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1、过程分子生物学5 2 3 4 1 6 基因表达的调控机制基因表达的调控机制细胞通讯的分子机制细胞通讯的分子机制免疫多样性的分子识别免疫多样性的分子识别胚胎发育的基因表达谱胚胎发育的基因表达谱肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制基因组学与系统生物学基因组学与系统生物学细胞通讯的分子机制E B C D A F G 细胞通讯的基本概念细胞通讯的基本概念水溶性物质的跨膜运输水溶性物质的跨膜运输- -物理传送物理传送 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递- -信号转导信号转导 GG蛋白信号转导途径蛋白信号转导途径 JAK-STATJAK-STAT信号转导途径信号转导途径 TNFTNF信号转导途径信号转导
2、途径 TGFTGF信号转导途径信号转导途径 H PI3KPI3K信号转导途径信号转导途径 I 细胞分裂素信号转导途径细胞分裂素信号转导途径 J 信使系统的偶联与启动信使系统的偶联与启动 2 2A A 细胞通讯的基本概念细胞通讯的基本概念 外界信号如何进入细胞，细胞又如何应答，这是分子生物学的外界信号如何进入细胞，细胞又如何应答，这是分子生物学的一个基本命题，正在受到越来越多的重视。一个基本命题，正在受到越来越多的重视。19921992年的诺贝尔生理学年的诺贝尔生理学奖授予了蛋白质可逆磷酸化的奠基人；奖授予了蛋白质可逆磷酸化的奠基人；19941994年则授予了年则授予了GTPGTP结合蛋结合蛋白
3、的发现者。白的发现者。 响应环境并控制分子跨细胞质膜进出，是所有细胞的重要特征响应环境并控制分子跨细胞质膜进出，是所有细胞的重要特征这一过程依靠定位于细胞质膜上的蛋白质。细胞质膜对水溶性的物这一过程依靠定位于细胞质膜上的蛋白质。细胞质膜对水溶性的物质是不容渗透的，这些物质包括离子、无机物、多肽等。为了进入质是不容渗透的，这些物质包括离子、无机物、多肽等。为了进入和影响细胞，亲水性的物质或者通过胞饮的方式进入细胞，或者与和影响细胞，亲水性的物质或者通过胞饮的方式进入细胞，或者与定位在细胞质膜上的蛋白质发生相互作用，以信号的方式进入细胞。定位在细胞质膜上的蛋白质发生相互作用，以信号的方式进入细胞。
4、2 2A A 细胞通讯的基本概念细胞通讯的基本概念 配体与受体、抗原与抗体，酶与底物是蛋白质之间特异性结配体与受体、抗原与抗体，酶与底物是蛋白质之间特异性结合的三大系统。合的三大系统。 a 配体与受体 配体配体（LigandLigand）通常是指细胞外物质，不管是无机分子还是通常是指细胞外物质，不管是无机分子还是多肽，它们的共同特征是通过细胞质膜上的蛋白组分，或以胞饮多肽，它们的共同特征是通过细胞质膜上的蛋白组分，或以胞饮的方式进入细胞；或传递信号，故亦称为信号分子。的方式进入细胞；或传递信号，故亦称为信号分子。 受体受体（ReceptorReceptor）是指）是指细胞质膜上与配体特异性结合
5、的靶蛋细胞质膜上与配体特异性结合的靶蛋白分子，有些受体本身还具有酶的催化功能。白分子，有些受体本身还具有酶的催化功能。 2 2A A 细胞通讯的基本概念细胞通讯的基本概念 物理扩散物理扩散：脂溶性信号分子（脂溶性激素如甾体激素），可通过简：脂溶性信号分子（脂溶性激素如甾体激素），可通过简单的物理扩散作用穿透质膜进入细胞内，并在细胞内或核内与其靶蛋白单的物理扩散作用穿透质膜进入细胞内，并在细胞内或核内与其靶蛋白结合，发挥功能，无需细胞膜专一性受体。结合，发挥功能，无需细胞膜专一性受体。 b 信号分子传递的基本形式 物理传送物理传送：一部分的水溶性信号分子，通过与细胞膜上的特异性受：一部分的水溶性
6、信号分子，通过与细胞膜上的特异性受体系统结合，将之物理传送至细胞内。体系统结合，将之物理传送至细胞内。 信号转导信号转导：大部分的水溶性信号分子，与细胞膜上的特异性受体结：大部分的水溶性信号分子，与细胞膜上的特异性受体结合，并触发细胞内的一系列响应过程。信号分子本身不进入细胞内，但合，并触发细胞内的一系列响应过程。信号分子本身不进入细胞内，但在其与受体结合过程中产生的信号已进入胞内，并得以倍增，同时产生在其与受体结合过程中产生的信号已进入胞内，并得以倍增，同时产生出新的信号分子，后者称为第二信使和第三信使。出新的信号分子，后者称为第二信使和第三信使。 2 2B B 水水溶性物质的跨膜运输溶性物
7、质的跨膜运输- -物理传送物理传送 小分子糖类物质与细胞质膜上的特异性受体结合，导小分子糖类物质与细胞质膜上的特异性受体结合，导致受体蛋白的构象发生改变，变构的受体蛋白将糖翻入细致受体蛋白的构象发生改变，变构的受体蛋白将糖翻入细胞内。然后，配体脱离后的受体又转换成原来的构象。这胞内。然后，配体脱离后的受体又转换成原来的构象。这一过程属于一过程属于主动运输主动运输，需要消耗能量。，需要消耗能量。 a 翻转作用（糖）水溶性分子的主动运输水溶性分子的主动运输糖分子糖分子糖分子糖分子翻转作用翻转作用细胞膜细胞膜细胞内细胞内细胞外细胞外细胞膜细胞膜细胞内细胞内细胞外细胞外2 2B B 水水溶性物质的跨膜
8、运输溶性物质的跨膜运输- -物理传送物理传送 当配体与受体结合后，胞内的当配体与受体结合后，胞内的包含素包含素蛋白分子便结合蛋白分子便结合在受体附近的胞膜内侧，胞膜在包含素的作用下形成微囊在受体附近的胞膜内侧，胞膜在包含素的作用下形成微囊泡结构，将配体受体复合物包裹起来并运至靶部位膜（如泡结构，将配体受体复合物包裹起来并运至靶部位膜（如核膜等）。核膜等）。 b 胞饮作用（受体介导的蛋白质胞饮）蛋白质分子的胞饮过程蛋白质分子的胞饮过程蛋白分子蛋白分子胞饮作用胞饮作用微囊泡微囊泡包含素包含素细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜2 2B B 水水溶性物质的跨膜运输溶性物质的跨膜运输- -物理传送物理
9、传送 受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道c 通道作用（离子通道）受体直接构成离子通道，而配体则控制离子通道的开启与关闭。受体直接构成离子通道，而配体则控制离子通道的开启与关闭。刺激信号刺激信号离子离子受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道 钠离子通道钠离子通道乙酰胆碱乙酰胆碱是一种神经信号分子，它参与肌肉延是一种神经信号分子，它参与肌肉延伸收缩的调节作用。伸收缩的调节作用。乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体由五个亚基由五个亚基组成，形成配体控制的组成，形成配体控制的NaNa+通道。乙酰胆碱与通道。乙酰胆碱与受体结合后，受体受体结合后，受体a a亚基亚基构象改变，构象改变，NaNa+迅速流入细胞内
10、，导致细胞内外电压降减小迅速流入细胞内，导致细胞内外电压降减小在数微秒的时间内，肌肉细胞便会响应神经细胞的电压降脉冲，发生收缩运动。乙酰在数微秒的时间内，肌肉细胞便会响应神经细胞的电压降脉冲，发生收缩运动。乙酰胆碱不存在胆碱不存在时，通道关时，通道关闭 。闭 。每个亚每个亚基基跨膜四次跨膜四次跨膜区内氨跨膜区内氨基酸的性质基酸的性质决定了通道决定了通道的孔径及离的孔径及离子选择性。子选择性。 受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道 冷热离子通道冷热离子通道 冷离子通道冷离子通道TRPM8TRPM8能在能在低温低温或或薄荷醇薄荷醇等外界物等外界物理或化学因素的刺激下打开。该离子通道响应理或化学
11、因素的刺激下打开。该离子通道响应经中枢经中枢（DRGDRG）。）。 此此外外，最最近近还还鉴鉴定定出出三三种种热热传传感感器器：第第一一种种称称为为TRPV1TRPV1型型胡胡椒椒粉粉（辣辣椒椒素素）热热传传感感器器，其其敏敏感感温温度度为为4343以以上上；第第二二种种称称为为TRPV2TRPV2型型热热传传感感器器，其其敏敏感感温温度度为为5252以以上上；第第三三种种称称为为TRPV3TRPV3型型温温热热传传感器，其敏感温度范围在感器，其敏感温度范围在2525-43-43之间。之间。 受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道 冷热离子通道冷热离子通道鼻孔鼻孔唇窝唇窝睛中的视蛋白被光化学
