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1、授授授授课课人：人：人：人：孙孙斌斌斌斌课程简介OrganicReactionofDrugsSynthesis本课程共48学时。主要介绍各类基本有机合成反应及其在药物合成中的应用。教材及参考书教材：药物合成反应，第三版 闻韧主编，化学工业出版社。参考书：药物合成反应，张胜建编，化学工业出版社 2010.药物合成反应学习指导，曾步兵等编，华东理工大学出版社 2013 教材特点1.按照反应类型编排，主要介绍在药物合成中最常见的反应类型；2.信息量大；3.叙述性材料多，结论性材料相对较少；4.缩写多；5.实用性强（附有参考文献，供大家深入学习参考。）现实意义1、与就业关系密切（面试、实习、研发工作等
2、必备）2、考研（在有机化学中占的比重很大） 卤化反应卤化反应 定义：有机化合物分子中引入卤素原子定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化的反应称卤化 反应反应用途：用途： 制备特定活性化合物制备特定活性化合物 制备官能团转化的中间体制备官能团转化的中间体 引入卤素原子作为保护基、阻断基等引入卤素原子作为保护基、阻断基等 1.制备含卤素的有机药物制备含卤素的有机药物 2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松糖皮质激素醋酸可的松 3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性将卤素原子作为保护基、
3、阻断基，用于提高反应的选择性 卤化反应在有机合成中的用途卤化反应在有机合成中的用途：一种一种嘧啶类似物嘧啶类似物，主要用于治疗，主要用于治疗肿瘤肿瘤。可通。可通过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方式是作为式是作为胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂，阻断，阻断DNA复复制制的必需原料的必需原料胸腺嘧啶胸腺嘧啶的合成的合成5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶溴苯那敏(Brompheniramine)是一种用于过敏症状的药物,属于第一代组胺H1受体拮抗剂(又称抗组织胺药)溴苯那敏溴苯那敏(Brompheniramine)学学 习习 重重 点点 1 1 不不不不饱饱和和和和烃
4、烃与与与与卤卤素加成反素加成反素加成反素加成反应应的的的的历历程程程程2 2 次次次次卤卤酸酸酸酸（酯酯）和和和和N-N-卤卤代代代代酰酰胺胺胺胺对对于于于于不不不不饱饱和和和和烃烃反反反反应应的的的的历历程程程程及及及及影影影影响响响响因素因素因素因素3 3 卤卤化化化化烃对烃对不不不不饱饱和和和和烃烃加成反加成反加成反加成反应应的的的的历历程及影响因素程及影响因素程及影响因素程及影响因素4 4 烯烯丙丙丙丙位位位位、苄苄位位位位的的的的卤卤置置置置换换反反反反应应所所所所用用用用的的的的卤卤化化化化剂剂的的的的种种种种类类、反反反反应应历历程程程程和影响因素和影响因素和影响因素和影响因素5
5、 5 芳香芳香芳香芳香环环的的的的卤卤置置置置换换反反反反应应的的的的卤卤化化化化剂剂的种的种的种的种类类、反、反、反、反应历应历程和影响因素程和影响因素程和影响因素程和影响因素6 6 醛酮羰醛酮羰基基基基-位的位的位的位的卤卤置置置置换换反反反反应应的反的反的反的反应历应历程及其影响因素程及其影响因素程及其影响因素程及其影响因素7 7 用用用用于于于于醇醇醇醇酚酚酚酚羟羟基基基基的的的的卤卤置置置置换换反反反反应应的的的的卤卤化化化化剂剂的的的的种种种种类类、反反反反应应历历程程程程及及及及影影影影响因素响因素响因素响因素8 8 用于用于用于用于羧羧酸的酸的酸的酸的卤卤置置置置换换反反反反应
6、应的的的的卤卤化化化化剂剂种种种种类类、特点及使用条件、特点及使用条件、特点及使用条件、特点及使用条件 卤卤 化化 反反 应应 的的 类类 型型不饱和烃的卤加成不饱和烃的卤加成饱和烷烃、芳香环上的卤取代饱和烷烃、芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基醛酮羰基-位的卤置换位的卤置换 羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃 反应机理反应机理 p1-4亲电加成亲电加成-大多数不饱和烃的卤加成反应亲电取代亲电取代-卤取代反应亲核取代亲核取代-卤置换反应自由基反应自由基反应-某些不饱和烃的卤加成反应常用的卤化剂（提供卤素正离子）常用的卤化剂（提
7、供卤素正离子）P P1 1卤素（卤素（X2）：）：Cl2、Br2次卤酸（次卤酸（HOX）：）：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：卤代酰胺： 如如 N-溴（氯）代乙酰胺（溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亚胺（溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）卤化氢（卤化氢（HX）：）：HCl、HBr第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 p4p4学习内容：学习内容： 卤素、次卤酸（酯）、卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢卤代酰胺、卤化氢 对不饱和键的加成反应对不饱和键的加成反应基本要求：基本要求： 掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反应的机理、掌握以上卤化剂对不饱和
8、键的加成反应的机理、反应条件与产物之间的关系以及应用实例。反应条件与产物之间的关系以及应用实例。Contents卤化氢对不饱和烃的加成反应卤化氢对不饱和烃的加成反应N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应卤代酰胺对不饱和烃的加成反应次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应卤素对不饱和烃的加成反应卤素对不饱和烃的加成反应不饱和羧酸的卤内酯化反应不饱和羧酸的卤内酯化反应一、一、 卤素对烯烃的加成反应卤素对烯烃的加成反应v氟氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义（副反应多）。与烯烃的加成在有机合成上无实用意义（副反应多）。v碘碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。与烯烃的反应不容易发生
9、，应用亦很少。v氯、溴氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反应技术之一，我们将重点介绍。应技术之一，我们将重点介绍。机理：亲电加成机理：亲电加成溶媒：溶媒：CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2 烯烃和卤素加成，得到烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。二卤代物。F Cl Br IRFRClRBr 仲仲 伯伯连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。碳原子是卤负离子优先进攻的位置。例例1.1.主要产物主要产物对于过渡态（对于过渡态（2 2）：）：卤负离子进攻开放式的碳正
10、离子，得到相当量的卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式顺式加加成产物。成产物。（2 2）影响反应的因素）影响反应的因素 p5：a. a. 烯键邻近基团烯键邻近基团与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。于反应进行。推电子基：推电子基：如HOROC
11、H3CONHC6H5R吸电子基：吸电子基：如NO2CNCOOHCOORSO3HX如何解决如何解决？Lewis酸/叔胺催化烯键碳原子相连的（推电子基团）的取代基，生成的碳正烯键碳原子相连的（推电子基团）的取代基，生成的碳正离子的稳定性增加，按碳正离子机理进行的可能性增大，离子的稳定性增加，按碳正离子机理进行的可能性增大，同向加成产物也会明显增加同向加成产物也会明显增加（anti）（syn）b. b. 卤素活泼性卤素活泼性 Cl电负性比电负性比BrBr强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。比溴快，但选择性比溴差。溴加成反应易形成桥型卤正离溴加成
