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1、原发性血小板增多症原发性血小板增多症primary thrombocytosis 概概 述述v原发性或特发性血小板增多症原发性或特发性血小板增多症(Primary or idiopathic thrombocythemia)属于骨髓增生属于骨髓增生性疾病中的一种，为造血干细胞克隆性疾病，性疾病中的一种，为造血干细胞克隆性疾病，约约50%-70%患者有患者有JAK2V617F基因突变。其基因突变。其特征为外周血中血小板明显增多，且有功能不特征为外周血中血小板明显增多，且有功能不正常，骨髓中巨核细胞正常，骨髓中巨核细胞过度增殖过度增殖，临床有自发，临床有自发出血倾向及或有血栓形成，约半数病人有脾大
2、。出血倾向及或有血栓形成，约半数病人有脾大。由于本病常有反复出血，故又称由于本病常有反复出血，故又称原发性出血性原发性出血性血小板增多症血小板增多症(Primary hemorrhagic thrombocythemia)。 发病机理发病机理v 血小板系血液中有形成分之一，具有粘附、血小板系血液中有形成分之一，具有粘附、聚集和释放多种生物活性物质（如聚集和释放多种生物活性物质（如ADP、ATP、5-羟色胺、儿茶酚胺、纤维蛋白原、羟色胺、儿茶酚胺、纤维蛋白原、血栓球蛋白、多种酸性水解酶、血小板第血栓球蛋白、多种酸性水解酶、血小板第3因因子、血小板第子、血小板第4因子等）的功能，在保持血管因子等）
3、的功能，在保持血管内皮层完整性和维持正常出凝血机制中起重内皮层完整性和维持正常出凝血机制中起重要作用。要作用。v其出血机理是由于血小板量虽多，但有功能缺陷，其出血机理是由于血小板量虽多，但有功能缺陷，如血小板粘附及聚集功能如血小板粘附及聚集功能减退减退、释放功能异常、血、释放功能异常、血小板第小板第因子降低、因子降低、5-羟色胺减少等；部分病人有羟色胺减少等；部分病人有凝血功能的凝血功能的异常异常，如，如纤维蛋白原纤维蛋白原、凝血酶原、因子、凝血酶原、因子V、因子因子的减少，可能是由于的减少，可能是由于凝血因子凝血因子消耗过多消耗过多引起；由于本病大部分发生在老年患者，可能合并引起；由于本病大
4、部分发生在老年患者，可能合并血管退行性血管退行性改变改变，易形成血栓，造成血管远端梗塞，易形成血栓，造成血管远端梗塞，梗塞梗塞区破溃出血。区破溃出血。 因血小板因血小板过多过多，活化活化的血小板产的血小板产生血栓素，引起血小板强烈的聚集及生血栓素，引起血小板强烈的聚集及释放释放反应，形反应，形成微血管栓塞，进一步成微血管栓塞，进一步发展发展为血栓。为血栓。 晚期原发性血晚期原发性血小板增多症，可有小板增多症，可有肝脏肝脏和其他脏器的和其他脏器的髓外造血髓外造血。 临床表现临床表现 原发性血小板增多症，每年发病率为0110万人口。中数发病年龄60岁(范围290岁)，好发于5070岁。女:男=1.
