗和无糖尿病无心梗和无糖尿病HaffnerSMetal.N Engl J Med. 1998;339:229-234.7年心梗发生率年心梗发生率Incidence (%)3.518.820.245.0P0.001P100mg/dl,HDL-C40mg/dl,150mg/dlTG700mg/dl)CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL. 20, NO. 7, 2004
5、, 10871094CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL. 20, NO. 7, 2004, 10871094辛伐他汀显著改善辛伐他汀显著改善2型糖尿病患者的血脂异常型糖尿病患者的血脂异常SILHOUETTE 研究研究辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者血脂异常三联症血脂异常三联症 4S研究研究BallantyneCM.Circulation.2001;104:3046-3051.CV Event Rate (%)CV Event Rate (%)404037.524.235.5血脂异常三联症血脂异常三联症血脂异常三联症血脂
6、异常三联症, , 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病血脂异常三联症血脂异常三联症血脂异常三联症血脂异常三联症, , 非糖尿病非糖尿病非糖尿病非糖尿病非血脂异常三联症非血脂异常三联症非血脂异常三联症非血脂异常三联症, , 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病非血脂异常三联症非血脂异常三联症非血脂异常三联症非血脂异常三联症, , 非糖尿病非糖尿病非糖尿病非糖尿病33331971971881881921922182181794179417821782n n18.137.523.425.919.001020304050安慰剂辛伐他汀治治疗疗一一年年后后相相对对基基线线的的变变化化BallantyneCM.Circulati
7、on.2001;104:3046-3051.LipidTriadGroup:Baseline:LDL-C=195mg/dL,TG=191mg/dL,HDL-C=33mg/dL;LipidTriadGroup:n=424;Sim:n=206;Placebo:n=218.35.7%simvastatinpatientsweretitratedfrom20to40mgat1year.辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者血脂异常三联症血脂异常三联症 4S研究研究内容介绍内容介绍冠心病合并糖尿病患者的心血管风险冠心病合并糖尿病患者的心血管风险2型糖尿病患者血脂特点及影
8、响预后的因素型糖尿病患者血脂特点及影响预后的因素冠心病合并糖尿病患者降脂治疗证据冠心病合并糖尿病患者降脂治疗证据冠心病合并糖尿病患者的治疗策略冠心病合并糖尿病患者的治疗策略糖尿病患者中冠心病二级预防的临床试验糖尿病患者中冠心病二级预防的临床试验* *在在4D4D和和VA-HITVA-HIT研究中包括卒中研究中包括卒中根据病史根据病史根据病史或血糖根据病史或血糖 126mg/126mg/dLdL11或或2 2型糖尿病型糖尿病 |血管影像学研究血管影像学研究在糖尿病患者中的前瞻性研究在糖尿病患者中的前瞻性研究; ;其他为亚群分析其他为亚群分析4182,35141876923 (NS)非诺贝特非诺贝
9、特 200DAIS |32 (p=.004)吉非罗齐吉非罗齐 1,200VA-HIT97952,131 + 2 (NS)非诺贝特非诺贝特 200FIELD13,3861,6779,0144,1594,444 4,444研究总例研究总例数数3,0512021,077586202483糖尿病病例糖尿病病例数数18 (p=.002)辛伐他汀辛伐他汀 40HPS 与安慰剂相比与安慰剂相比, 事件事件发生率的变化发生率的变化 %降脂药物降脂药物 mg/d试验试验47 (p=.04)氟氯伐他汀氟氯伐他汀 80LIPS 19 (NS)普伐他汀普伐他汀 40LIPID25 (p=.05)普伐他汀普伐他汀 40
10、CARE55 (p=.002)42 (p=.001)辛伐他汀辛伐他汀 2040 辛伐他汀辛伐他汀 20404SReanalysis 2,410 505 18 (NS) 阿托伐他汀阿托伐他汀 10 ASPEN1,2554D 阿托伐他汀阿托伐他汀 201,255 8 (NS)冠心病合并糖尿病降脂治疗的绝对益处大于单纯冠心病冠心病合并糖尿病降脂治疗的绝对益处大于单纯冠心病4S: 辛伐他汀治疗获益的辛伐他汀治疗获益的NNT比较比较HaffnerHaffnerSMetal.SMetal.Arch Intern Med.Arch Intern Med.1999;159:2661-2667.1999;159