12、反应易形成桥型卤正离子，一般以对向加成产物为主子，一般以对向加成产物为主，而，而氯加成氯加成除了对向加成产除了对向加成产物外，物外，同向加成的比例同向加成的比例也有所提高也有所提高c. c. 溶剂溶剂常用溶剂有常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。等惰性溶剂。? ? 亲核性溶剂（水，醇，羧酸）的存在亲核性溶剂（水，醇，羧酸）的存在这些试剂会和这些试剂会和碳鎓离子碳鎓离子或或碳正离子反应，使产物复杂化碳正离子反应，使产物复杂化 p7p7若在反应中提高卤负离子的浓度（若在反应中提高卤负离子的浓度（LiBr），可以提高），可以提高1,2-1,
13、2-二二卤化物的比例卤化物的比例d. d. 温度温度反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。E. E. 位阻的影响位阻的影响 p6 存在着位阻影响的因素，卤素必然选择进攻在双键平存在着位阻影响的因素，卤素必然选择进攻在双键平面位阻较小的一方形成桥卤正离子，对于刚性稠环烯化合物，面位阻较小的一方形成桥卤正离子，对于刚性稠环烯化合物，这种对向加成的立体和区域选择性更明显这种对向加成的立体和区域选择性更明显卤加成的重排反应卤加成的重排反应 p6 （了解）
14、（了解）双键上有季碳取代基的烯烃，除了正常的对向加成外，还会有双键上有季碳取代基的烯烃，除了正常的对向加成外，还会有重排和消除反应重排和消除反应叔碳正离子的稳定性使相邻的烷基重排到桥卤正离子过渡态叔碳正离子的稳定性使相邻的烷基重排到桥卤正离子过渡态的碳原子上，失去质子得到氯代烯烃的碳原子上，失去质子得到氯代烯烃卤素与烯烃的卤素与烯烃的自由基加成自由基加成 p7 （了解）（了解）需要光或自由基引发剂催化。需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。( (丙烯腈丙烯腈) )常见的自由基引发剂为有机的过氧化物，偶氮
15、二异丁腈常见的自由基引发剂为有机的过氧化物，偶氮二异丁腈卤素对炔烃的加成反应卤素对炔烃的加成反应 p7结果：得反式二卤烯烃结果：得反式二卤烯烃反应机理：反应机理：炔烃的溴加成一般是亲电加成机理炔烃的溴加成一般是亲电加成机理；炔烃的氯；炔烃的氯和碘的加成多半为光催化的自由基历程和碘的加成多半为光催化的自由基历程炔烃的溴加成在反应中添加相同的卤原子的盐提高溴负离子的炔烃的溴加成在反应中添加相同的卤原子的盐提高溴负离子的 浓度，可以减少溶剂副反应浓度，可以减少溶剂副反应应用特点：二卤烯烃的制备应用特点：二卤烯烃的制备 p8光催化丙炔醇的碘加成反应，可得到相应的反式二碘丙烯醇光催化丙炔醇的碘加成反应，
16、可得到相应的反式二碘丙烯醇不饱和羧酸的卤内酯化反应不饱和羧酸的卤内酯化反应（了解）（了解）p8适当结构的不饱和羧酸与卤素加成时会生成卤代五元环（优先）适当结构的不饱和羧酸与卤素加成时会生成卤代五元环（优先） 或六元环内酯，称为卤内酯化反应或六元环内酯，称为卤内酯化反应应用特点：可以将不饱和羧酸转化成其他方法难以制得的内酯应用特点：可以将不饱和羧酸转化成其他方法难以制得的内酯，继而还原成环半缩醛，继而还原成环半缩醛DIBAH:DIBAH:二异丁基氢化铝)例如：例如：不饱和羧酸酯的卤内酯化不饱和羧酸酯的卤内酯化次卤酸及其酯次卤酸及其酯对烯烃的加成对烯烃的加成（掌握）（掌握）次卤酸与烯烃加成，按照马
17、氏规则，卤素加成在双键次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键取代较少的一端，生成取代较少的一端，生成 -卤醇卤醇。反应机理选择性与卤素加成相同反应机理选择性与卤素加成相同 次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。 次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性中性或含汞盐的碱性水水 溶液反应而得到溶液反应而得到次氯酸酯次氯酸酯与烯烃的反应与烯烃的反应机理机理: :与次氯酸与烯烃的反应相同。与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸可在中性或弱酸性条件下与烯烃反
18、应。根据溶剂亲核基团的不同，可性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的生成相应的 - -卤醇的衍生物。卤醇的衍生物。Contents卤化氢对不饱和烃的加成反应卤化氢对不饱和烃的加成反应N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应卤代酰胺对不饱和烃的加成反应次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应卤素对不饱和烃的加成反应卤素对不饱和烃的加成反应不饱和羧酸的卤内酯化反应不饱和羧酸的卤内酯化反应 N- -卤代酰胺与烯烃的加成卤代酰胺与烯烃的加成( (掌握）掌握） p9反应通式与机理反应通式与机理Nu=H2O,ROH,DMSO,DMF N-卤代酰胺与烯烃的加成卤代酰胺与烯烃
19、的加成 p9 常用的常用的N- -卤代酰胺卤代酰胺试剂试剂 N- -卤代酰胺与烯烃的加成卤代酰胺与烯烃的加成 p10 应用特点：制备应用特点：制备 - -卤醇卤醇 应用特点：应用特点：Dalton反应制备反应制备-溴酮溴酮(NBS在含水在含水DMSO/干燥干燥DMSO中和烯烃的反应）中和烯烃的反应）（- 溴醇溴醇）（-溴酮）溴酮） 应用特点：制备应用特点：制备1,2- -不同卤素取代化合物不同卤素取代化合物Contents卤化氢对不饱和烃的加成反应卤化氢对不饱和烃的加成反应N-N-卤代酰胺卤代酰胺对不饱和烃的加成反应对不饱和烃的加成反应次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应次卤酸及其酯对不饱和烃的加
20、成反应卤素对卤素对不饱和烃不饱和烃的加成反应的加成反应不饱和羧酸的卤内酯化反应不饱和羧酸的卤内酯化反应 卤化氢对烯烃的加成反应卤化氢对烯烃的加成反应( (掌握掌握） p11反应通式与机理反应通式与机理卤化氢气体、浓的卤化氢水溶液、无机碘化物卤化氢气体、浓的卤化氢水溶液、无机碘化物/ /磷酸磷酸反应困难可通过反应困难可通过Lewis酸催化酸催化离子对过渡态：同向加成产物，遵守马氏规则离子对过渡态：同向加成产物，遵守马氏规则三分子协同亲电加成：对向加成产物，遵守马氏规则三分子协同亲电加成：对向加成产物，遵守马氏规则马氏规则，氢加到含氢较多的双键一端，卤素加到取代较马氏规则，氢加到含氢较多的双键一端
21、，卤素加到取代较 多的碳原子上多的碳原子上自由基加成自由基加成反马氏规则反马氏规则 碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。碳自由基的稳定性顺序：叔碳自由基的稳定性顺序：叔R3C 仲仲R2HC 伯伯RH2C超共轭效应超共轭效应(Hyper conjugation)共轭效应也发生在重键和单键之间，如有些共轭效应也发生在重键和单键之间，如有些键和键和键、键、键和键和p轨道、甚至轨道、甚至键和键和键之间也显示出一定程度的离域现象，这键之间也显示出一
22、定程度的离域现象，这种效应称为种效应称为超共轭效应超共轭效应。作用作用使分子的偶极矩增加使分子的偶极矩增加使分子中使分子中-H的活性增加的活性增加使正碳离子稳定性增加使正碳离子稳定性增加：使自由基稳定性增加使自由基稳定性增加：321CH3 烷基超共轭效应的强弱，由烷基中与不饱和键处于共轭状态的烷基超共轭效应的强弱，由烷基中与不饱和键处于共轭状态的 C-H键的数目而定，随着键的数目而定，随着：C-H键数目的增多，超共轭效应增强键数目的增多，超共轭效应增强 如：如： 只有只有溴化氢溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化
23、氢发生自由基型在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物加成反应并得到反马氏规则的产物，这一研究无论是在理论还这一研究无论是在理论还是在工业上都有非常广泛的应用。是在工业上都有非常广泛的应用。利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径，利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制备我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代物（重点）两种类型结构的溴代物（重点）。自由基加成历程自由基加成历程影响因素影响因素烯键上取代基的电子效应烯键上取代基的电子效应当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；当烯键碳