5、3:1，起病缓慢。约有20的病人，尤其年轻患者，发病时无症状，偶尔因血小板增多及脾大进一步检查而确诊。1/3的病人就诊时表现功能性或者血管舒缩性症状包括血管性头痛、头昏、视觉模糊、手掌及足底灼痛感，末梢麻木。80病人可表现有原因不明的出血及血栓形成而就诊。出血常为自发性，可反复发作，以胃肠道出血常见，也可有鼻、齿龈出血、血尿、呼吸道出血、皮肤、粘膜瘀斑，但紫癜少见。临床表现v有时可因手术后出血不止而被发现。偶有脑出血，引起死亡。血栓发生率较出血少。国外报告血栓形成较国内多见。国内统计30有动脉或静脉血栓形成。静脉以脾、肠系膜及下肢静脉为血栓好发部位。下肢血管栓塞后，可表现肢体麻感、疼痛、甚至坏
6、疽。也有表现红斑性肢痛病，间歇性跛行。肠系膜血管血栓形成可致呕吐、腹痛。肺、肾、肾上腺或脑内如发生栓塞可引起相应临床症状，可成为致死的原因。脾大见于80以上的病例，一般为轻到中度肿大，少数病人有肝肿大。（一）血液 血小板(1000-3000)109 / L，血小板形态一般正常，但有巨大型、小型及畸型，常聚集成堆，偶尔见到巨核细胞碎片及裸核。聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反应消失是本病的特征之一。白细胞增多(10-30)109 / L之间，偶尔可达到(4050)109L，一般不超过50109L，分类以中性分叶核粒细胞增多。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高，
7、如半固体细胞培养有自发性CFU-Meg形成，则有利于本病的诊断。因失血少数病人可致低色素性贫血，红细胞大小不均、中心淡染、多染性、嗜碱性点彩及豪-胶小体。 实验室检查实验室检查实验室检查实验室检查v（二）骨髓象（二）骨髓象v有核有核细胞细胞增生活跃或明显活跃，巨核增生活跃或明显活跃，巨核细胞增生尤为显著，原始及幼稚巨核增细胞增生尤为显著，原始及幼稚巨核增多，有大量血小板聚集成堆。多，有大量血小板聚集成堆。 实验室检查实验室检查v(三) 出、凝血试验v 出血时间延长，凝血酶原消耗时间缩短，血块退缩不良。血小板粘附功能及肾上腺素和ADP诱导的聚集功能均降低，但对胶原聚集反应一般正常。凝血酶原时间正
8、常或延长，白陶土部分凝血活酶时间延长。 实验室检查实验室检查v(四)血尿酸、乳酸脱氢酶、血清酸性磷酸酶均增高，中性粒细胞碱性磷酸酶活性也增高。部分病人因血小板破坏，大量钾离子释放到血中，引起假性高血钾症。 实验室检查v(五)其他 v 染色体检查部分病人有21号染色体长臂缺失(2lq-)，也有报告21号染色体长臂大小不一的变异。骨髓祖细胞培养有自发的巨核细胞或红细胞克隆形成。诊断v血小板持续大于600109 / L，骨髓以巨核系增生为主。能除外继发性血小板增多症，骨髓增生异常综合征与其他骨髓增生性疾病者，即可诊断本病。鉴别诊断v(一)其他骨髓增生性疾病 v 真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病及骨
9、髓纤维化等骨髓增生性疾病，皆可伴有血小板增多。但真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现。慢性粒细胞白血病以粒细胞系列为主，血中白细胞显著增多，出现幼稚粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显降低，染色体检查可见到Ph染色体。骨髓纤维化的病人外周血中有幼红、幼粒细胞，红细胞大小不等及见到泪滴样红细胞增多，骨髓大多干抽，骨髓活检有纤维化的表现。 鉴别诊断 (二二)继发性血小板增多症：血小板数量增多作为一种反应可见于下述情况：继发性血小板增多症：血小板数量增多作为一种反应可见于下述情况：v多种感染和炎症（如结核病、骨髓炎、慢性肺炎、淋病性关节炎、类风多种感染和炎症（如结核病、骨髓炎、慢性肺炎、淋病性关节