12、激活一样；但蝰蛇却是通过其唇窝内的睛中的视蛋白被光化学激活一样；但蝰蛇却是通过其唇窝内的组织辐射发热方式组织辐射发热方式间接间接激 活激 活红外线热受体红外线热受体TRPA1TRPA1通道的。响尾蛇通道的。响尾蛇TRPA1TRPA1在室温下呈无活状态，但在在室温下呈无活状态，但在蝰蛇蝰蛇能感应波段为能感应波段为750-1000nm750-1000nm的的红外红外线线并由此探测温血猎物。蛇的红外线检并由此探测温血猎物。蛇的红外线检测由位于面部两侧眼睛与鼻孔之间的专测由位于面部两侧眼睛与鼻孔之间的专门的颊鳞门的颊鳞唇窝器官唇窝器官介导。就理论而言，介导。就理论而言，红外线受体可以直接检测光子，就像
13、眼红外线受体可以直接检测光子，就像眼要接受化学物质的刺激，并作为要接受化学物质的刺激，并作为“ “冷冷” ”的检测器而发挥功能。的检测器而发挥功能。 NatureNature，464464，20102010受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道 瞬时受体电势通道超家族瞬时受体电势通道超家族 TRPTRP上述冷热和味觉离子通道属于上述冷热和味觉离子通道属于瞬时受体电势瞬时受体电势通道通道TRPTRP超家族，该家族的第一个成员是在超家族，该家族的第一个成员是在果蝇光子受体细胞中发现的。哺乳动物果蝇光子受体细胞中发现的。哺乳动物TRPTRP离子通道家族各成员之间的序列同源性甚低离子通道家族各成员之
14、间的序列同源性甚低它们可分成三大类：它们可分成三大类：1 1 短通道短通道TRPCTRPC；22 osm9osm9样通道样通道TRPVTRPV；33 长通道长通道TRPMTRPM。所有所有和渗透压变化；在人类等高等哺乳动物中，和渗透压变化；在人类等高等哺乳动物中，TRPMTRPM通道负责感应味道通道负责感应味道，如甜苦等。，如甜苦等。NNCCTRPTRP结构域结构域 TRPTRP盒盒锚蛋白重复序列锚蛋白重复序列TRPCTRPCNNCCTRPVTRPVNNCCTRPMTRPMTRPCTRPC成员的成员的C C端均含有一个端均含有一个TRPTRP盒盒（Glu-Trp-Lys-Phe-Ala-Arg
15、Glu-Trp-Lys-Phe-Ala-Arg）和一个由和一个由2525个氨基个氨基酸组成的功能未知的酸组成的功能未知的TRPTRP结构域结构域，但其它，但其它TRPTRP通道通道成员一般没有类似结构。成员一般没有类似结构。TRPCTRPC通通道和道和TRPVTRPV通道的通道的N N端胞质功能域中含有端胞质功能域中含有锚蛋白重复序列锚蛋白重复序列，而，而TRPCTRPC通道和通道和TRPMTRPM通道通道的的CC端含有端含有ProPro丰富区丰富区。在果蝇中，。在果蝇中，TRPCTRPC型通道负责视觉，型通道负责视觉，TRPVTRPV通道负责感应温度通道负责感应温度ProPro丰富区丰富区受
16、体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 受体通过与受体通过与GTPGTP结合蛋结合蛋白白偶联，驱动离子通道偶联，驱动离子通道开关。此类受体具有典开关。此类受体具有典型的型的七跨膜结构七跨膜结构7 7TMTM，不论其配体性质如何。不论其配体性质如何。当配体（如激素）与受当配体（如激素）与受体结合后，由于其构象体结合后，由于其构象改变，激活改变，激活GTPGTP结合蛋结合蛋白的白的核苷酸交换核苷酸交换反应，反应，GDPGDPGTPGTP。结合结合GTPGTP的的a a亚基亚基便与核苷酸环化便与核苷酸环化酶结合，后者直接启动酶结合，后者直接启动离子通道的开关。离子通道的开关。受体通过
17、信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 视觉系统的信号传递机制视觉系统的信号传递机制 视网膜杆细胞中的视网膜杆细胞中的视紫视紫红质红质和视锥细胞中的和视锥细胞中的视视蛋白蛋白（颜色敏感）都是（颜色敏感）都是光量子的受体，实质上光量子的受体，实质上真正吸收光量子的分子真正吸收光量子的分子是是11-11-顺顺-视网膜素视网膜素，它，它与受体第七跨膜区的与受体第七跨膜区的LysLys共价结合。共价结合。GTPGTP结结合蛋白合蛋白将受体和将受体和磷酸二磷酸二酯酶酯酶（PDEPDE）偶联在一起，偶联在一起，PDEPDE负责水解负责水解cGMPcGMP，cGMPcGMP浓度下降导致离子通道关闭
18、。浓度下降导致离子通道关闭。离子浓度的改变信号由视觉神经传至大脑。光子促使受体构象发生变化，激活离子浓度的改变信号由视觉神经传至大脑。光子促使受体构象发生变化，激活GTPGTP结结合型蛋白，后者又激活合型蛋白，后者又激活PDEPDE。一个光子可激活数百个。一个光子可激活数百个G G蛋白分子，一个蛋白分子，一个G G蛋白分子又可蛋白分子又可激活激活PDEPDE降解许多降解许多cGMPcGMP分子，从而完成信号的放大。分子，从而完成信号的放大。受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 视觉系统的信号传递机制视觉系统的信号传递机制 在视蛋白中，吸收在视蛋白中，吸收光量子的分子也是光量
19、子的分子也是1111- -顺顺- -视网膜素视网膜素，但其共价结合区域但其共价结合区域内的氨基酸序列不内的氨基酸序列不同，导致每种视蛋同，导致每种视蛋白分子只有唯一的白分子只有唯一的最大光吸收值。一最大光吸收值。一个视锥细胞只表达个视锥细胞只表达单一的视蛋白，因此一个视锥细胞只能对一种波长的光敏感，这便是单一的视蛋白，因此一个视锥细胞只能对一种波长的光敏感，这便是颜色敏感的分子机制。颜色敏感的分子机制。受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 嗅觉系统的信号传递机制嗅觉系统的信号传递机制 气味分子与相应气味分子与相应的受体结合，导的受体结合，导致其构象发生改致其构象发生改变，激
20、活变，激活GTPGTP结结合蛋白合蛋白，后者激，后者激活活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACAC，由由ATPATP合合成成cAMPcAMP。后者后者与离子通道结合与离子通道结合并开启之，并开启之，NaNa进入细胞，进入细胞，K K流出细胞。电位流出细胞。电位差传至大脑。差传至大脑。受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 嗅觉系统的信号传递机制嗅觉系统的信号传递机制 2004 2004年的诺贝尔生理学或医学奖授于了美国科学家阿克塞尔和年的诺贝尔生理学或医学奖授于了美国科学家阿克塞尔和巴克。诺贝尔基金会为此发表的声明说：巴克。诺贝尔基金会为此发表的声明说：“ “嗅觉一直是人类感觉中最嗅
21、觉一直是人类感觉中最神秘的一种。我们过去无法理解人类辨认和记忆大约神秘的一种。我们过去无法理解人类辨认和记忆大约一万种不同气味一万种不同气味的基本原理。而阿克塞尔和巴克却帮我们解答了这个问题，他们通过的基本原理。而阿克塞尔和巴克却帮我们解答了这个问题，他们通过10001000个气味受体个气味受体蛋白的编码基因。研究表明，每个嗅觉神经细胞只表蛋白的编码基因。研究表明，每个嗅觉神经细胞只表 截止到目前为止，阿克塞尔和巴克领导的研究小组共发现了大约截止到目前为止，阿克塞尔和巴克领导的研究小组共发现了大约达一种达一种气味受体蛋白，那么如何感应上万种不同的气味呢？气味受体蛋白，那么如何感应上万种不同的气
22、味呢？一系列具有开拓性的研究详细阐明了我们嗅觉系统的工作机制。一系列具有开拓性的研究详细阐明了我们嗅觉系统的工作机制。” ”受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 与触觉、视觉、听觉、嗅觉不同，与触觉、视觉、听觉、嗅觉不同，味觉味觉已进化为饮食行为的主要已进化为饮食行为的主要调节者和驱动者，味觉系统能检测食物中的营养成分及有害化合物，调节者和驱动者，味觉系统能检测食物中的营养成分及有害化合物， 人类以及大多数哺乳动物将味觉刺激归并为人类以及大多数哺乳动物将味觉刺激归并为酸酸、甜甜、苦苦、咸咸、鲜鲜五大五大主体味觉品质主体味觉品质。