24、原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。重排副反应（了解）重排副反应（了解）含季碳取代基的卤化氢加成反应含季碳取代基的卤化氢加成反应生成更稳定的叔碳正离子过渡态引发的烷基重排生成更稳定的叔碳正离子过渡态引发的烷基重排 卤化氢对烯烃的加成在药物合成的实例卤化氢对烯烃的加成在药物合成的实例卡托普利卡托普利: : 血管紧张素转化酶抑制剂；治疗高血压和充血血管紧张素转化酶抑制剂；治疗高血压和充血性心力衰竭性心力衰竭反马氏规则反马氏规则 卤化氢对炔烃的加成反应（掌握）卤化氢对炔烃的加成反应（掌握） p12反应通式与机理反应通
25、式与机理 属于离子型加成反应，符合马氏规则属于离子型加成反应，符合马氏规则提高卤素负离子浓度（季铵盐氯化物）减少溶剂分子副反应提高卤素负离子浓度（季铵盐氯化物）减少溶剂分子副反应产物主要为反式卤代烯烃，可应用生成二卤代物产物主要为反式卤代烯烃，可应用生成二卤代物 第三节第三节 烃类的卤取代反应烃类的卤取代反应 一、一、脂肪烃脂肪烃的卤取代反应的卤取代反应 2. 不饱和烃上的卤取代反应不饱和烃上的卤取代反应 4. 苄位碳原子上的卤取代反应苄位碳原子上的卤取代反应 二、二、芳烃芳烃的卤取代反应的卤取代反应 1. .饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的卤取代反应 3. 烯丙位碳原子上的卤取代反应烯
26、丙位碳原子上的卤取代反应 脂肪烃的卤取代反应脂肪烃的卤取代反应（了解）（了解）p13饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和烃氢原子活性小，卤取代需要高温，光照，过氧化物存饱和烃氢原子活性小，卤取代需要高温，光照，过氧化物存 在下才能进行在下才能进行 反应机理为自由基反应反应机理为自由基反应 无立体影响因素下，生成碳自由基的稳定性为主要影响因素：无立体影响因素下，生成碳自由基的稳定性为主要影响因素： 自由基的稳定性自由基的稳定性顺序：顺序：3 2 1 CH3脂肪烃的卤取代反应脂肪烃的卤取代反应（掌握）（掌握）p13不不饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的卤取代反应末端末端C-H的
27、炔烃在碱性条件下可以和卤素生成卤代炔烃的炔烃在碱性条件下可以和卤素生成卤代炔烃 反应机理为亲电取代，在碱性条件下生成炔末端碳负离子反应机理为亲电取代，在碱性条件下生成炔末端碳负离子 在碱性水溶液中直接和卤素发生亲电卤取代反应；在碱性水溶液中直接和卤素发生亲电卤取代反应； 采用强碱，格式试剂将其转化成活性大的炔烃碳负离子，采用强碱，格式试剂将其转化成活性大的炔烃碳负离子，然后发生卤素然后发生卤素- -金属交换，生成金属交换，生成1-卤代炔烃卤代炔烃 烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应反应通式反应通式 烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应（掌握）烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应（
28、掌握） ，共轭的共轭的C-H超共轭体系中，超共轭体系中，烯丙位和苄位氢原子比较活烯丙位和苄位氢原子比较活 泼泼 较高温度或存在过氧化物，偶氮二异丁腈等自由基引发剂下较高温度或存在过氧化物，偶氮二异丁腈等自由基引发剂下在非极性溶液中可进行卤代反应在非极性溶液中可进行卤代反应 一般选取一般选取N- -卤代酰胺或次卤酸酯，前者选择性高，应用广泛卤代酰胺或次卤酸酯，前者选择性高，应用广泛 烯丙位卤代一般在高温下进行烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。成。苄位氢原子的卤代同样如此。 采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等采
29、用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等。反。反应若是液体，也可不用溶剂应若是液体，也可不用溶剂反应机理反应机理自由基历程，卤化剂在自由基引发条件下均裂成琥珀酰亚胺的自由基历程，卤化剂在自由基引发条件下均裂成琥珀酰亚胺的自由基自由基该自由基夺取烯丙位或苄位上氢原子，形成碳自由基该自由基夺取烯丙位或苄位上氢原子，形成碳自由基碳自由基再和卤化剂反应，生成烯丙位或苄位卤取代产物碳自由基再和卤化剂反应，生成烯丙位或苄位卤取代产物沃尔沃尔齐格勒溴化反应齐格勒溴化反应烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。加
30、成。苄位氢原子的卤代同样如此。苄位二卤代物的制造比一卤代物困难的多，原因正是如此。苄位二卤代物的制造比一卤代物困难的多，原因正是如此。影响因素影响因素取代基因素：吸电子取代基不利于反应，给电子取代基有取代基因素：吸电子取代基不利于反应，给电子取代基有 利于反应利于反应对硝基甲苯，含有强吸电子取代基对硝基甲苯，含有强吸电子取代基需要次氯酸酐这样的强卤化剂进行反应需要次氯酸酐这样的强卤化剂进行反应对于开链烯键，烯键对于开链烯键，烯键位亚甲基一般比位亚甲基一般比位甲基容易取代位甲基容易取代 应用特点应用特点合成烯丙位或苄位的卤化物中间体合成烯丙位或苄位的卤化物中间体合成芳香族羧酸合成芳香族羧酸合成芳
31、醛合成芳醛苄位碳原子的卤取代反应苄位碳原子的卤取代反应的在药物合成的实例的在药物合成的实例己烯雌酚（stilbestrol）是人工合成的非甾体雌激素物质，能产生与天然雌二醇相同的所有药理与治疗作用。主要用于雌激素低下症及激素平衡失调引起的功能性出血、闭经 第三节第三节 烃类的卤取代反应烃类的卤取代反应 一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应2. 不饱和烃上的卤取代反应不饱和烃上的卤取代反应 4. 苄位碳原子上的卤取代反应苄位碳原子上的卤取代反应 二、芳烃的卤取代反应二、芳烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的卤取代反应 3. 烯丙位碳原子上的卤取代反应烯丙位碳原子上
32、的卤取代反应 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应 p16 （掌握）（掌握）反应通式及机理反应通式及机理氯代试剂：氯代试剂：Cl2， Cl2O,S2Cl2，SO2Cl2，t-BuOCl溴代试剂：溴代试剂：Br2，NBS, HOBr，AcOBr，CF3COOBr Lewis酸催化反应：酸催化反应：AlCl3，SbCl5，FeCl3，FeBr3，SnCl4，ZnCl2反应用极性溶剂（稀醋酸，稀盐酸，氯仿，卤代烃）反应用极性溶剂（稀醋酸，稀盐酸，氯仿，卤代烃） 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应 p16亲电取代，极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻涉亲电取代，极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进
33、攻涉及及- -络合物中间体生成，最后得到卤代产物络合物中间体生成，最后得到卤代产物亲电试剂的形式多种多样：亲电试剂的形式多种多样： 被极化的卤素分子；被极化的卤素分子； Lewis酸催化下极化的卤素分子酸催化下极化的卤素分子 卤素正离子（卤素正离子（NBS、HOX、酰基次卤酸酐）、酰基次卤酸酐） 卤代酰胺卤代酰胺 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应 亲电取代亲电取代苄位碳的卤取代反应苄位碳的卤取代反应 自由基自由基 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应 p16芳环上连有给电子基，卤代容易进行，可控制其在单，双卤阶芳环上连有给电子基，卤代容易进行，可控制其在单，双卤阶 段终止段终止影响因素影响因素苯胺