10、炎、类风湿关节炎、风湿热、肝硬变等）；湿关节炎、风湿热、肝硬变等）；v急性失血或溶血；缺铁性贫血；急性失血或溶血；缺铁性贫血；v多种肿瘤（如霍奇金氏病、恶性淋巴瘤等）；多种肿瘤（如霍奇金氏病、恶性淋巴瘤等）；v外科手术（脾切除及其他手术）；外科手术（脾切除及其他手术）；v药物药物(长春新碱、肾上腺素等长春新碱、肾上腺素等)；v某些生理因素（如运动、分娩等）。某些生理因素（如运动、分娩等）。 此类血小板增多称为此类血小板增多称为“继发性血小板增多症继发性血小板增多症”，一般不引起症状。血，一般不引起症状。血小板数量常不超过小板数量常不超过100万万/mm3 ，且形态及功能正常。对无症状的继发性，
11、且形态及功能正常。对无症状的继发性增多的血小板无需特殊处理。当原发病得到控制后，血小板数量会随之增多的血小板无需特殊处理。当原发病得到控制后，血小板数量会随之降至正常水平。降至正常水平。 骨髓细胞培养骨髓细胞培养，原发性血小板增多症有自发性，原发性血小板增多症有自发性巨核细胞巨核细胞集落集落形成形成，可，可与继发性区别。与继发性区别。 治疗治疗v(一一)血小板单采术血小板单采术 可迅速减少血小板数量，常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药可迅速减少血小板数量，常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。每次循环血量约为患者的不能奏效时。每次循环血量约为患者的1.5倍血容量，连续倍血容量，连续
12、3天，每天，每天一次。目前采用化学药物或放射性核素，控制巨核细胞系的过度天一次。目前采用化学药物或放射性核素，控制巨核细胞系的过度增殖，使血小板降至正常或接近正常水平，防止出血和血栓形成。增殖，使血小板降至正常或接近正常水平，防止出血和血栓形成。脾切除会使病情恶化，故属禁忌。常用药物是马利兰（白消安、白脾切除会使病情恶化，故属禁忌。常用药物是马利兰（白消安、白血福恩）或羟基脲，治疗应在医师指导下进行。放射性核素血福恩）或羟基脲，治疗应在医师指导下进行。放射性核素32P治治疗对本病有效，可获得一定期限的缓解，复发时可再用。采用血细疗对本病有效，可获得一定期限的缓解，复发时可再用。采用血细胞分离器
13、将过多的血小板自血液中分离清除出去，可作为一种临时胞分离器将过多的血小板自血液中分离清除出去，可作为一种临时应急措施，用于某些紧急情况（如急症手术时）。抗血小板聚集药应急措施，用于某些紧急情况（如急症手术时）。抗血小板聚集药物如阿斯匹林、潘生丁等可预防血栓形成。当发生血栓时，可用肝物如阿斯匹林、潘生丁等可预防血栓形成。当发生血栓时，可用肝素或其他抗凝药物治疗。素或其他抗凝药物治疗。 v(二)骨髓抑制药v 年轻无血栓及出血者，不一定需用骨髓抑制药。血小板大于1000109/L，有反复血栓及出血的老年患者应积极治疗。羟基脲每日15mg/kg，可长期间歇用药。白消安、32P效果佳，但有引起继发性白血
14、病的危险，现已少用。羟基脲不良反应v1.造血系统：较常见的有白细胞减少、贫血或红细胞形态异常，少见的有血小板减少。白细胞减少通常在治疗开始后约10天发生，少数可合并感染；红细胞可出现巨幼红样变，形态类似恶性贫血，但其发生与维生素B12或叶酸缺乏无关。v2.消化系统：较常见的有食欲减退、恶心、呕吐，少见的有便秘，一般用药后612h可出现。长期服用本药可发生口腔黏膜炎、口腔溃疡等。v3.神经系统：偶见头痛、头晕、嗜睡、幻觉、惊厥等表现。v4.其他：皮疹、红斑、瘙痒等皮肤反应较少见。v(三) 干扰素 1.抑制细胞增殖，300万U/m2，每周3次，皮下注射。 2.放射性核素磷(32P)会引起继发性白血病，现基本不用。v(四)抗凝治疗 阿司匹林等对抗血小板自发聚集的作用。预后预后 根据血小板增多的程度，病程不一。大多数病例进展缓慢，中位生存期1015年。约25病人可转为骨髓纤维化，部分病例可转为真性红细胞增多症或慢性粒细胞白血病。重要脏器有血栓形成及出血，常为本症致死的主要原因。