11、:2661-2667.NFGPlaceboSimvastatinRRRR95% 95% ClClP P n n NNTNNT26.2Patients with CHD Events (%)18.619.523.530.437.5IFGDM0.680.59-0.790.0011631/1606120.620.46-0.850.003335/34380.580.41-0.800.001232/2517010203040NNT=NumberNeedtoTreat冠心病合并糖尿病降脂治疗的绝对益处大于单纯冠心病冠心病合并糖尿病降脂治疗的绝对益处大于单纯冠心病HPS: 辛伐他汀治疗的绝对获益比较辛伐他汀
12、治疗的绝对获益比较危险降低危险降低(SE):(SE):RRRRRR绝对数绝对数/1000/1000P P值值4040单纯糖尿病单纯糖尿病单纯阻塞性动脉单纯阻塞性动脉病变病变兼有糖尿病与兼有糖尿病与阻塞性动脉病变阻塞性动脉病变 S SS SS SP PP PP P30302020101000发生发生首次主要心血管事件的比例首次主要心血管事件的比例(%)(%)32.9%(9.1)32.9%(9.1)44(12)44(12)0.00030.000324.5%(3.1)24.5%(3.1)62(8)62(8)0.00010.000118.4%(5.7)18.4%(5.7)66(21)66(21)0.0
13、020.002S=S=辛伐他汀组辛伐他汀组P=P=安慰剂组安慰剂组 9%9% 13%13% 20%20% 25%25%31%31% 36%36%Lancet.2003;361:2005-2016.给予给予辛伐他汀治疗对辛伐他汀治疗对5年内发生年内发生首次主要心血管事件比例的绝对效果首次主要心血管事件比例的绝对效果ASPEN: 出人意料的结果出人意料的结果DiabetesCare29:14781485,2006The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart DiseaseEndpoints in Non-Insulin-Depend
14、ent Diabetes Mellitus (ASPEN)ASPEN研究显示阿托伐他汀研究显示阿托伐他汀10mg在在LDL-C降幅达到降幅达到30的前提的前提下对糖尿病一级和二级预防的主要血管事件没有任何治疗益处下对糖尿病一级和二级预防的主要血管事件没有任何治疗益处内容介绍内容介绍冠心病合并糖尿病患者的心血管风险冠心病合并糖尿病患者的心血管风险2型糖尿病患者血脂特点及影响预后的因素型糖尿病患者血脂特点及影响预后的因素冠心病合并糖尿病患者降脂治疗证据冠心病合并糖尿病患者降脂治疗证据冠心病合并糖尿病患者的治疗策略冠心病合并糖尿病患者的治疗策略ADA糖尿病治疗指南糖尿病治疗指南(2008)糖尿病患者
15、合并心血管疾病生活方式改变有利于患者血脂指标的改善(A)对所有患者，无论治疗前血脂水平如何，除生活方式改变以外,应采用他汀治疗.(A)使用大剂量他汀使患者的LDL-C达到70mg/dl是可选目标(E)如果使用最大可耐受剂量他汀无法达到上述目标,LDL-C降低40%以上是可选目标(A)TG40mg/dl(男性)50mg/dl(女性)为控制目标,但是以LDL-C为治疗目标的他汀治疗是优先策略(C)DIABETESCARE,VOLUME31,SUPPLEMENT1,JANUARY2008可实现可实现LDL-C下降下降30-40%目标的他汀目标的他汀Circulation, 2000;101:57他汀
16、类药物（他汀类药物（ mg ） 脂质和脂蛋白水平的改变脂质和脂蛋白水平的改变阿阿托托 伐伐辛辛伐伐洛洛伐伐普普伐伐氟氟伐伐TC LDL-C HDL-C TG102040801020408020408020404080-22% -27% 4-8% - 10-15%-27% -34% 4-8% -10-20%-32% -41% 4-8% -15-25%-37% -48% 4-8% -20-30%-42% - 55% 4-8% -25-35%HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展抑制动脉粥样硬化斑块进展黏附分子黏附分子黏附分子黏附分子单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞内膜内膜内膜内膜血管腔血管腔血管腔血管腔内
17、皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞LDLLDLLDLLDLMCP-1MCP-1巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞HDL HDL 促进胆固醇逆向转运促进胆固醇逆向转运促进胆固醇逆向转运促进胆固醇逆向转运被修饰的被修饰的被修饰的被修饰的 LDLLDLHDLHDL抑制抑制抑制抑制LDLLDL的氧化的氧化的氧化的氧化HDLHDL抑制黏附因子的表达抑制黏附因子的表达抑制黏附因子的表达抑制黏附因子的表达等效等效LDL-C剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀: HDL-C与与Apo A-I* : p0.05; * : p0.001Cu