23、其中，甜味和鲜味属于能促进营养食物（诸如构。其中，甜味和鲜味属于能促进营养食物（诸如构筑蛋白质合成和能量的砖瓦）摄入的筑蛋白质合成和能量的砖瓦）摄入的“ “好好” ”味味；而苦味和酸味则属于；而苦味和酸味则属于警示生物体有毒和低警示生物体有毒和低pHpH以拒绝含有害物质（如有毒植物和过熟未熟的以拒绝含有害物质（如有毒植物和过熟未熟的水果）的食物摄入的水果）的食物摄入的“ “坏坏” ”味味。咸味对人类而言即可被感觉为。咸味对人类而言即可被感觉为“ “好好” ”味也可被感觉为味也可被感觉为“ “坏坏” ”味，完全取决于钠离子浓度和体验者的生理需味，完全取决于钠离子浓度和体验者的生理需求。求。进而引
24、发动物接受或拒绝潜在食物的进而引发动物接受或拒绝潜在食物的先天性行为先天性行为。受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 软腭软腭腹后内侧核腹后内侧核舌城轮廓乳头舌城轮廓乳头 舌叶理状乳头舌叶理状乳头舌真菌状乳头舌真菌状乳头 鼓索神经鼓索神经大岩浅神经大岩浅神经 膝状神经节膝状神经节 舌咽神经舌咽神经岩神经节岩神经节孤束核吻侧段孤束核吻侧段臂旁核臂旁核岛叶味觉皮层岛叶味觉皮层味蕾味蕾舌面舌面受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 哺乳动物的舌部和软腭分布哺乳动物的舌部和
25、软腭分布着丰富的味蕾，典型的味蕾着丰富的味蕾，典型的味蕾呈卵状，由呈卵状，由50-10050-100个个味觉受味觉受体细胞体细胞（TRCTRC）构成。构成。TRCTRC平均寿命仅两周，不断为新平均寿命仅两周，不断为新生细胞所取代，它们靠其特生细胞所取代，它们靠其特殊的膜表面受体感应相应的殊的膜表面受体感应相应的化合物。化合物。CellCell，139139，234234，20092009受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 哺乳类动物感应哺乳类动物感应甜味甜味、鲜味鲜味、苦味苦味的受体均属于异源二聚体的的受体均属于异源二聚体的G
26、 G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体（GPCRsGPCRs），暗示它们采取类似视觉和嗅觉通过），暗示它们采取类似视觉和嗅觉通过控制离子通道控制离子通道的机制实现对相应神经的机制实现对相应神经元的刺激和信号传递；而元的刺激和信号传递；而咸味咸味和和酸味酸味的感应受体则的感应受体则直接构成离子通道直接构成离子通道，以类似冷热离，以类似冷热离子通道的方式传递信号。猫科动物在其早期进化阶段获得了子通道的方式传递信号。猫科动物在其早期进化阶段获得了T1R2T1R2基因的基因的缺失突变缺失突变，因，因此此丧失了所有的甜味感觉，这就很好地解释了所有的猫和虎对糖类食物的冷漠行为。丧失了所有的甜味感觉，这就很好地解
27、释了所有的猫和虎对糖类食物的冷漠行为。受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 不仅哺乳动物，果蝇等昆虫对不同味不仅哺乳动物，果蝇等昆虫对不同味觉的感应也同样由不同的味觉受体细觉的感应也同样由不同的味觉受体细胞介导，这些细胞通过与专用的神经胞介导，这些细胞通过与专用的神经线路相连，最终导致使动物对相应味线路相连，最终导致使动物对相应味觉产生不同程度的偏好或厌恶。化学觉产生不同程度的偏好或厌恶。化学合成的镇痛药合成的镇痛药螺朵林螺朵林（spiradolinespiradoline）对）对老鼠是无味的，如果将能识别螺朵林老鼠是无味的，如
28、果将能识别螺朵林的蛋白的蛋白RASSLRASSL编码基因分别置于甜味编码基因分别置于甜味受体受体T1R2T1R2和苦味受体和苦味受体T2R19T2R19基因启动基因启动子的控制下表达，则转基因鼠对螺朵子的控制下表达，则转基因鼠对螺朵林的态度完全相反。林的态度完全相反。螺朵林螺朵林辣椒素辣椒素2 2C C 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递- -信号转导信号转导 许多水溶性信号分子本身不能直接进入细胞，但它许多水溶性信号分子本身不能直接进入细胞，但它们能与相应的膜蛋白受体特异性结合，进而在细胞质中们能与相应的膜蛋白受体特异性结合，进而在细胞质中引起一系列以引起一系列以磷酸化磷酸化反应为主的反应
29、为主的级联响应级联响应，最终将信号，最终将信号传递到细胞核内。这一过程称为传递到细胞核内。这一过程称为信号转导信号转导；信号传递的；信号传递的路线称为路线称为信号转导途径信号转导途径。2 2C C 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递- -信号转导信号转导 信号转导途径的第一站是细胞外的信号分子（即配信号转导途径的第一站是细胞外的信号分子（即配体）特异性地识别细胞膜上的受体蛋白，并与之结合；体）特异性地识别细胞膜上的受体蛋白，并与之结合；一旦结合了信号分子，受体空间构象就会发生变化。这一旦结合了信号分子，受体空间构象就会发生变化。这个过程称为第一次个过程称为第一次应答应答，共有三种表现形式。，
30、共有三种表现形式。a 信号转导途径中的第一次应答反应 激活受体自身含有的蛋白激酶活性激活受体自身含有的蛋白激酶活性 这类受体的特征是：跨膜一次，由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成。这类受体的特征是：跨膜一次，由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成。胞外区胞外区是配体的结合位点；是配体的结合位点；胞内区胞内区是受体自身的是受体自身的酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性区，也称为受体的活性区，也称为受体的顺式顺式酶活性酶活性，通常这个活性部位由，通常这个活性部位由250250个氨基酸组成。除此之外，这类受体的胞内区还可个氨基酸组成。除此之外，这类受体的胞内区还可能含有能含有丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶
31、苏氨酸蛋白激酶活性，或者与活性，或者与鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶相连。根据胞内区的酶活相连。根据胞内区的酶活性质不性质不同，可同，可将这类将这类受体分受体分为四大为四大家族。家族。激活受体自身含有的蛋白激酶活性激活受体自身含有的蛋白激酶活性 当配体与受体结合后，受体空间结构发生变化，这是蛋白激酶发挥当配体与受体结合后，受体空间结构发生变化，这是蛋白激酶发挥催化功能的前提条件，共有三种形式的构象变化。催化功能的前提条件，共有三种形式的构象变化。 配体结合导致单体二聚化配体结合导致单体二聚化配体连接两个单体配体连接两个单体配体连接导致构像改变配体连接导致构像改变激活细胞质内的蛋白激酶活性激活细胞质内
32、的蛋白激酶活性 这类受体的特征是：跨膜一次，胞外区与配体结合，关键序列为这类受体的特征是：跨膜一次，胞外区与配体结合，关键序列为WSXWSWSXWS；膜内区不含蛋白激酶的功能域，但在近膜处存在着细胞内膜内区不含蛋白激酶的功能域，但在近膜处存在着细胞内蛋白激酶家族的结合区域。当配体与受体结合后，构象发生改变，受蛋白激酶家族的结合区域。当配体与受体结合后，构象发生改变，受体与细胞质内蛋白激酶特异性结合，并激活这些蛋白激酶的磷酸化活体与细胞质内蛋白激酶特异性结合，并激活这些蛋白激酶的磷酸化活性。如性。如T-T-淋巴细胞的淋巴细胞的CD4CD4受体在与配体结合后，便能特异性地与细胞受体在与配体结合后，
33、便能特异性地与细胞内的内的LckLck蛋白激酶结合，并激活之。蛋白激酶结合，并激活之。激活结合在细胞膜内侧上的激活结合在细胞膜内侧上的GG蛋白蛋白 这些受体的特征是：跨膜七次（这些受体的特征是：跨膜七次（7 7MTMT）。）。G G蛋白蛋白是一种是一种GTP/GDPGTP/GDP结合型蛋白结合型蛋白，位于受体附近的膜内侧上。其无活性状态是一个结合，位于受体附近的膜内侧上。其无活性状态是一个结合GDPGDP的三聚体（的三聚体（a a a a、b b b b、g g g g），），一旦受体与配体结合，受体构象发生改一旦受体与配体结合，受体构象发生改变，导致变，导致GDPGDP为为GTPGTP所取代