34、在碱性溶剂中卤化，大部分生成三卤代苯胺；苯胺在碱性溶剂中卤化，大部分生成三卤代苯胺；单卤代苯胺可以用单卤代苯胺可以用NBS对其溴化得到，可以适用于苯对其溴化得到，可以适用于苯酚，高级芳烃酚，高级芳烃 芳环上连有吸电子基，卤代难于进行，芳环上连有吸电子基，卤代难于进行，需高温或需高温或Lewis酸化酸化， 或或活性较大的卤化剂活性较大的卤化剂Cl2O参与参与影响因素影响因素 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应 p16芳杂环芳杂环 含多余含多余电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩，吲电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩，吲 哚），哚）， 卤代反应比苯容易进行。卤代反应比苯容易进行。 缺缺电子的芳杂环（如吡啶
35、），卤代反应比苯难电子的芳杂环（如吡啶），卤代反应比苯难。 4C，1个杂原子，都是个杂原子，都是sp2杂化杂化 5个个p轨道侧面交叠形成闭合大轨道侧面交叠形成闭合大键键环上的杂原子有给电子的共轭效应，使杂环活化。电子离域的环上的杂原子有给电子的共轭效应，使杂环活化。电子离域的结果使杂原子上结果使杂原子上电子云密度降低，碳原子上电子云的密度增加电子云密度降低，碳原子上电子云的密度增加富富电子的芳杂环电子的芳杂环 N上的孤电子对，在环外未参与环内共轭；上的孤电子对，在环外未参与环内共轭； N上电负性使上电负性使电子云向电子云向N转移，使转移，使C上电子云密度降低，上电子云密度降低， 小于苯环上小于
36、苯环上C的电子云密度的电子云密度 吡啶环上吡啶环上C上的上的平均平均电子云密电子云密度比苯低（间位比苯略大），这度比苯低（间位比苯略大），这种芳杂环称为缺种芳杂环称为缺芳杂环芳杂环引入一个引入一个N原子，吸电子效应，环上电子云密度降低，缺原子，吸电子效应，环上电子云密度降低，缺 电子的芳杂环电子的芳杂环两个两个N原子的吸电子效应，环上电子云密度降低，缺原子的吸电子效应，环上电子云密度降低，缺电子电子 的芳杂环，亲电取代反应较难发生的芳杂环，亲电取代反应较难发生几乎定量得到几乎定量得到3溴代产物溴代产物吡啶在硫酸中与溴单质反应，能收到收率较好的溴代吡啶吡啶在硫酸中与溴单质反应，能收到收率较好的溴
37、代吡啶 具有给电子基的吡啶化合物的卤取代反应比较容易，可在具有给电子基的吡啶化合物的卤取代反应比较容易，可在 较温和的条件下进行较温和的条件下进行 p17 对于卤代反应容易进行的芳烃，可用稀盐酸或稀硫酸作介质，对于卤代反应容易进行的芳烃，可用稀盐酸或稀硫酸作介质， 不需要其他催化剂不需要其他催化剂 对于较难进行的卤代反应，可用浓硫酸或路易斯酸作催化对于较难进行的卤代反应，可用浓硫酸或路易斯酸作催化 剂剂 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应 p16制备卤代芳烃制备卤代芳烃氟取代反应氟取代反应氯取代反应氯取代反应溴取代反应溴取代反应应用特点（自学）应用特点（自学）p18芳烃的卤取代反应在药物合成的应
38、用芳烃的卤取代反应在药物合成的应用促动力药甲氧氯普安促动力药甲氧氯普安芳烃的卤取代反应在药物合成的应用芳烃的卤取代反应在药物合成的应用口服降糖药格列苯脲口服降糖药格列苯脲 一、醛酮的一、醛酮的卤取代反应卤取代反应醛的醛的卤取代反应卤取代反应 烯醇酯、烯醇硅烷醚的卤化反应烯醇酯、烯醇硅烷醚的卤化反应 三、羧酸衍生物的三、羧酸衍生物的卤取代反应卤取代反应酮的酮的卤取代反应卤取代反应 二、烯醇及其衍生物的卤化反应二、烯醇及其衍生物的卤化反应 烯胺的卤化反应烯胺的卤化反应 第四节第四节 羰基化合物的卤取代反应羰基化合物的卤取代反应酮的酮的- -卤取代反应（掌握）卤取代反应（掌握）反应通式反应通式卤化剂
39、包括卤素分子，卤化剂包括卤素分子，N-卤代酰胺，次卤酸酯，硫酰卤化物卤代酰胺，次卤酸酯，硫酰卤化物常用溶剂为四氯化碳，氯仿，乙醚，醋酸常用溶剂为四氯化碳，氯仿，乙醚，醋酸酮的酮的- -卤取代反应卤取代反应反应机理反应机理属于亲电取代属于亲电取代羰基化合物在酸（包括羰基化合物在酸（包括LewisLewis酸）酸）/ /碱（无机或有机碱）的催碱（无机或有机碱）的催化下，转化为烯醇或其氧负离子形式，再和亲电的卤化剂反应化下，转化为烯醇或其氧负离子形式，再和亲电的卤化剂反应 酸催化机理酸催化机理 碱催化机理碱催化机理酸催化机理酸催化机理 需要适当的碱（需要适当的碱（B:）参与以帮助）参与以帮助- -氢
40、质子的脱去，决定氢质子的脱去，决定烯醇化速率的一步；烯醇化速率的一步；未质子化的羰基化合物可作为有机碱发挥作用未质子化的羰基化合物可作为有机碱发挥作用；当反应生成氢卤酸增多时，反应速率就会增快；故可当反应生成氢卤酸增多时，反应速率就会增快；故可 以在反应初加入少量氢卤酸来提高反应速度以在反应初加入少量氢卤酸来提高反应速度；光照也常起到明显催化的效果光照也常起到明显催化的效果；过量的过量的AlCl3催化下，形成氯化铝的络合物难于烯醇化，不发催化下，形成氯化铝的络合物难于烯醇化，不发 生生-卤代，而发生苯核溴化反应卤代，而发生苯核溴化反应苯乙酮的溴化在苯乙酮的溴化在AlCl3催化下生成催化下生成-
41、溴代苯乙酮（酸催化机理）溴代苯乙酮（酸催化机理）羰基羰基位上位上取代基取代基对酸催化的反应影响对酸催化的反应影响 p20羰基羰基位上有吸电子取代基的时候，卤取代反应不易发生；位上有吸电子取代基的时候，卤取代反应不易发生； 羰基羰基位上有给电子取代基的时候，卤化反应容易发生位上有给电子取代基的时候，卤化反应容易发生；给电子取代基有利于中间体烯醇的稳定性，使反应容易进行给电子取代基有利于中间体烯醇的稳定性，使反应容易进行优势产物优势产物在同一个在同一个位引入第二个卤素相对比较困难位引入第二个卤素相对比较困难环状或直链的不对称酮，主要产物为烷基较多的环状或直链的不对称酮，主要产物为烷基较多的位上卤取
42、代位上卤取代 的酮的酮 碱催化机理碱催化机理 给电子基降低给电子基降低- -氢原子的活性，而吸电子基有利于氢原子的活性，而吸电子基有利于- - 氢质子的脱去，促进烯醇氧负离子的生成及后续的卤代反应氢质子的脱去，促进烯醇氧负离子的生成及后续的卤代反应 卤仿反应：碱催化时，过量的卤素存在下，反应易在卤仿反应：碱催化时，过量的卤素存在下，反应易在 同一个同一个- -位继续反应直到所有的位继续反应直到所有的- -氢原子被取代完全氢原子被取代完全 生成少一个碳的酸和卤仿生成少一个碳的酸和卤仿甲基酮和乙醛等在碱性条件下，与氯、溴、碘反应，分别生甲基酮和乙醛等在碱性条件下，与氯、溴、碘反应，分别生成氯仿、溴
43、仿、碘仿。成氯仿、溴仿、碘仿。 碘仿反应：碘仿反应：因为生成的碘仿因为生成的碘仿CHI3是常温不溶于水、有消毒气是常温不溶于水、有消毒气味的黄色固体，易于识别。在分析化学中碘仿反应用来定性检测味的黄色固体，易于识别。在分析化学中碘仿反应用来定性检测甲基酮类化合物甲基酮类化合物 酸性单取代，碱性多取代酸性单取代，碱性多取代甾体化合物区域选择性卤代甾体化合物区域选择性卤代酮的选择性（酮的选择性（ketoselectivity)卤素浓度降低到卤代所需的水平，使卤素不与双键发生反应卤素浓度降低到卤代所需的水平，使卤素不与双键发生反应加入中和反应生成的卤化氢又不影响酮的烯醇化的试剂加入中和反应生成的卤化
44、氢又不影响酮的烯醇化的试剂选择性卤化剂：四溴环己二烯酮，选择性卤化剂：四溴环己二烯酮，5,5-二溴代二溴代-2,2-二甲基二甲基-4,6- 二羰基二羰基-1,3-二噁烷二噁烷 选择性的卤化试剂选择性的卤化试剂: :四溴环己二烯酮四溴环己二烯酮 不与双键发生反应不与双键发生反应 中和中和HX，避免副反应，避免副反应 亲电活性大，不需要任何催化剂，反应条件温和，单溴代物，亲电活性大，不需要任何催化剂，反应条件温和，单溴代物，反应不生成卤素分子和卤化氢，适用于对酸，碱敏感的酮，区域反应不生成卤素分子和卤化氢，适用于对酸，碱敏感的酮，区域选择性高选择性高无无-氢原子的芳香醛，可用卤素直接卤化制备酰卤氢
45、原子的芳香醛，可用卤素直接卤化制备酰卤 5,5-二溴代二溴代-2,2-二甲基二甲基-4,6-二羰基二羰基-1,3-二噁烷二噁烷存在下，存在下，脂肪醛可直接生成脂肪醛可直接生成-溴代醛，若用强碱溴代醛，若用强碱(KH)将脂肪醛转将脂肪醛转化成烯醇碳负离子，然后再和化成烯醇碳负离子，然后再和I2反应，可在温和条件下反应，可在温和条件下制得制得-碘代醛碘代醛 一、醛酮的一、醛酮的卤取代反应卤取代反应醛的醛的卤取代反应卤取代反应 烯醇酯、烯醇硅烷醚的卤化反应烯醇酯、烯醇硅烷醚的卤化反应 三、羧酸衍生物的三、羧酸衍生物的卤取代反应卤取代反应酮的酮的卤取代反应卤取代反应 二、烯醇及其衍生物的卤化反应二、烯