18、rrentMedicalResearchandOpinionVol.17,No.1,2001,43-50大剂量阿托伐他汀降低大剂量阿托伐他汀降低HDL-C的机理的机理阿托伐他汀阿托伐他汀肝脏肝脏ApoA1产生产生增加增加2倍倍肝脏肝脏ApoA1降解降解增加增加3 3倍倍HDL-CApoA1Briandetal.Europejournalofclinicalinvestigation.2006,36,224-230研究设计：7只血脂指标正常的试验Beagle犬服用阿托伐他汀5mg/kg/天，共6周。服药前后测定HDL-C和ApoA1的代谢状况。研究显示阿托伐他汀增加动物肝脏对HDL1的摄取阿托伐
19、他汀随着使用剂量的增加，升高阿托伐他汀随着使用剂量的增加，升高HDL-C的幅度不升的幅度不升反降，但是具体的机制一直没有明确反降，但是具体的机制一直没有明确升高升高HDL-C的的 Torcetrapib, 并未带来预期的受益并未带来预期的受益研究研究研究人群研究人群干预措施干预措施检测指标检测指标HDL-C（vs. 对照组）对照组）显著逆转斑块显著逆转斑块/降降低事件低事件RADIANCE 11家族性高胆固醇家族性高胆固醇血症血症Torcetrapib 60mg/d阿托伐阿托伐 vs. 阿托伐阿托伐CIMT51.9%XRADIANCE 22混合性高脂血症混合性高脂血症Torcetrapib阿托
20、伐阿托伐 vs. 阿托伐阿托伐CIMT59.8%XILLUSTRATE3冠心病冠心病Torcetrapib 60mg/d阿托伐阿托伐 vs. 阿托伐阿托伐 Atheroma Volume61%XILLUMINATE4冠心病或冠心病冠心病或冠心病高危患者高危患者(糖尿糖尿病病)Torcetrapib 60mg/d阿托伐阿托伐 vs. 阿托伐阿托伐主要心血主要心血管事件管事件 70.3%(Torcetrapib组组显著升高显著升高)Torcetrapib相关研究（均随访相关研究（均随访2年）年）1.NEnglJMed2007;356:1304-16.2.Lancet2007;370:15360.3
21、.NEnglJMed2007;356:1304-16.4.NEnglJMed2007;357:2109-22.5.AHA/ACC2007年会尽管强化治疗使尽管强化治疗使HDL-C水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化进程或心血管事水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化进程或心血管事件发生率；件发生率；新的治疗手段将以改善新的治疗手段将以改善HDL功能为核心；功能为核心； ACC快报快报5胆固醇逆向转运胆固醇逆向转运: HDL的功能更重要的功能更重要A-ILiverCEFCFCFCLCATBABileSR-BIA-IABCA1MacrophageCEBLDLRVLDL/LDLCETPMature HDL
22、Nascent HDLCESR-AOxidationLXRFecesFCABCG1LXRLXRLXRABCA1CETP = cholesterol ester transfer protein; LDL = low-density lipoproteinLDLR = low-density lipoprotein receptor; VLDL = very-low-density lipoproteinLCAT= lecithin cholesterol acyltransferase; FC = Free CholesterolLXR = liverXreceptor;ABCA1(G1)=a
23、denosinetriphosphatecassettebindingtransporterA1(G1);辛伐他汀可以显著提高辛伐他汀可以显著提高胆固醇逆向转运功能胆固醇逆向转运功能*: p0.05ABCA1: ATP-binding cassette A1; LXR =Liver X receptor CNT=Control Group; DM=DM with normolipidemia; DMHL=DM with untreated Hyperlipidemia; DMST=DM with hyperlipidemia treated with Simvastatin 5-10mg/da
24、y相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者, 辛伐他汀可以显著提高这群患者的胆辛伐他汀可以显著提高这群患者的胆固醇逆向转运功能固醇逆向转运功能.JAtherosclerThromb2008;15:000-000辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的好保护作用的HDL2SILHOUETTE研究研究CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL. 20, NO. 7, 2004, 10871094p0.001p=0.001p0.001p=nsp0.002p0.001p0.001p=nsp=ns相相对对基基