34、，这时所取代，这时G G蛋白解离成一个携带蛋白解离成一个携带GTPGTP的亚基的亚基（a a a a）和一个二聚体（和一个二聚体（b b g gb b g g）。）。单聚体或单聚体或/ /和二聚体再去激活其它的靶蛋和二聚体再去激活其它的靶蛋白，引起一连串级联反应，通常情况下，最终刺激产生第二信使分子白，引起一连串级联反应，通常情况下，最终刺激产生第二信使分子cAMPcAMP，离子通道的调节便是一例。离子通道的调节便是一例。2 2C C 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递- -信号转导信号转导 细胞外的信号分子（配体）特异性识别和结合细胞细胞外的信号分子（配体）特异性识别和结合细胞膜上的受体蛋
35、白之后，受体产生第一次应答反应，继而膜上的受体蛋白之后，受体产生第一次应答反应，继而便将信号通过三种方式在胞质中传递。便将信号通过三种方式在胞质中传递。b 细胞质中信号转导的基本形式转录调控因子直接穿过胞质到达细胞核转录调控因子直接穿过胞质到达细胞核 有些转录调控因子能直有些转录调控因子能直接被配体接被配体- -受体复合物激活，受体复合物激活，并穿过胞质进入细胞核。受并穿过胞质进入细胞核。受体被配体激活后做出的第一体被配体激活后做出的第一次应答反应就是将潜伏在胞次应答反应就是将潜伏在胞质内受体附近的无活转录调质内受体附近的无活转录调控因子召集到自己的身边，控因子召集到自己的身边，然后将之激活。
36、具有这种性然后将之激活。具有这种性质 的 转 录 调 控 因 子 包 括质 的 转 录 调 控 因 子 包 括SMADSMAD家族家族和和STATSTAT家族的各家族的各成员，其中成员，其中SMADSMAD家族在其家族在其SerSer残基上被受体磷酸化激活残基上被受体磷酸化激活而而STATSTAT家族则在其家族则在其TyrTyr残基残基上被受体磷酸化激活。上被受体磷酸化激活。信号通过脚手架蛋白逐次传递至细胞核信号通过脚手架蛋白逐次传递至细胞核 在相当多的信号转导在相当多的信号转导途径中，被配体激活的受途径中，被配体激活的受体将信号体将信号逐次传递给下游逐次传递给下游脚手架蛋白脚手架蛋白（驿站蛋
37、白）（驿站蛋白）构成一系列的级联反应。构成一系列的级联反应。此时，信号的载体是磷酸此时，信号的载体是磷酸基团，信号传递的形式是基团，信号传递的形式是磷酸化反应或磷酸化反应或/ /和蛋白质降和蛋白质降解反应，但许多蛋白质降解反应，但许多蛋白质降解步骤也是受磷酸化反应解步骤也是受磷酸化反应控制的。以此机制进行信控制的。以此机制进行信号 转 导 的 包 括 ：号 转 导 的 包 括 ：N F -N F -k kB/RelB/Rel、WntWnt、CI/GLICI/GLI、NotchNotch、RasRas信号转导途信号转导途径径径径 信号通过第二信使分子传递至细胞核信号通过第二信使分子传递至细胞核
38、在有些信号转导途径中在有些信号转导途径中被配体激活的受体可导致细被配体激活的受体可导致细胞质内胞质内第二信使分子第二信使分子浓度的浓度的波动，并依赖这些小分子或波动，并依赖这些小分子或离子在胞质中的扩散作用将离子在胞质中的扩散作用将信号传递至细胞核。具有上信号传递至细胞核。具有上述功能的第二信使分子包括述功能的第二信使分子包括CaCa2+2+和和磷酸肌醇酯磷酸肌醇酯（PIPPIP）等。以此机制进行信号转导等。以此机制进行信号转导的有：的有：NFATNFAT和和PLCPLC等等信号信号转导途径等。转导途径等。2 2C C 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递- -信号转导信号转导 在某些信号转导
39、途径中，由配体在某些信号转导途径中，由配体- -受体相互作用所受体相互作用所产生的信号被传递到细胞核外侧后，还需要通过下列三产生的信号被传递到细胞核外侧后，还需要通过下列三种方式进入核内，进而作用于相关基因的调控区，促进种方式进入核内，进而作用于相关基因的调控区，促进 靶基因的转录。靶基因的转录。c 细胞核中信号转导的基本形式激酶转位作用激酶转位作用 运载信号的蛋白激酶直接进入细胞核运载信号的蛋白激酶直接进入细胞核内，并在核内使相应的转录调控因子磷酸内，并在核内使相应的转录调控因子磷酸化激活，调控靶基因的表达。化激活，调控靶基因的表达。因子转位作用因子转位作用 运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使
40、运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使相应的转录调控因子磷酸化激活，后者再相应的转录调控因子磷酸化激活，后者再进入核内调控靶基因的表达。进入核内调控靶基因的表达。抑制剂释放作用抑制剂释放作用 运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使转录调控因子转录调控因子-抑制剂复合物磷酸化，促抑制剂复合物磷酸化，促使其释放转录调控因子，后者再进入核内使其释放转录调控因子，后者再进入核内调控靶基因的表达。调控靶基因的表达。2 2D D GG蛋白蛋白信号转导途径信号转导途径 异源三聚体异源三聚体GTP/GDPGTP/GDP结合蛋白（结合蛋白（G G蛋白蛋白）是一类固定在细胞）是一类固定在细胞质
41、膜内表面上的信号转导子，它连结受体和脚手架因子，构成细质膜内表面上的信号转导子，它连结受体和脚手架因子，构成细胞内信号转导途径。与胞内信号转导途径。与G G蛋白相偶联的受体能响应大量的激素、神蛋白相偶联的受体能响应大量的激素、神经递质、趋化因子、自分泌和旁分泌因子。经递质、趋化因子、自分泌和旁分泌因子。G G蛋白由三个不同的亚蛋白由三个不同的亚基基a a a a、b b b b、g g g g构成，但当信号转导时，它们是以单亚基或二聚体的形构成，但当信号转导时，它们是以单亚基或二聚体的形式工作的，即信号传递或者通过式工作的，即信号传递或者通过G Ga a a a亚基或者通过亚基或者通过G Gb
42、 bg gb bg g复合物进行复合物进行目前已知的目前已知的GG蛋白亚基分别为蛋白亚基分别为GGa a a a 2020种、种、GGb b b b 6 6种、种、GGg g g g 1111种。种。2 2D D GG蛋白蛋白信号转导途径信号转导途径 根据序列相似性，根据序列相似性，G G蛋白可分为四个家族：蛋白可分为四个家族：GsGs、GiGi/ /GoGo、GqGq/ /G11G11、G12G12/ /G13G13。这四大这四大G G蛋白家族能转导数量众多的胞外信号分子。同蛋白家族能转导数量众多的胞外信号分子。同一种信号分子结合不同的受体，可将信号传递给不同的一种信号分子结合不同的受体，可
43、将信号传递给不同的G G蛋白家族。蛋白家族。例如，例如，肾上腺素肾上腺素信号分子通过信号分子通过b b b b- -肾上腺素受体肾上腺素受体将信号传递到与受体偶将信号传递到与受体偶联在一起的联在一起的GsGs上；通过上；通过a a a a22- -肾上腺素受体肾上腺素受体被传递到被传递到GiGi上；通过上；通过a a a a1 11 1- -肾上肾上腺素受体腺素受体则被传递到则被传递到GqGq和和G11G11上。然后，各类上。然后，各类G G蛋白再通过不同的信蛋白再通过不同的信号转导途径调控重要的细胞组分，包括代谢酶类、离子通道以及相应号转导途径调控重要的细胞组分，包括代谢酶类、离子通道以及相
44、应的 转 录 机 器 ， 这 些 细 胞 组 分 的 运 行 和 反 应 决 定 了 细 胞 的 行的 转 录 机 器 ， 这 些 细 胞 组 分 的 运 行 和 反 应 决 定 了 细 胞 的 行为和功能，如胚胎发育、学习记忆、稳态建立等。为和功能，如胚胎发育、学习记忆、稳态建立等。a G蛋白信号转导途径的基本特征 GG蛋白四大家族的信号转导网络蛋白四大家族的信号转导网络2 2D D GG蛋白蛋白信号转导途径信号转导途径b G蛋白信号转导途径的构成与功能 所有的所有的G G蛋白都参与多重信号转导途径的构成和运行，最终将信蛋白都参与多重信号转导途径的构成和运行，最终将信号传递至不同的细胞机器上