46、醇及其衍生物的卤化反应 烯胺的卤化反应烯胺的卤化反应 第四节第四节 羰基化合物的卤取代反应羰基化合物的卤取代反应醛的醛的-卤取代反应卤取代反应 p22 在酸或碱的催化下，在酸或碱的催化下，醛基碳原子上的氢和醛基碳原子上的氢和- -碳原子上的碳原子上的氢氢都可以被卤素取代，而且，还可能有其它聚合等副反应都可以被卤素取代，而且，还可能有其它聚合等副反应发生发生为了得到预期的为了得到预期的- -卤代醛，一般将醛转化成烯醇酯，然卤代醛，一般将醛转化成烯醇酯，然 后再与卤素反应后再与卤素反应反应机理反应机理卤化剂先对双键进行亲电加成卤化剂先对双键进行亲电加成中间体经中间体经-消除后得到消除后得到-卤代酮
47、或醛卤代酮或醛 甾体烯醇酯的卤取代反应中，一般应用甾体烯醇酯的卤取代反应中，一般应用NBS比较多，而比较多，而 NCS收率较低收率较低烯醇硅烷醚的卤化反应烯醇硅烷醚的卤化反应 p24烯醇硅醇硅烷醚-碳原子的碳原子的亲核性比相核性比相应的的烯醇醇酯强强，故，故卤化反化反应比比烯醇醇酯容易容易卤素首先素首先对烯醇双醇双键进行行亲电加成，然后中加成，然后中间体体经-消消除得到除得到-卤代酮或醛卤代酮或醛 通通过烯醇硅醇硅烷醚来制来制备某些某些难以得到的以得到的-卤代醛卤代醛不影响分子中原来存在的芳核和双不影响分子中原来存在的芳核和双键不不发生生酯羰基的基的-卤代反应卤代反应烯胺的卤化反应烯胺的卤化反
48、应 p25反应通式及机理反应通式及机理酮与仲胺脱水与仲胺脱水缩合成合成烯胺衍生物，再与胺衍生物，再与卤化化剂反反应，水解，水解后得到后得到-卤代酮卤代酮仲胺多用仲胺多用哌啶，吗啉，四啉，四氢吡咯等；吡咯等；卤化化剂一般一般为N-卤代代酰胺胺 机理也是机理也是卤化化剂首先首先对烯胺双胺双键进行行亲电加成加成酮的的烯胺衍生物的胺衍生物的亲核能力比母体核能力比母体强强，常用于不，常用于不对称称酮的的选择性性-卤代反应卤代反应p26 习题习题Bz2O2benzoylperoxide过氧化苯甲酰酮的酮的-卤取代反应卤取代反应苄位碳原子上的卤取代反应苄位碳原子上的卤取代反应 一、醛酮的一、醛酮的卤取代反应
49、卤取代反应醛的醛的卤取代反应卤取代反应 烯醇酯、烯醇硅烷醚的卤化反应烯醇酯、烯醇硅烷醚的卤化反应 三、羧酸衍生物的三、羧酸衍生物的卤取代反应卤取代反应酮的酮的卤取代反应卤取代反应 二、烯醇及其衍生物的卤化反应二、烯醇及其衍生物的卤化反应 烯胺的卤化反应烯胺的卤化反应 第四节第四节 羰基化合物的卤取代反应羰基化合物的卤取代反应羧酸衍生物的羧酸衍生物的-卤取代反应卤取代反应 p26反应通式及机理反应通式及机理羧酸酸酯，酰卤，酸，酸酐，腈，丙二酸及其，丙二酸及其酯等可以直接和等可以直接和卤化化剂进行行-卤取代反应卤取代反应 反反应机理大部分属于机理大部分属于亲电取代机理取代机理丙二酸二乙酯丙二酸二乙
50、酯（DEM）饱和脂肪酸和脂肪酸酯的的-卤取代反应卤取代反应 ，可在强碱，可在强碱(NaH)的作用下生成的作用下生成活性较大的烯醇活性较大的烯醇-碳负离子，然后和卤素温和地进行反应，生成碳负离子，然后和卤素温和地进行反应，生成良好收率的良好收率的-卤代酯卤代酯丁酸乙酯丁酸乙酯羧酸及其酯的羧酸及其酯的-H的活性比醛、酮的的活性比醛、酮的-H的活性的活性小。将它们转化为酰卤及酸酐提高小。将它们转化为酰卤及酸酐提高-H的活性，的活性， 卤代反应易于发生；卤代反应易于发生；或者通或者通过催化催化剂如如三卤化磷或红磷三卤化磷或红磷( (P, PCl3)(CH3)2CBrCOOH羰基的羰基的 -位卤代反应位
51、卤代反应在药物合成的应用在药物合成的应用拟肾上腺素药克伦特罗拟肾上腺素药克伦特罗克伦特罗也叫瘦肉精克伦特罗也叫瘦肉精,是一种平喘药。是一种平喘药。该药物既不是兽药该药物既不是兽药,也不是饲料添加剂也不是饲料添加剂,而是肾上腺类神经兴奋剂而是肾上腺类神经兴奋剂中间体的合成中间体的合成氯霉素氯霉素拟肾上腺素药沙丁胺醇拟肾上腺素药沙丁胺醇 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应醇和卤化亚砜的反应醇和卤化亚砜的反应 醇和卤化磷的反应醇和卤化磷的反应 三、三、 醚的卤置换反应醚的卤置换反应 醇和卤化氢或氢卤酸的反应醇和卤化氢或氢卤酸的反应 二、酚的卤置换反应二、酚的卤置换反应 醇和有机磷卤化物反应醇和有机
52、磷卤化物反应 第五节第五节 醇，酚和醚的卤置换反应醇，酚和醚的卤置换反应 p27醇的卤置换反应醇的卤置换反应反应通式及机理反应通式及机理醇和醇和卤化化氢或或氢卤酸反酸反应得到得到卤代代烃和水，可逆反和水，可逆反应 反反应的的难易程度取决于醇和易程度取决于醇和HX的活性以及平衡点的移的活性以及平衡点的移动方向方向 增加增加HX的活性，不断移走的活性，不断移走产物和水，有利于加速物和水，有利于加速卤置置换反反应；提高速率；提高速率去水剂包括：去水剂包括：H2SO4、H3PO4、无水、无水ZnCl2，CaCl2 醇醇羟基被基被卤素素负离子离子亲核取代核取代，活性，活性较大的叔醇，大的叔醇，苄醇一般醇
53、一般为SN1机理，其他的机理，其他的为SN2机理机理协同反同反应，产物构型物构型转换分步反分步反应醇的结构和不同卤化氢的影响醇的结构和不同卤化氢的影响醇羟基活性：醇羟基活性：烯丙基醇烯丙基醇 苄醇苄醇 叔醇叔醇 仲醇仲醇 伯醇伯醇 HX活性：活性：HIHBrHClHF醇的碘置醇的碘置换反反应：速率快，但生成的碘代烃容易被还原，需及时将碘代烃蒸速率快，但生成的碘代烃容易被还原，需及时将碘代烃蒸馏移出反应系统馏移出反应系统; ;一般反应体系用碘化钾或一般反应体系用碘化钾或PPAPPA（多聚磷酸）反应体系（多聚磷酸）反应体系醇的溴置醇的溴置换反反应：一般使用一般使用氢溴酸溴酸进行反行反应，及，及时分
54、去水分能提高溴化分去水分能提高溴化氢的的浓度，可以通度，可以通过添加添加LiBr提高反提高反应产率率醇的醇的氯置置换反反应：高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应反应伯醇常用伯醇常用Lucas试剂试剂(浓浓HCl+ZnCl2反应反应)醇和卤化亚砜的反应醇和卤化亚砜的反应 p28反应通式反应通式 反反应中生成的中生成的卤化化氢和二氧化硫均和二氧化硫均为气体，易气体，易挥发除去除去反应机理反应机理 氯化化亚砜中的中的S原子向醇原子向醇羟基的基的O原子原子进行行亲电进攻（脱去一攻（脱去一分子分子HCl），形成），形成氯化化亚硫酸硫酸酯，随后断裂了，随后断裂了C-O键，释放
55、放CO2生成生成氯代代烃； 分解方式和溶分解方式和溶剂极性有关：二氧六极性有关：二氧六环保留了原来碳醇原子原保留了原来碳醇原子原有的构型，吡有的构型，吡啶得到构型反得到构型反转的的产物；在无溶物；在无溶剂催化催化剂条件下条件下（氯化化锌），），氯化化亚硫酸硫酸酯分解成离子分解成离子对，得到外消旋，得到外消旋产物。物。反应中加入少量有机碱（如吡啶）做催化剂，或醇分反应中加入少量有机碱（如吡啶）做催化剂，或醇分子本身含有氨基等碱性基团，可加快反应速度。子本身含有氨基等碱性基团，可加快反应速度。适用于适用于对酸敏感的醇酸敏感的醇类氯置置换反反应2-羟甲基四甲基四氢呋喃和喃和SOCl2，吡，吡啶在室温
56、下反在室温下反应可不可不影响母体影响母体醚环结构构顺利得到利得到2-氯甲基四甲基四氢呋喃喃DMF/HMPA和和SOCl2反反应体系体系维尔斯迈尔维尔斯迈尔活性大，反活性大，反应迅速，迅速，选择性好的醇性好的醇羟基基氯置置换试剂3,4-二羟基二羟基-3-环丁烯二酮环丁烯二酮醇和卤化磷的反应醇和卤化磷的反应 p30反应通式反应通式常用常用为三三卤化磷，五化磷，五卤化磷（化磷（PBr3和和PCl3）大多数属于大多数属于SN2的的亲核取代核取代过程，一般的程，一般的产物物为构型反构型反转的的卤化物化物三三卤化磷，五化磷，五卤化磷活性比化磷活性比氢卤酸大，重排酸大，重排副反副反应比比较少少五五氯化磷和化
57、磷和DMF生成生成氯代代亚氨氨盐(Vilsmeier-Haack试剂） 一般在二氧六一般在二氧六环或乙或乙腈溶溶剂中与具有光学活性的中与具有光学活性的仲醇反仲醇反应，可以得到高收率，构型相反的，可以得到高收率，构型相反的氯代代烃醇和有机磷卤化物的反应醇和有机磷卤化物的反应 p31反应通式反应通式常用常用为三苯磷三苯磷卤化物化物(Ph3PX2,Ph3P+CX3X-), 亚磷酸三磷酸三苯苯酯卤化物化物 (PhO)3PX2, (PhO)3P+RX-,反反应活性大，条件温和活性大，条件温和 可通可通过三苯磷或三苯磷或亚磷酸三苯磷酸三苯酯和和卤素或素或卤代代烷直接直接合成，不合成，不经分离分离纯化和醇化
58、和醇进行反行反应大多数属于大多数属于SN2的的亲核取代核取代过程，一般的程，一般的产物物为构型构型反反转的的卤化物化物常用常用DMF或或HMPA作作为溶溶剂进行行卤置置换反反应温和的反温和的反应条件下与具有光学活性的仲醇反条件下与具有光学活性的仲醇反应，可以得到可以得到构型相反的构型相反的卤代代烃酸性条件下不酸性条件下不稳定的化合物的定的化合物的卤化，化，环醚侧链的的卤置置换反反应产生的生的卤化化氢很少，不容易引起副反很少，不容易引起副反应，适用于易重排醇的适用于易重排醇的卤化并提高收率化并提高收率可以通可以通过亚磷酸三苯磷酸三苯酯卤化物化物对多多羟基基的核苷化合物的核苷化合物进行行选择性的性