25、线线的的变变化化对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗：对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗： 由由Steno 2临床试验获得的经验临床试验获得的经验160例高危2型糖尿病和微量蛋白尿患者随机分组:强化控制: 血糖血糖BP 血脂血脂给予所有患者给予所有患者Aspirin或者常规的干预治疗N Engl J Med 2003;348:38393.糖基化血红蛋白6.5%患者平均7.8年达到强化治疗目标(%)胆固醇175mg/dl(4.5mmol/l)甘油三酯150mg/dl(1.7mmol/l)收缩压130mmHg舒张压80mmHgp =0.06p 0.001p =0.19p =0.001p
26、=0.21N Engl J Med 2003;348:38393.强化治疗n=67常规治疗n=6301020304050607080对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗：对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗： 由由Steno 2临床试验获得的经验临床试验获得的经验N Engl J Med2003;348:38393.*主要复合终点:心血管疾病致死,非致死性MI,CABG,经皮冠状动脉介入治疗,非致死性卒中,外周动脉粥样硬化病变施行切断术或其他外科手术n常规组807270635950444213强化组807874716663615919对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗对糖尿病患者
27、的所有危险因素都应该进行治疗对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗Steno-2Steno-2：对：对：对：对大血管并发症大血管并发症大血管并发症大血管并发症的治疗效果的治疗效果的治疗效果的治疗效果常规治疗常规治疗主要复合终点主要复合终点* (%)随访月数随访月数060504030200101224364860728496强化治疗强化治疗50%下降 强化干预治疗组相比常规治疗组随访强化干预治疗组相比常规治疗组随访7.8年后的危险降低年后的危险降低-64-62-60-58-56-54-52-50-48心血管事件心血管事件 糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视
28、网膜病变自主神经功能不全自主神经功能不全GaedePetal.N Engl J Med.2003;348:383-393.对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗：对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗： 由由Steno 2临床试验获得的经验临床试验获得的经验ACtion to COntrol Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)140mmHg120mmHgSystolicBP标准标准强化强化7.5%6%HbA1cgoal10,000例例2型糖尿病患者型糖尿病患者Double 2 2设计设计血脂干预方案血脂干预方案血脂干预方案血脂干预方案: : 所
29、有患者服用辛伐他汀所有患者服用辛伐他汀所有患者服用辛伐他汀所有患者服用辛伐他汀40mg40mg降低降低降低降低TCTC，再随即分为，再随即分为，再随即分为，再随即分为非诺贝特组与安慰剂组非诺贝特组与安慰剂组非诺贝特组与安慰剂组非诺贝特组与安慰剂组. .NHLBI and ACCORD Study Web sites. NHLBI and ACCORD Study Web sites. Available at: Available at: www.accordtrial.org/public/purpose.cfmwww.accordtrial.org/public/purpose.cfm. . 总总 结结超过2/3的冠心病患者合并有糖尿病.冠心病合并糖尿病患者的血脂干预对降低其心血管事件非常重要.糖尿病患者的血脂异常与正常人群相比,以高的小而密LDL,高TG和低HDL-C为特征. 舒降之可以显著改善这类血脂谱,并且减少他们的心血管事件.在调脂药物对冠心病合并糖尿病患者的干预研究中,舒降之的循证医学证据最为充分和一致.2006ADA指南对于冠心病合并糖尿病患者, 要求对LDL-C和HDL-C的干预并重.同时控制多个危险因素有助于全面降低大血管和微血管事件.ThankYou