45、，形成响应速率和作用强度各不相同的生号传递至不同的细胞机器上，形成响应速率和作用强度各不相同的生理效应。例如，在神经元细胞中，理效应。例如，在神经元细胞中，cAMPcAMP可通过可通过PKAPKA对离子通道实施对离子通道实施短期效应；同时通过短期效应；同时通过RapRap和和MAPKMAPK对转录机器实施长期影响。对转录机器实施长期影响。 所有的所有的GG蛋白都调控蛋白都调控GTPGTP酶（如酶（如RapRap和和RhoRho等）的活性。等）的活性。 所有的所有的G G蛋白途径或刺激或抑制一条或多条由蛋白途径或刺激或抑制一条或多条由MAPKMAPK介导的分支介导的分支途径。途径。GsGs信号转
46、导途径信号转导途径 Gs Gs途径是最早被鉴定的细胞信号转导途径，许多关键的概念，如途径是最早被鉴定的细胞信号转导途径，许多关键的概念，如第二信使、蛋白磷酸化、信号转导等就是来自于该途径的研究。即便第二信使、蛋白磷酸化、信号转导等就是来自于该途径的研究。即便经历了二十年的研究，经历了二十年的研究，GsGs途径的新知识仍在不断地增加。途径的新知识仍在不断地增加。 Gs Gs途径的关键效应分子是途径的关键效应分子是cAMPcAMP。信号分子（如肾上腺素和糖原信号分子（如肾上腺素和糖原等）与相应的受体结合后，激活等）与相应的受体结合后，激活GsGs的的a a a a亚基亚基，后者激活腺嘌呤核苷酸环，
47、后者激活腺嘌呤核苷酸环化酶化酶ACAC合成合成cAMPcAMP。cAMPcAMP有三大功能：有三大功能：（1 1）直接开启直接开启CNGCCNGC离子通离子通道；道；（2 2）激活蛋白激酶激活蛋白激酶PKAPKA，后者即可开启后者即可开启L-L-型型CaCa22+ + +离子通道离子通道, ,又可又可依次激活磷酸化酶激酶依次激活磷酸化酶激酶PhosKPhosK和糖原磷酸化酶和糖原磷酸化酶GlyPhosGlyPhos，导致糖原降解导致糖原降解为葡萄糖；为葡萄糖；（3 3）依次激活依次激活GTPGTP/ /GDPGDP交换因子交换因子EPACEPAC、GTPGTP酶酶Rap1Rap1有有丝分裂原激
48、活的蛋白激酶的激酶的激酶丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶的激酶B-RafB-Raf、有丝分裂原激活的蛋白有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶激酶的激酶MEKMEK、有丝分裂原激活的蛋白激酶有丝分裂原激活的蛋白激酶MAPKMAPK，后者进入核内后者进入核内激活激活cAMPcAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白CREBCREB，活化的活化的CREBCREB再与相关基因的再与相关基因的 转录调控元件转录调控元件CRECRE结合，促进这些基因的转录。结合，促进这些基因的转录。GsGs信号转导途径信号转导途径配体配体-受体受体Gs Gs aaACACcAMPcAMPPKAPKAEPACEPACCNGCCNGCC
49、REBCREBCRECRE质膜质膜核膜核膜PDEPDE降解降解GiGi信号转导途径信号转导途径 Gi Gi信号转导途径信号转导途径的主要特征是其的主要特征是其G Ga a能能抑制抑制ACAC的活性。许多重要的活性。许多重要的激素和神经递质，如肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺、的激素和神经递质，如肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺、5-5-羟色胺等，都羟色胺等，都能利用能利用GiGi和和GoGo途径转导信号。该途径为途径转导信号。该途径为百日咳毒素百日咳毒素所抑制，其机制是所抑制，其机制是百日咳毒素在百日咳毒素在G G蛋白蛋白a a亚基亚基C C端的区域内使其端的区域内使其ADPADP核苷酰化核苷酰化，从而阻
50、止，从而阻止a a亚基与相应的受体相互作用。亚基与相应的受体相互作用。 在在GiGi途径中，途径中，G Ga a亚基和亚基和G Gbgbg复合物均能单独传递信号。例如，复合物均能单独传递信号。例如， G Gbgbg复合物至少能与四种效应因子直接偶联，间接偶联复合物至少能与四种效应因子直接偶联，间接偶联RasRas蛋白中的蛋白中的GTPGTP酶活性，进而激活酶活性，进而激活MAPKMAPK。一些重要的生理功能（心脏起博活性）一些重要的生理功能（心脏起博活性）的毒覃碱性胆碱调控过程，就是通过的毒覃碱性胆碱调控过程，就是通过M2-M2-毒覃碱性受体毒覃碱性受体与与GiGi蛋白偶联，蛋白偶联，释放出释
51、放出G Gbgbg复合物，再由后者激活复合物，再由后者激活K K+ + +离子通道离子通道而实现的。而实现的。G Ga a则能调控则能调控信号从信号从c-Srcc-Src到到STAT3STAT3途径和途径和RapRap途径的传递，也能途径的传递，也能抑制抑制ACAC的活性。的活性。 GqGq信号转导途径信号转导途径 Gq Gq信号转导途径的主要特征是被信号转导途径的主要特征是被钙质动用激素钙质动用激素激活，并刺激细激活，并刺激细胞合成第二信使分子胞合成第二信使分子三磷酸肌醇三磷酸肌醇（IPIP33）和和二酰基甘油二酰基甘油（DAGDAG）。）。IPIP33触发钙质从胞内钙库中的释放，而触发钙质
52、从胞内钙库中的释放，而DAGDAG则负责召集则负责召集PKCPKC到膜上并到膜上并激活之。在很多类型的细胞中，胞内钙质的释放能激活细胞表面上激活之。在很多类型的细胞中，胞内钙质的释放能激活细胞表面上钙库操纵的钙库操纵的CaCa2+2+通道，导致胞外的通道，导致胞外的CaCa22+ + +流入胞内。流入胞内。GqGq的的a a亚基亚基则能则能通过蛋白酪氨酸激酶通过蛋白酪氨酸激酶PYK2PYK2激活转录调控因子激活转录调控因子NF-NF-k kB B。2 2D D GG蛋白蛋白信号转导途径信号转导途径c Ras信号转导途径 很多生长因子激活相应的受体后，通过效应分子活化由原癌基因很多生长因子激活相
53、应的受体后，通过效应分子活化由原癌基因rasras编码的编码的RasRas蛋白，后者又依次激活其下游脚手架因子，最终作用蛋白，后者又依次激活其下游脚手架因子，最终作用于靶基因的表达。于靶基因的表达。RasRas蛋白为多种生长因子信号传递过程所共有，而蛋白为多种生长因子信号传递过程所共有，而且本身也是且本身也是G G蛋白蛋白家族的一个成员，构成一条独立的信号转导途径。家族的一个成员，构成一条独立的信号转导途径。 RasRas信号转导途径中的脚手架蛋白包括：信号转导途径中的脚手架蛋白包括：RasRas蛋白蛋白、SHSH蛋白蛋白、RafRaf蛋蛋白白等。等。RasRas信号转导途径中的脚手架蛋白信号
54、转导途径中的脚手架蛋白 RasRas蛋白蛋白 Ras Ras蛋白是蛋白是原癌基因原癌基因rasras的表达产物，目前已发现几十种不同的的表达产物，目前已发现几十种不同的RasRas样蛋白。根样蛋白。根据其结构特点可分为三个主要家族：（据其结构特点可分为三个主要家族：（1 1）RasRas蛋白蛋白：哺乳细胞可表达四种真正的：哺乳细胞可表达四种真正的RasRas蛋白，分别由基因蛋白，分别由基因H-rasH-ras、N-rasN-ras、K-rasK-rasA A、K-rasK-rasB B编码，这类蛋白主要参与受编码，这类蛋白主要参与受体酪氨酸激酶的信号传递过程；（体酪氨酸激酶的信号传递过程；（2
55、2）RhoRho/RacRac蛋白蛋白：由基因：由基因rhorho和和racrac编码，与编码，与RasRas蛋白同源，并介导细胞骨架的构建；（蛋白同源，并介导细胞骨架的构建；（33）RabRab蛋白蛋白：由基因：由基因rabrab编码，主要与物质编码，主要与物质Ras-GTPRas-GTPRas-GDPRas-GDPGTP-GDPGTP-GDP交换因子交换因子GEFGEFGTPGTP酶激活蛋白酶激活蛋白GAPGAP无活状态无活状态激活状态激活状态的跨膜运输有关。的跨膜运输有关。 Ras Ras蛋白是一类蛋白是一类GTPGTP结合蛋白结合蛋白，具有与，具有与GTPGTP和和GDPGDP的结合特