59、的卤置置换反反应三苯磷和六三苯磷和六氯代丙代丙酮复合物复合物在更温和条件下将光学活性的在更温和条件下将光学活性的烯丙醇丙醇转化化为构型相反构型相反的的烯丙丙氯化物，且不化物，且不发生异构，重排副反生异构，重排副反应习题习题 醇的卤置换反应醇的卤置换反应在药物合成的应用在药物合成的应用合成合成雷尼替丁雷尼替丁中间体，雷尼替丁为强效中间体，雷尼替丁为强效组胺组胺H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗合成合成克霉唑克霉唑中间体，克霉唑广谱抗真菌药，对多种中间体，克霉唑广谱抗真菌药，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好
60、抗菌作用，其作用真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程。程。 盐酸西替利嗪的合成（盐酸西替利嗪的合成（选择性口服强效抗变态反应药物）以氯苯和苯甲酰氯为原料以氯苯和苯甲酰氯为原料, ,进行傅克酰化反应进行傅克酰化反应, ,合成出合成出第一个反应中间体第一个反应中间体; ;在金属锌在金属锌- -氢氧化钠体系下氢氧化钠体系下, ,将羰基将羰基还原成醇羟基还原成醇羟基, ,再经过三氯化磷的卤置换反应再经过三氯化磷的卤置换反应, ,得到关得到关键中间体键中间体, ,最后三步缩合反应和一步成盐反应最后三步缩合反
61、应和一步成盐反应, ,得到目得到目标化合物标化合物. 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应醇和卤化亚砜的反应醇和卤化亚砜的反应 醇和卤化磷的反应醇和卤化磷的反应 三、三、 醚的卤置换反应醚的卤置换反应 醇和卤化氢或氢卤酸的反应醇和卤化氢或氢卤酸的反应 二、酚的卤置换反应二、酚的卤置换反应 醇和有机磷卤化物反应醇和有机磷卤化物反应 第五节第五节 醇，酚和醚的卤置换反应醇，酚和醚的卤置换反应 p27酚的卤置换反应酚的卤置换反应 p33反应通式及机理反应通式及机理 酚酚羟基活性基活性较小，一般的小，一般的氢卤酸，酸，卤化化亚砜均不能在酚的均不能在酚的卤置置换反反应中有比中有比较好的好的结果；果；一般
62、采用更一般采用更强强的的卤化化剂，如五，如五卤化磷或氧化磷或氧卤化磷（兼做溶化磷（兼做溶剂）含磷含磷卤化化剂进攻酚形成攻酚形成亚磷酸磷酸酯使酚使酚C-O碱削弱碱削弱，然后，然后卤素素负离子离子亲核核进攻攻酚碳原子得到酚碳原子得到卤置置换产物）物） 酚酚羟基活性基活性较小，可以在小，可以在较高温度和不加高温度和不加压的条件下的条件下通通过三苯磷三苯磷卤化物化物进行行卤置置换反反应；缺电子杂环上羟基的卤置换反应相对比较容易。如缺电子杂环上羟基的卤置换反应相对比较容易。如喹啉喹啉环上羟基的卤置换环上羟基的卤置换习题习题酚的卤置换反应酚的卤置换反应在药物合成的应用在药物合成的应用草枯醚草枯醚;2,4,
63、6-三氯苯基三氯苯基-4-硝基苯基醚硝基苯基醚一种毒性极低的除草剂。用于防治水稻初期一年生一种毒性极低的除草剂。用于防治水稻初期一年生杂草杂草 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应醇和卤化亚砜的反应醇和卤化亚砜的反应 醇和卤化磷的反应醇和卤化磷的反应 三、三、 醚的卤置换反应醚的卤置换反应 醇和卤化氢或氢卤酸的反应醇和卤化氢或氢卤酸的反应 二、酚的卤置换反应二、酚的卤置换反应 醇和有机磷卤化物反应醇和有机磷卤化物反应 第五节第五节 醇，酚和醚的卤置换反应醇，酚和醚的卤置换反应 p27醚的卤置换反应醚的卤置换反应 p34反应通式及机理反应通式及机理常用的常用的卤化化剂：氢卤酸氢卤酸(HI、KI/
64、H3PO4、HBr)、路易斯酸、路易斯酸(BF3、BBr3、BCl3)，有机磷卤化物，卤化磷等；，有机磷卤化物，卤化磷等；直链醚很难发生此反应，主要是环醚和芳基烷基醚直链醚很难发生此反应，主要是环醚和芳基烷基醚四四氢呋喃的开喃的开环碘置碘置换反反应，生成，生成1,4-二碘丁二碘丁烷醚和有机磷和有机磷卤化物反化物反应，可以直接制得溴代，可以直接制得溴代烃芳基芳基烷基基醚在在PBr3和和DMF作用下，可断裂作用下，可断裂醚键，直接，直接生成溴代芳生成溴代芳烃，如，如2-溴溴喹啉啉 一、羧羟基的卤置换反应一、羧羟基的卤置换反应 二、羧酸的脱羧卤置换反应二、羧酸的脱羧卤置换反应 第六节第六节 羧酸卤置
65、换反应羧酸卤置换反应 p35反应通式及机理反应通式及机理卤化化剂P原子原子亲电进攻攻羧基基O原子，形成活性原子，形成活性卤代磷酸代磷酸酯过渡渡态，该酯中的中的酰基碳原子被基碳原子被卤素素负离子离子进行分子内行分子内亲核核进攻，形成攻，形成酰卤卤化剂活性：卤化剂活性：PX5 PX3 POX3PCl5适合具有吸适合具有吸电子基，芳酸，芳香多元子基，芳酸，芳香多元羧酸的酸的卤置置换反反应 PCl3， PBr3活性稍弱，适用于脂肪活性稍弱，适用于脂肪羧酸的酸的卤置置换反反应，需要，需要过量量PX3与与羧酸一起反酸一起反应 POCl3 很少用在羧酸卤化，很少用在羧酸卤化，POCl3活性小与活活性小与活性
66、大的羧酸盐反应性大的羧酸盐反应 卤化亚砜为卤化剂，卤化亚砜为卤化剂，SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂是由羧酸制备酰氯常用试剂，对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少产物纯产物纯对其他官能团影响小对其他官能团影响小操作简单操作简单反应速率快反应速率快由氯化亚砜制备酰氯的优点由氯化亚砜制备酰氯的优点 除用除用SOCl2作溶作溶剂外，外，还可以用苯，石油可以用苯，石油醚，二硫化碳作溶，二硫化碳作溶剂，还可以加入少量的吡可以加入少量的吡啶，DMF，ZnCl2等催化等催化剂提高提高产率率草酰氯草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰
67、酸。官能团或结构的羰酸。草酰氯的制备草酰氯的制备 草草酰氯和和羧酸酸进行反行反应生成生成羧酸的酸的酰氯，反，反应生成的草酸生成的草酸 易分解成易分解成CO和和CO2，平衡向右移平衡向右移动生成生成酰氯，反，反应温和温和对酸敏感的羧酸酰卤的制备对酸敏感的羧酸酰卤的制备97% 草草酰氯可以温和地可以温和地转化成相化成相应的的酰氯，而且不影响分子中，而且不影响分子中 其他的基其他的基团，不，不饱和和键和高度和高度张力的力的桥环羧酸和三苯膦卤化物的反应羧酸和三苯膦卤化物的反应 THF做溶做溶剂的条件下，三苯的条件下，三苯膦和四和四氯化碳加化碳加热生成生成Ph3P-CCl4加成物，再和加成物，再和羧酸反
68、酸反应，生成，生成酰氯，继续和和胺反胺反应，生成，生成酰胺。胺。 该方法可合成方法可合成肽类化合物化合物 二、羧酸的脱羧卤置换反应二、羧酸的脱羧卤置换反应 Hunsdriecker(汉斯狄克汉斯狄克)反应反应 羧酸银盐和溴或碘反应，脱去羧酸银盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反生成比原反应物少一个应物少一个C的卤代烃。的卤代烃。2. 反应机理反应机理酰基次卤酸酐酰基次卤酸酐酰氧自由基酰氧自由基 自由基机理，中自由基机理，中间体体酰基次基次卤酸酸酐发生均裂，生成生均裂，生成酰氧自由基，然后脱氧自由基，然后脱羧成成烷基自由基，再和基自由基，再和卤素生成素生成卤化物化物（1）适用范围：）适用范围：
69、 饱和脂肪酸（饱和脂肪酸（2到到18个个C）、芳香羧酸。）、芳香羧酸。（2）反应条件）反应条件 严格无水严格无水3. 应用特点应用特点（3）改变条件）改变条件 改用羧酸的汞盐（或亚汞盐）和卤素反应改用羧酸的汞盐（或亚汞盐）和卤素反应（4）Kochi改良法（补）改良法（补） 羧酸和金属卤化物（羧酸和金属卤化物（LiCl）、四醋酸铅（）、四醋酸铅（LTA）在苯、吡啶或乙醚等溶剂中加热反应，生成少一个碳在苯、吡啶或乙醚等溶剂中加热反应，生成少一个碳原子的氯代烃。原子的氯代烃。（5）Barton 改良法（补）改良法（补）羧酸用碘素、四醋酸铅在四氯化碳中进行羧酸用碘素、四醋酸铅在四氯化碳中进行光照反应，
70、也能生成少一个光照反应，也能生成少一个C C的碘代烃。的碘代烃。酚的卤置换反应酚的卤置换反应在药物合成的应用在药物合成的应用草枯醚草枯醚;2,4,6-三氯苯基三氯苯基-4-硝基苯基醚硝基苯基醚一种毒性极低的除草剂。用于防治水一种毒性极低的除草剂。用于防治水稻初期一年生杂草稻初期一年生杂草 一、卤化物的卤素交换反应一、卤化物的卤素交换反应 二、磺酸酯的卤置换反应二、磺酸酯的卤置换反应第七节第七节 其他官能团的卤置换反应其他官能团的卤置换反应 p37 三、芳香重氮盐化合物的卤置换反应三、芳香重氮盐化合物的卤置换反应 卤化物的卤素交换反应卤化物的卤素交换反应 p37 反应通式及机理反应通式及机理定义