56、性。的结合特性。GTPGTP酶激活蛋酶激活蛋白（白（GAPGAP）激活激活RasRas蛋白内在的蛋白内在的GTPGTP酶活性；鸟苷酸解离抑制因子酶活性；鸟苷酸解离抑制因子GDIGDI则抑制则抑制Ras-GDPRas-GDP与与Ras-GTPRas-GTP两两种状态之间种状态之间的 转 化 。的 转 化 。 RasRas信号转导途径中的脚手架蛋白信号转导途径中的脚手架蛋白 SHSH蛋白蛋白SHSH蛋白家族因与原癌基因蛋白家族因与原癌基因srcsrc编码的编码的SrcSrc蛋白具有较高蛋白具有较高的同源序列及结构相似性，的同源序列及结构相似性，因此而得名。其成员之一的因此而得名。其成员之一的生长因
57、子受体结合蛋白生长因子受体结合蛋白GrbGrb由自磷酸化的受体蛋白激酶由自磷酸化的受体蛋白激酶活性，催化其磷酸化而被激活性，催化其磷酸化而被激活，激活了的活，激活了的GrbGrb蛋白又去蛋白又去激活激活GEFGEF（SOSSOS），），后者使后者使Ras-GDPRas-GDP转化为转化为Ras-GTPRas-GTP因此因此SHSH蛋白是连结受体与蛋白是连结受体与RasRas蛋白之间信号传递的重蛋白之间信号传递的重要分子。要分子。 RasRas信号转导途径中的脚手架蛋白信号转导途径中的脚手架蛋白 Raf Raf 蛋白蛋白 Raf Raf蛋白是一种蛋白激酶，它能使细胞有蛋白是一种蛋白激酶，它能使细
58、胞有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶（丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶（MEKMEK，MAPKKMAPKK）激活，其激活的方式也是磷酸化，激活，其激活的方式也是磷酸化，而且而且RafRaf本身又是本身又是Ras-GTPRas-GTP复合物的底物。复合物的底物。Ras-GTPRas-GTP使使RafRaf蛋白磷酸化，同时自己转换成蛋白磷酸化，同时自己转换成Ras-GDPRas-GDP形态。现已知，形态。现已知，RafRaf蛋白有三个同型蛋白有三个同型GDPGDP GTPGTP PPRafRaf MEKMEKRasRas 物物（即即同同一一转转录录前前体体不不同同剪剪切切方方式式的的形形成成物物）：74k
59、D74kD的的Raf1Raf1（广广泛泛存存在在 于于 体体 内内 ） 、 68kD68kD的的 RafARafA（ 主主 要要 在在 生生 殖殖 细细 胞胞 内内 表表 达达 ） 、 95kD95kD的的RafBRafB（主要在脑细胞中表达）。（主要在脑细胞中表达）。 RasRas信号转导途径中的级联反应信号转导途径中的级联反应绝绝大大多多数数生生长长因因子子的的受受体体及及部部分分细细胞胞因因子子受受体体本本身身具具有有酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性构构成成酪酪氨氨酸酸激激酶酶受受体体家家族族。这这类类受受体体被被生生长长因因子子激激活活后后，其其胞胞内内区区的的酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性
60、将将自自身身的的酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化，同同时时具具备备了了催催化化其其它它蛋蛋白白质质磷磷酸酸化化的的功功能能，由由此此引引发发有有序序的的级级联联反反应应。这这些些反反应应大大多多是是各各种种蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化，包包括括TyrTyr、SerSer、ThrThr等具有羟基侧链的氨基酸残基。等具有羟基侧链的氨基酸残基。 RasRas信号转导途径中的级联反应信号转导途径中的级联反应RasRas信信号号转转导导途途径径的的最最后后一一站站是是原原 癌癌 基基 因因 编编 码码 的的 转转 录录 调调 控控 因因 子子MycMyc、MaxMax、J Junun、FosFos，它它们们被被
61、上上游游脚脚手手架架分分子子MAPKMAPK激激活活后后，直直接接作作用用于于相相关关基基因因的的顺顺式式转转录录调调控控元元件件。例例如如，MycMyc与与MaxMax形形成成二二聚聚体体，与与基基因因的的DNADNA顺顺式式元元件件CACGTGCACGTG结结合合，并并激激活活相相应应基基因因的的转转录录启启动动；JunJun与与FosFos形形成成二二聚聚体体AP1AP1，与与基基因因的的佛佛波波醇醇应应答答元元件件TGACTCATGACTCA结结合合，并并激激活活相相应基因的转录启动。应基因的转录启动。PPPPPGDPGDP GTPGTP PPPPPPFGFFGF FGFRFGFR F
62、RSFRS Grb2Grb2 SOSSOS RasRas RafRaf MEKMEKMAPKMAPKMycMycMaxMax2 2E E JAK-STATJAK-STAT信号转导途径信号转导途径 大部分的细胞因子受体属于造血因子受体超家族的成员，与大部分的细胞因子受体属于造血因子受体超家族的成员，与生长因子受体不同，细胞因子受体的胞内区域不具有酪氨酸激酶生长因子受体不同，细胞因子受体的胞内区域不具有酪氨酸激酶活性，但其细胞内的近膜保守区能结合一些活性，但其细胞内的近膜保守区能结合一些非受体型非受体型的酪氨酸激的酪氨酸激酶。在配体的介导下，受体亚基二聚化或寡聚化，使受体胞内区酶。在配体的介导下，
63、受体亚基二聚化或寡聚化，使受体胞内区域靠近，并结合于胞内近膜区的酪氨酸激酶，同时被活化，进而域靠近，并结合于胞内近膜区的酪氨酸激酶，同时被活化，进而启动一系列信号转导途径，其中最具有代表性的就是启动一系列信号转导途径，其中最具有代表性的就是JAK-STATJAK-STAT信信号转导途径。号转导途径。2 2E E JAK-STATJAK-STAT信号转导途径信号转导途径 JAK-STAT JAK-STAT信号转导途径由特异性信号转导途径由特异性受体受体、非受体、非受体型的型的酪氨酸激酶酪氨酸激酶（JAKJAK）、信号转导子和转录激活子信号转导子和转录激活子（STATSTAT）三部分构成。三部分构
64、成。a JAK-STAT信号转导途径的基本构成JAKJAK酪氨酸激酶家族酪氨酸激酶家族 绝大多数激活绝大多数激活STATSTAT的细胞因子受体不含内源性激酶活性，它们所需的酪氨酸激的细胞因子受体不含内源性激酶活性，它们所需的酪氨酸激酶活性由受体接合型的胞质蛋白质酶活性由受体接合型的胞质蛋白质-JAKJAK家族成员提供，因此家族成员提供，因此JAKJAK是不同于受体酪氨是不同于受体酪氨酸激酶的另一类激酶（酸激酶的另一类激酶（Just Another KinaseJust Another Kinase，JAKJAK）。）。也有人认为该名来源于古希腊也有人认为该名来源于古希腊门神门神JanusJan
65、us，它具有方向相反的两张面孔，与此类蛋白激酶它具有方向相反的两张面孔，与此类蛋白激酶CC端的两个催化亚基相端的两个催化亚基相似，因此又称似，因此又称Janus KinaseJanus Kinase（JAKJAK）。）。 JAK JAK家族最明显的结构特征是其家族最明显的结构特征是其C C端拥有两个催化功能域，靠近端拥有两个催化功能域，靠近N N端是三个保守端是三个保守的结构域，中部有两个功能域。的结构域，中部有两个功能域。JAKJAK在进化上相当保守，哺乳动物细胞内有四个在进化上相当保守，哺乳动物细胞内有四个JAKJAK成员：成员：JAK1JAK1、JAK2JAK2、JAK3JAK3、TYK
66、2TYK2。有种遗传性免疫缺陷症就是因为突变使得受体有种遗传性免疫缺陷症就是因为突变使得受体与与JAKJAK相互作用能力丧失或者相互作用能力丧失或者JAKJAK激酶活性丧失。激酶活性丧失。 JAK JAK能特异性地结合在细胞因子受体的胞内功能域上。当细胞因子配体与相应的能特异性地结合在细胞因子受体的胞内功能域上。当细胞因子配体与相应的受体结合后，受体二聚化，使得结合在受体亚基上的两个受体结合后，受体二聚化，使得结合在受体亚基上的两个JAKJAK相互靠近，并相互磷酸相互靠近，并相互磷酸化而被激活，然后化而被激活，然后JAKJAK再催化其底物蛋白（如再催化其底物蛋白（如STATSTAT）磷酸化，由
67、此将受体信号继续磷酸化，由此将受体信号继续传递下去。传递下去。STATSTAT信号转导子和转录激活子蛋白家族信号转导子和转录激活子蛋白家族 哺乳动物细胞含有七个哺乳动物细胞含有七个STATSTAT（Signal Transducers and Activators ofSignal Transducers and Activators of TranscriptionTranscription）编码基因，分别为编码基因，分别为STAT1STAT1、STAT2STAT2、STAT3STAT3、STAT4STAT4、STAT5ASTAT5A、STAT5BSTAT5B、STAT6STAT6，其编码产
68、物之间的氨基酸序列具有较大的离散性，这种离散性使其编码产物之间的氨基酸序列具有较大的离散性，这种离散性使得它们能响应较大范围的胞外信号分子，同时具有较广的组织特异性分布。得它们能响应较大范围的胞外信号分子，同时具有较广的组织特异性分布。 STAT STAT蛋白蛋白在其在其C C端含有端含有SH2SH2和和SH3SH3两个功能域，而且还有一个保守的两个功能域，而且还有一个保守的酪氨酸残酪氨酸残基基位点，该位点的磷酸化是位点，该位点的磷酸化是STATSTAT活化的基础。在配体信号分子不存在时，作为转录活化的基础。在配体信号分子不存在时，作为转录因子的因子的STATSTAT蛋白定位于细胞质中，并呈无
69、活状态；当配体与受体偶联后，蛋白定位于细胞质中，并呈无活状态；当配体与受体偶联后，STATSTAT迅速迅速被激活，其分子上的被激活，其分子上的SH2SH2（Src-homologySrc-homology）功能域与受体磷酸化了的酪氨酸残基特功能域与受体磷酸化了的酪氨酸残基特异性结合，从而靠近受体的胞内功能域。此时，异性结合，从而靠近受体的胞内功能域。此时，STATSTAT上保守的酪氨酸残基被磷酸化。上保守的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化了的磷酸化了的STATSTAT可从可从JAK-JAK-受体复合物上离解下来，并形成二聚体，继而转移至核内，受体复合物上离解下来，并形成二聚体，继而转移至核内，依靠其
70、依靠其SH3SH3功能域（能特异性地结合功能域（能特异性地结合ProPro富集区）直接作用于基因转录调控的富集区）直接作用于基因转录调控的顺式元件上。顺式元件上。2 2E E JAK-STATJAK-STAT信号转导途径信号转导途径 JAK-STAT JAK-STAT信号转导途径在真核生物的霉菌、线虫、果蝇、脊椎动信号转导途径在真核生物的霉菌、线虫、果蝇、脊椎动物乃至人类中高度保守，而且受到各种内源性和环境刺激因素的调控，物乃至人类中高度保守，而且受到各种内源性和环境刺激因素的调控，从而使得细胞和组织具有更大的可塑性。但是，该信号转导途径在真从而使得细胞和组织具有更大的可塑性。但是，该信号转导
71、途径在真菌和植物中至今没有发现。在很多情况下，细胞中的早期应答基因以菌和植物中至今没有发现。在很多情况下，细胞中的早期应答基因以及那些依赖于细胞因子的功能基因是由及那些依赖于细胞因子的功能基因是由JAK-STATJAK-STAT控制表达的，当细胞控制表达的，当细胞中没有新的蛋白质合成时，这些早期应答基因通常增加转录。中没有新的蛋白质合成时，这些早期应答基因通常增加转录。b JAK-STAT信号转导途径的基本特征JAK-STATJAK-STAT介导的介导的信号转导程序信号转导程序当信号分子与相应的当信号分子与相应的受体结合后，受体在受体结合后，受体在膜上二聚化，这使得膜上二聚化，这使得连结在受体
72、胞质区的连结在受体胞质区的两个两个JAKJAK也相互靠近也相互靠近并相互催化对方磷酸并相互催化对方磷酸化，同时又使受体胞化，同时又使受体胞质区中的酪氨酸残基质区中的酪氨酸残基磷酸化，制造出吸引磷酸化，制造出吸引锚定锚定STATSTAT的位点；的位点；游离于细胞质中的游离于细胞质中的STATSTAT蛋 白 通 过 其蛋 白 通 过 其结构，然后迅速被运输到核内。结构，然后迅速被运输到核内。SH2SH2功能域与受体胞质区中磷酸化了的酪氨酸残基结合，然后在自己的酪氨酸残基上功能域与受体胞质区中磷酸化了的酪氨酸残基结合，然后在自己的酪氨酸残基上接受磷酸基团；磷酸化了的接受磷酸基团；磷酸化了的STATS
73、TAT蛋白从受体上解离下来，或同源或异源形成二聚体蛋白从受体上解离下来，或同源或异源形成二聚体JAK-STATJAK-STAT介导的介导的信号转导程序信号转导程序大多数的大多数的STATSTAT二聚二聚体能识别体能识别DNADNA链上链上8-8-1010对碱基对碱基的反向重复的反向重复序列序列5-5-TTNTTN4-64-6AAAA-3-3这个相对保守这个相对保守的的DNADNA序列称为序列称为G A SG A S（ g a m m a -g a m m a -interferoninterferon activationactivation sequencesequence）元件，元件，因为
74、它首先是在研究因为它首先是在研究STATSTAT同源二聚体与同源二聚体与g g- -干扰素基因调控序干扰素基因调控序列之间的相列之间的相互作用时被发现并命名的。该元件的相对保守性也反映出不同序列的互作用时被发现并命名的。该元件的相对保守性也反映出不同序列的GASGAS对特定的对特定的STATSTAT二聚体具有不同的亲合力。二聚体具有不同的亲合力。JAK-STATJAK-STAT介导的介导的信号转导程序信号转导程序一旦被激活的一旦被激活的STATSTAT二聚体识别并结合靶二聚体识别并结合靶基因的基因的GASGAS元件上，元件上，该基因的转录速度就该基因的转录速度就会大幅度加快，其机会大幅度加快，
75、其机制是制是STATSTAT分子内的分子内的转录激活功能域能召转录激活功能域能召集一些核内共激活因集一些核内共激活因子，以促进对染色质子，以促进对染色质的修饰反应以及与核的修饰反应以及与核心启动子之间的通讯心启动子之间的通讯联络。联络。2 2E E JAK-STATJAK-STAT信号转导途径信号转导途径 细胞因子干扰素和白介素是通过细胞因子干扰素和白介素是通过JAK-STATJAK-STAT信号信号转导途径调控靶细胞广泛的生理功能的。三类干扰素转导途径调控靶细胞广泛的生理功能的。三类干扰素（a a a a、b b b b、g g g g）和白介素和白介素 6 6 分别使用了三条特异性的信分别
76、使用了三条特异性的信号转导途径。号转导途径。c 干扰素和白介素介导的JAK-STAT信号转导途径I- I-型干扰素介导的型干扰素介导的途径途径该途径的信号分子为该途径的信号分子为a a a a干扰素干扰素和和b b b b干干扰 素扰 素，转录调控因子为转录调控因子为STAT1-STAT1-STAT2STAT2异源二聚体。该途径的信号异源二聚体。该途径的信号转导机制不同于大多数其它的转导机制不同于大多数其它的JAK-JAK-STATSTAT途径，其最终的转录调控因途径，其最终的转录调控因子不是简单的子不是简单的STATSTAT二聚体，而是二聚体，而是由由STAT1-STAT2STAT1-STA
77、T2和一个必需的和一个必需的DNADNA结合亚基（结合亚基（IRF9IRF9）构成的异构成的异源三聚体。源三聚体。IRF9IRF9是干扰素调控因子是干扰素调控因子家族的一个成员，家族的一个成员，STATSTAT与与IRF9IRF9的的结合使得这个复合物能识别干扰素结合使得这个复合物能识别干扰素刺激应答元件（刺激应答元件（ISREISRE）。）。II-II-型干扰素介导的型干扰素介导的途径途径该途径的信号分子为该途径的信号分子为g g g g干扰干扰素素 ， 转 录 调 控 因 子 为转 录 调 控 因 子 为STAT1-STAT1STAT1-STAT1同源二聚体同源二聚体这种二聚体识别靶基因上
78、这种二聚体识别靶基因上游 的游 的g g g g干 扰 素 激 活 序 列干 扰 素 激 活 序 列GASGAS。白介素介导的白介素介导的途径途径该途径的信号分子为该途径的信号分子为白介素白介素6 6，转，转录调控因子为录调控因子为STAT3-STAT3STAT3-STAT3同源同源二聚体，又称二聚体，又称STAT3STAT3途径途径。该途径。该途径广泛存在于各种类型的细胞中，对广泛存在于各种类型的细胞中，对生长调控、炎症发生、胚胎发育具生长调控、炎症发生、胚胎发育具有重要作用。此外，这条途径的激有重要作用。此外，这条途径的激活还常见于多种实体肿瘤和血癌细活还常见于多种实体肿瘤和血癌细胞中，具