71、定义 有机卤化物与无机卤化物之间进行的卤原子交换反有机卤化物与无机卤化物之间进行的卤原子交换反应，称为应，称为Finkelstein Reaction（芬克尔斯坦反应芬克尔斯坦反应）反应机理反应机理 大部分大部分属于属于SN2机理机理亲核核试剂的的亲核能力核能力 无机卤化物的卤素负离子作为亲核试剂，亲核能力越大，交无机卤化物的卤素负离子作为亲核试剂，亲核能力越大，交 换反应越容易进行换反应越容易进行,卤素负离子的亲核能力很大程度决定他们卤素负离子的亲核能力很大程度决定他们 在不同溶剂中的在不同溶剂中的溶剂化程度溶剂化程度 在在质子溶子溶剂里，里，I-的的亲核能力最大；核能力最大； 在在非非质子
72、溶子溶剂里，里，F-的的亲核能力最大核能力最大质子溶剂质子溶剂指具有形成氢键能力的溶剂。更加笼统的说，任何可以给指具有形成氢键能力的溶剂。更加笼统的说，任何可以给出出H+的溶剂都可以被叫做质子化溶剂，例如的溶剂都可以被叫做质子化溶剂，例如水、甲醇、乙水、甲醇、乙醇、甲酸、氟化氢、未取代的酰胺醇、甲酸、氟化氢、未取代的酰胺 非质子极性溶剂：具有未共用电子对的的给体溶剂：非质子极性溶剂：具有未共用电子对的的给体溶剂：二甲基二甲基亚砜、亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮，二甲基甲酰胺、丙酮，HMPA等；等； 非质子非极性溶剂：苯，四氯化碳，二硫化碳等非质子非极性溶剂：苯，四氯化碳，二硫化碳等 非质子溶
73、剂：不能给出质子的溶剂都是质子溶剂非质子溶剂：不能给出质子的溶剂都是质子溶剂溶溶剂化化 在溶液中，溶在溶液中，溶质被溶被溶剂分子包分子包围的的现象称象称为溶溶剂化化本本质 极性溶极性溶剂分子有部分正分子有部分正电荷的正端和荷的正端和负电荷的荷的负端端, ,正离正离子与溶子与溶剂的的负端，端，负离子与溶离子与溶剂的正端互相吸引的正端互相吸引离子离子- -偶极偶极键，质子溶子溶剂的溶的溶剂化作用除了离子化作用除了离子- -偶极偶极键作用外，作用外，往往往往还有有氢键的作用。的作用。结果果 稳定了离子，降低了离子的反定了离子，降低了离子的反应活性；活性；质子性溶剂使亲核试剂阴离子溶剂化，即发生离子偶
74、质子性溶剂使亲核试剂阴离子溶剂化，即发生离子偶极相互作用，亲核性降低极相互作用，亲核性降低非质子溶剂只能让阳离子溶剂非质子溶剂只能让阳离子溶剂化，从而使亲核试剂负离子化，从而使亲核试剂负离子“裸露裸露”，亲核性增大，亲核性增大选择卤素交素交换反反应的溶的溶剂一般是非一般是非质子溶液：子溶液：DMF，丙丙酮，四，四氯化碳，二硫化碳，丁化碳，二硫化碳，丁酮非非质子弱极性溶子弱极性溶剂中，正离子和中，正离子和负离子容易离子容易发生离子生离子缔合，合，只有很少溶只有很少溶剂化的化的“独立独立”正离子或正离子或“独立独立”负离子；所以在离子；所以在亲和反和反应中中应当当选取使正离子取使正离子专一溶一溶剂
75、化的化的非非质子子强强极性溶极性溶剂氟化氟化钾的活性比氟化的活性比氟化钠大，大，应用日用日趋增多；增多；氟化氟化锑可以可以选择性地作用于同一碳原子上的多性地作用于同一碳原子上的多卤原子，且不原子，且不与与单卤原子原子发生交生交换；常可将脂肪；常可将脂肪链或芳或芳环上的三上的三卤甲基有效甲基有效地地转化成三氟甲基化成三氟甲基4-（三氟（三氟甲基甲基)硝基苯硝基苯 p39 磺酸酯的卤置换反应磺酸酯的卤置换反应 反应通式及机理反应通式及机理 甲磺酸甲磺酸酯，对甲苯磺酸甲苯磺酸酯与与亲核核卤化化剂反反应生成相生成相应的的卤代代烃 常用常用卤化化剂为卤化化钾，卤化化锂，反，反应溶液溶液为极性溶极性溶剂
76、卤化化剂提供提供卤负离子作离子作为亲核核试剂 将醇用磺将醇用磺酰氯转化成磺酸化成磺酸酯后再和后再和卤化化剂反反应，可，可以避免副反以避免副反应。直接生成。直接生成卤代代烃 磺酸磺酸酯的的卤代更代更为高效高效 p39 芳香重氮盐化合物卤置换反应芳香重氮盐化合物卤置换反应反应通式及机理反应通式及机理 芳香重氮芳香重氮盐的的卤置置换反反应可以将可以将卤素原子直接引入芳素原子直接引入芳烃位置上位置上 亚硝酸硝酸钠和无机酸，有机和无机酸，有机亚硝酸硝酸酯（叔丁（叔丁酯等）是常用等）是常用试剂 卤化化剂包括金属包括金属卤化化剂，卤素，素，卤化化氢Sandmeyer(桑德迈尔桑德迈尔)反应反应用用CuCl或
77、或CuBr在相应在相应氢卤酸氢卤酸存存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。Gattermann(盖得门盖得门)反应反应改用铜粉和氢卤酸改用铜粉和氢卤酸3. 应用特点应用特点（1）芳香重氮化合物的氯置换和溴置换反应）芳香重氮化合物的氯置换和溴置换反应 p39 芳香重氮盐化合物卤置换反应芳香重氮盐化合物卤置换反应 自由基自由基历程；程； 重氮重氮盐先被先被亚铜离子离子还原成芳基自由基原成芳基自由基Ar ，然后，然后Ar 从反从反应生成的生成的CuX2中中摄取取卤素并使其素并使其还原成原成CuX继续发挥催化作用，生催化作用，生成成卤代芳代芳烃 制备氯代和溴代芳烃制备氯代
78、和溴代芳烃为什么要加酸？为什么要加酸？怎么去判断重氮化反应已经开始？怎么去判断重氮化反应已经开始？制备碘代芳烃制备碘代芳烃 芳香重氮化合物的碘置芳香重氮化合物的碘置换反反应可以不加可以不加铜盐，直接用碘化，直接用碘化钾或碘或碘单质直接加直接加热反反应即可制得碘代芳即可制得碘代芳烃制备氟代芳烃制备氟代芳烃对于氟代芳烃，用对于氟代芳烃，用Schiemann反应：在重氮盐溶液中，加入反应：在重氮盐溶液中，加入氟硼酸或其盐类，生成不溶于水的重氮氟硼酸盐，再加热分氟硼酸或其盐类，生成不溶于水的重氮氟硼酸盐，再加热分解即得。解即得。总结总结本本 章章 结结 束束对于过渡态（对于过渡态（2 2）：）： 卤负
79、离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺顺式式加成产物。加成产物。烯键碳原子相连的（推电子基团）的取代基，生成的碳正烯键碳原子相连的（推电子基团）的取代基，生成的碳正离子的稳定性增加，按碳正离子机理进行的可能性增大，离子的稳定性增加，按碳正离子机理进行的可能性增大，同向加成产物也会明显增加同向加成产物也会明显增加（anti）（syn）烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。于反应进行。推电子
80、基：推电子基：如HOROCH3CONHC6H5R吸电子基：吸电子基：如NO2CNCOOHCOORSO3HX如何解决如何解决？Lewis酸/叔胺催化p5次氯酸酯次氯酸酯与烯烃的反应与烯烃的反应 p9最常用的次氯酸酯为最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的生成相应的 -卤醇卤醇的衍生物的衍生物。 N-卤代酰胺卤代酰胺与烯烃的加成与烯烃的加成 p10p10 应用特点：应用特点：制备制备 -卤醇卤醇 应用特点：应用特点：Dalton反应反应制备制备-溴酮溴酮（- 溴醇
81、溴醇）（-溴酮）溴酮）利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制备基型加成途径，我们可以有选择性的制备两种类型两种类型结构的溴代物结构的溴代物。在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物烯键上取代基的电子效应烯键上取代基的电子效应当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。连有吸电子基时，加成
82、方向反马氏规则。 脂肪烃的卤取代反应脂肪烃的卤取代反应 p13饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和烃氢原子活性小，卤取代需要高温，光照，过氧化物存在饱和烃氢原子活性小，卤取代需要高温，光照，过氧化物存在下才能进行下才能进行 反应机理为自由基反应反应机理为自由基反应 无立体影响因素下，生成碳自由基的稳定性为主要影响因素：无立体影响因素下，生成碳自由基的稳定性为主要影响因素： 自由基的稳定性自由基的稳定性顺序：顺序：3 3 2 2 1 1 CHCH3 3 烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应反应通式反应通式反应机理反应机理 自由基历程，卤化剂在自由基引发条件
83、下均裂成琥珀酰亚胺自由基历程，卤化剂在自由基引发条件下均裂成琥珀酰亚胺的自由基的自由基 该自由基夺取烯丙位或苄位上氢原子，形成碳自由基该自由基夺取烯丙位或苄位上氢原子，形成碳自由基 碳自由基再和卤化剂反应，生成烯丙位或苄位卤取代产物碳自由基再和卤化剂反应，生成烯丙位或苄位卤取代产物沃尔沃尔齐格勒溴化反应齐格勒溴化反应烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。影响因素影响因素 取代基因素：吸电子取代基不利于反应，给电子取代基有利取代基因素：吸电子取代基不利于反应，给电子取代基
84、有利于反应于反应 对硝基甲苯，含有强吸电子取代基对硝基甲苯，含有强吸电子取代基 需要次氯酸酐这样的强卤化剂进行反应需要次氯酸酐这样的强卤化剂进行反应 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应 p16反应通式及机理反应通式及机理氯代试剂：氯代试剂：Cl2， Cl2O,S2Cl2，SO2Cl2，t-BuOCl溴代试剂：溴代试剂：Br2，NBS, HOBr，AcOBr，CF3COOBr Lewis酸催化反应：酸催化反应：AlCl3，SbCl5，FeCl3，FeBr3，SnCl4，ZnCl2 反应用极性溶剂（稀醋酸，稀盐酸，氯仿，卤代烃）反应用极性溶剂（稀醋酸，稀盐酸，氯仿，卤代烃） 芳烃的卤取代反应芳烃的卤
85、取代反应 亲电取代亲电取代苄位碳的卤取代反应苄位碳的卤取代反应 自由基自由基 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应 p16芳环上连有给电子基，卤代容易进行，可控制其在单，双卤阶芳环上连有给电子基，卤代容易进行，可控制其在单，双卤阶段终止段终止影响因素影响因素芳环上连有给电子基，卤代容易芳环上连有给电子基，卤代容易进行，可控制其在单，双卤阶段进行，可控制其在单，双卤阶段终止终止酮的酮的-卤取代反应卤取代反应 反应机理反应机理属于亲电取代属于亲电取代羰基化合物在酸（包括羰基化合物在酸（包括Lewis酸）酸）/碱（无机或有机碱）的催化碱（无机或有机碱）的催化下，转化为烯醇或其氧负离子形式，再和亲电的卤化
86、剂反应下，转化为烯醇或其氧负离子形式，再和亲电的卤化剂反应 酸催化机理酸催化机理 碱催化机理碱催化机理过量的过量的AlCl3催化下，形成氯化铝的络合物难于烯醇化，催化下，形成氯化铝的络合物难于烯醇化，不发生不发生-卤代，而发生苯核溴化反应卤代，而发生苯核溴化反应苯苯乙酮的溴化在乙酮的溴化在AlCl3催化下生成催化下生成-溴代苯乙酮溴代苯乙酮（酸催化机理）（酸催化机理） 卤仿反应：碱催化时，过量的卤素存在下，反应卤仿反应：碱催化时，过量的卤素存在下，反应易在同一个易在同一个-位继续反应位继续反应直到所有的直到所有的-氢原子被取代氢原子被取代完全完全甲基酮和乙醛等在碱性条件下，与氯、溴、碘反甲基酮
87、和乙醛等在碱性条件下，与氯、溴、碘反应，分别生成氯仿、溴仿、碘仿。应，分别生成氯仿、溴仿、碘仿。 碘仿反应：碘仿反应：因为生成的碘仿因为生成的碘仿CHICHI3 3是常温不溶于水、有消毒气味是常温不溶于水、有消毒气味的黄色固体，易于识别。在分析化学中碘仿反应用来定性检测甲基的黄色固体，易于识别。在分析化学中碘仿反应用来定性检测甲基酮类化合物酮类化合物酮的选择性（酮的选择性（ketoselectivity)卤素浓度降低到卤代所需的水平，使卤素不与双键发生反应卤素浓度降低到卤代所需的水平，使卤素不与双键发生反应加入中和反应生成的卤化氢又不影响酮的烯醇化的试剂加入中和反应生成的卤化氢又不影响酮的烯醇
88、化的试剂选择性卤化剂：四溴环己二烯酮，选择性卤化剂：四溴环己二烯酮，5,5-二溴代二溴代-2,2-二甲基二甲基-4,6-二羰基二羰基-1,3-二噁烷二噁烷 选择性的卤化试剂选择性的卤化试剂四溴环己二烯酮四溴环己二烯酮 不与双不与双键发生反生反应 中和中和HX，避免副反，避免副反应 烯醇酯的卤化反应烯醇酯的卤化反应 p23 醛酮对应的的烯醇醋酸醇醋酸酯与提供与提供卤正离子正离子为了得到预期的为了得到预期的-卤代醛，一般将醛转化成烯醇酯，卤代醛，一般将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应然后再与卤素反应常用酸常用酸酐/醋酸异丙醋酸异丙烯酯在酸性催化下将不在酸性催化下将不对称称酮转化成化成烯醇醋酸醇醋酸
89、酯，反，反应后生成的丙后生成的丙酮易蒸易蒸馏除去除去羧酸衍生物的羧酸衍生物的-卤取代反应卤取代反应 p26反应通式及机理反应通式及机理羧酸酸酯，酰卤，酸，酸酐，腈，丙二酸及其，丙二酸及其酯等可以直接和等可以直接和卤化化剂进行行-卤取代反应卤取代反应 反反应机理大部分属于机理大部分属于亲电取代机理取代机理丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯（DEM）饱和脂肪酸和脂肪酸酯的的-卤取代反应卤取代反应 ，可在强碱，可在强碱(NaH)的作用下生成的作用下生成活性较大的烯醇活性较大的烯醇-碳负离子，然后和卤素温和地进行反应，生成碳负离子，然后和卤素温和地进行反应，生成良好收率的良好收率的-卤代酯卤代酯丁酸乙酯丁酸乙酯
90、羧酸及其酯的羧酸及其酯的-H的活性比醛、酮的的活性比醛、酮的-H的活性的活性小。将它们转化为酰卤及酸酐提高小。将它们转化为酰卤及酸酐提高-H的活性，的活性， 卤代反应易于发生；卤代反应易于发生；醇的卤置换反应醇的卤置换反应反应通式及机理反应通式及机理醇和醇和卤化化氢或或氢卤酸反酸反应得到得到卤代代烃和水，可逆反和水，可逆反应 反反应的的难易程度取决于醇和易程度取决于醇和HX的活性以及平衡点的移的活性以及平衡点的移动方向方向 增加增加HX的活性，不断移走的活性，不断移走产物和水，有利于加速物和水，有利于加速卤置置换反反应；提高速率；提高速率去水剂包括：去水剂包括：H2SO4、H3PO4、无水、无
91、水ZnCl2，CaCl2 醇醇羟基被基被卤素素负离子离子亲核取代核取代，活性，活性较大的叔醇，大的叔醇，苄醇一般醇一般为SN1机理，其他的机理，其他的为SN2机理机理醇的结构和不同卤化氢的影响醇的结构和不同卤化氢的影响醇羟基活性：醇羟基活性：烯丙基醇烯丙基醇 苄醇苄醇 叔醇叔醇 仲醇仲醇 伯醇伯醇 HX活性：活性：HIHBrHClHF醇的碘置醇的碘置换反反应：速率快，但生成的碘代烃容易被还原，需及时将碘代烃蒸速率快，但生成的碘代烃容易被还原，需及时将碘代烃蒸馏移出反应系统馏移出反应系统; ;一般反应体系用碘化钾或一般反应体系用碘化钾或PPAPPA（多聚磷酸）反应体系（多聚磷酸）反应体系醇的醇的
92、氯置置换反反应：高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应反应伯醇常用伯醇常用Lucas试剂试剂(浓浓HCl+ZnCl2反应反应)醇和卤化亚砜的反应醇和卤化亚砜的反应 p28反应通式反应通式 反反应中生成的中生成的卤化化氢和二氧化硫均和二氧化硫均为气体，易气体，易挥发除去除去反应机理反应机理 氯化化亚砜中的中的S原子向醇原子向醇羟基的基的O原子原子进行行亲电进攻（脱去一攻（脱去一分子分子HCl），形成），形成氯化化亚硫酸硫酸酯，随后断裂了，随后断裂了C-O键，释放放CO2生成生成氯代代烃； 分解方式和溶分解方式和溶剂极性有关：二氧六极性有关：二氧六环保留了原来碳醇原子原
93、保留了原来碳醇原子原有的构型，吡有的构型，吡啶得到构型反得到构型反转的的产物；在无溶物；在无溶剂催化催化剂条件下条件下（氯化化锌），），氯化化亚硫酸硫酸酯分解成离子分解成离子对，得到外消旋，得到外消旋产物。物。酚的卤置换反应酚的卤置换反应 p33反应通式及机理反应通式及机理 酚酚羟基活性基活性较小，一般的小，一般的氢卤酸，酸，卤化化亚砜均不能在酚的均不能在酚的卤置置换反反应中有比中有比较好的好的结果；果；一般采用更一般采用更强强的的卤化化剂，如五，如五卤化磷或氧化磷或氧卤化磷（兼做溶化磷（兼做溶剂）含磷含磷卤化化剂进攻酚形成攻酚形成亚磷酸磷酸酯使酚使酚C-O碱削弱碱削弱，然后，然后卤素素负离子
94、离子亲核核进攻攻酚碳原子得到酚碳原子得到卤置置换产物）物）醚的卤置换反应醚的卤置换反应 p34反应通式及机理反应通式及机理常用的常用的卤化化剂：氢卤酸氢卤酸(HI、KI/H3PO4、HBr)、路易斯酸、路易斯酸(BF3、BBr3、BCl3)，有机磷卤化物，卤化磷等；，有机磷卤化物，卤化磷等；直链醚很难发生此反应，主要是环醚和芳基烷基醚直链醚很难发生此反应，主要是环醚和芳基烷基醚 一、羧羟基的卤置换反应一、羧羟基的卤置换反应 二、羧酸的脱羧卤置换反应二、羧酸的脱羧卤置换反应 第六节第六节 羧酸卤置换反应羧酸卤置换反应 p35反应通式及机理反应通式及机理 二、羧酸的脱羧卤置换反应二、羧酸的脱羧卤置换反应 Hunsdriecker(汉斯狄克汉斯狄克)反应反应 羧酸银盐和溴或碘反应，脱去羧酸银盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反生成比原反应物少一个应物少一个C的卤代烃。的卤代烃。