79、有刺激生长和抗凋亡的功胞中，具有刺激生长和抗凋亡的功效。很多原本使用酪氨酸激酶受体效。很多原本使用酪氨酸激酶受体的生长因子信号转导途径也直接通的生长因子信号转导途径也直接通向向STAT3STAT3途径，如表皮生长因子途径，如表皮生长因子EGFEGF、血小板样生长因子血小板样生长因子PDGFPDGF等等2 2E E JAK-STATJAK-STAT信号转导途径信号转导途径 JAK-STAT JAK-STAT信号转导途径并不能自发地工作，胞内和环信号转导途径并不能自发地工作，胞内和环境的许多刺激因素均能控制其运行。所有正负调控因子的境的许多刺激因素均能控制其运行。所有正负调控因子的稳态浓度和信号诱
80、导浓度的维持，决定了稳态浓度和信号诱导浓度的维持，决定了JAK-STATJAK-STAT途径的途径的信号应答反应在一个特定细胞中的作用强度和持续时间。信号应答反应在一个特定细胞中的作用强度和持续时间。JAK-STATJAK-STAT途径的正负调控有四种机制。途径的正负调控有四种机制。d JAK-STAT信号转导途径的调控途径融合途径融合 多种不同类型的蛋白激酶，包括几种多种不同类型的蛋白激酶，包括几种MAPKMAPK，能使能使STATSTAT的酪氨酸的酪氨酸残基磷酸化，从而将其它转导途径中的信号融入到残基磷酸化，从而将其它转导途径中的信号融入到JAK-STATJAK-STAT途径中。途径中。
81、进入内吞囊泡并遭降解。进入内吞囊泡并遭降解。受体降解受体降解 JAK-STAT JAK-STAT信号转导途径的负调控过程常使用普通的机制，如受体信号转导途径的负调控过程常使用普通的机制，如受体反馈抑制反馈抑制 JAK JAK拥有自己专一性抑制剂拥有自己专一性抑制剂SOCSSOCS（细胞因子信号转导阻遏因子细胞因子信号转导阻遏因子）它能直接结合并钝化它能直接结合并钝化JAKJAK。那些能促进那些能促进STATSTAT激活的细胞因子同时也能激活的细胞因子同时也能刺激刺激SOCSSOCS编码基因的表达，因此编码基因的表达，因此SOCSSOCS构成了一个反馈抑制回路。构成了一个反馈抑制回路。 修饰灭活
82、修饰灭活 细胞内某些丝氨酸磷酸化反应以及蛋白质的翻译后修饰作用会削弱细胞内某些丝氨酸磷酸化反应以及蛋白质的翻译后修饰作用会削弱STATSTAT的活性。更为特异性的抑制信号来自的活性。更为特异性的抑制信号来自蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶，它们能，它们能在膜结合型的受体激酶复合物水平上或者在核内，除去被激活的在膜结合型的受体激酶复合物水平上或者在核内，除去被激活的STATSTAT二聚体上的磷酸基团，剩下的二聚体上的磷酸基团，剩下的STATSTAT单体则重新回到细胞质中。此外，单体则重新回到细胞质中。此外，还有一种名叫还有一种名叫激活型激活型STATSTAT蛋白抑制剂蛋白抑制剂（PIASPIAS
83、）的因子能直接与磷酸化的因子能直接与磷酸化的的STATSTAT二聚体结合，从而阻止其对二聚体结合，从而阻止其对DNADNA元件的识别。元件的识别。2 2F F TNFTNF信号转导途径信号转导途径 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNFTNF）是细胞凋亡、炎症发生、免疫调节过是细胞凋亡、炎症发生、免疫调节过程中一类重要的枢纽分子，它涉及到人类多种疾病的发病机制，程中一类重要的枢纽分子，它涉及到人类多种疾病的发病机制，如败血症、糖尿病、癌症、骨质疏松症、多重硬化症、肠炎、风如败血症、糖尿病、癌症、骨质疏松症、多重硬化症、肠炎、风湿性关节炎等。湿性关节炎等。TNFTNF与与TNFTNF受体受体-1-1（
84、TNF-R1TNF-R1）相互作用，能激活相互作用，能激活若干信号转导途径。若干信号转导途径。2 2F F TNFTNF信号转导途径信号转导途径 早在一百年前就有人指出了早在一百年前就有人指出了TNFTNF的抗癌活性，然而直到的抗癌活性，然而直到19841984年纯化了人的年纯化了人的TNFTNF并克隆表达了其并克隆表达了其cDNAcDNA编码区，人们才对编码区，人们才对TNFTNF的多重生物活性有了一个全景式的多重生物活性有了一个全景式的了解。的了解。a TNF的结构与功能 TNF TNF是一种由激活的巨噬细胞合成的同源三聚体，每个亚基有是一种由激活的巨噬细胞合成的同源三聚体，每个亚基有15
85、7157个氨基酸。个氨基酸。它能作用于两种不同的细胞表面受体它能作用于两种不同的细胞表面受体TNF-R1TNF-R1和和TNF-R2TNF-R2，其中其中TNF-R1TNF-R1介导介导TNFTNF的的大部分生理活性。大部分生理活性。TNFTNF与与TNF-R1TNF-R1的结合能触发一系列细胞内的级联反应，最终激的结合能触发一系列细胞内的级联反应，最终激活两大核内转录因子活两大核内转录因子kkBB（NF-NF-kkBB）和和c-Junc-Jun。这两大转录因子可诱导表达一组具有这两大转录因子可诱导表达一组具有重要生理功能的基因，涉及细胞的生长凋亡、组织发育、肿瘤发生、免疫识别、重要生理功能的
86、基因，涉及细胞的生长凋亡、组织发育、肿瘤发生、免疫识别、炎症反应、环境压力应答等过程。炎症反应、环境压力应答等过程。 TNF TNF与其受体与其受体TNF-R1TNF-R1所介导的信号转导途径的一个共同特征是，所介导的信号转导途径的一个共同特征是，TNFTNF能能在细在细膜上诱导形成多蛋白信号转导复合物。膜上诱导形成多蛋白信号转导复合物。2 2F F TNFTNF信号转导途径信号转导途径b TNF信号转导途径的工作原理TNFTNF信号转导途径的第一步是信号转导途径的第一步是TNFTNF三聚体与三聚体与TNF-R1TNF-R1的胞外功能域特异性结合，并从的胞外功能域特异性结合，并从TNF-R1T
87、NF-R1的的胞内功能域上释放出致死功能域胞内功能域上释放出致死功能域（SODDSODD）的抑制蛋白因子；由此集聚起来的抑制蛋白因子；由此集聚起来的的TNF-R1TNF-R1胞内功能域又为胞内功能域又为TNFTNF受体结合型致受体结合型致死功能域（死功能域（TRADDTRADD）所识别；所识别；TRADDTRADD再吸再吸引另外三种脚手架因子：受体相互作用型蛋引另外三种脚手架因子：受体相互作用型蛋白白RIPRIP、TNF-RTNF-R结合因子结合因子2 2（TRAF2TRAF2）、）、FasFas结合型致死功能域结合型致死功能域FADDFADD；然后，上述三种脚然后，上述三种脚手架蛋白再将一些
88、关键的酶分子分别召集起手架蛋白再将一些关键的酶分子分别召集起来，进而启动三条分支途径的信号转导。来，进而启动三条分支途径的信号转导。 由由FADDFADD介导的分支途径介导的分支途径 FasFas结合型致死功能域结合型致死功能域FADDFADD将将caspase-8caspase-8蛋白酶召蛋白酶召集到集到TNF-R1TNF-R1复合物上，同复合物上，同时激活时激活caspase-8caspase-8（通过该通过该蛋白酶的自降解效应），并蛋白酶的自降解效应），并由此引发一系列蛋白降解反由此引发一系列蛋白降解反（FasFas途径）途径）应，最终导致细胞凋亡。应，最终导致细胞凋亡。由由TRAF2T
89、RAF2介导的分支途径介导的分支途径TRAF2TRAF2召集细胞凋亡蛋白召集细胞凋亡蛋白-1-1的两个的两个抑制剂抑制剂cIAP-1cIAP-1和和cIAP-2cIAP-2，对细胞实对细胞实施施抗凋亡作用抗凋亡作用；此外，；此外，TRAF2TRAF2还能还能激活有丝分裂原激活的蛋白激酶的激活有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶的激酶（激酶的激酶（MAPKKKMAPKKK），），如胞外如胞外信号调节型的激酶的激酶的激酶信号调节型的激酶的激酶的激酶1 1（MEKK1MEKK1）或凋亡刺激型激酶或凋亡刺激型激酶1 1（ASK1ASK1），），它们通常以复合物的它们通常以复合物的形式存在于受体的周围，进而激
90、活形式存在于受体的周围，进而激活一个激酶级联反应，最终导致一个激酶级联反应，最终导致c-Junc-Jun N N端激酶（端激酶（JNKJNK）的激活，后者再使的激活，后者再使c-Junc-Jun磷酸化，并增强其转录刺激功磷酸化，并增强其转录刺激功能能由由RIPRIP介导的分支途径介导的分支途径RIPRIP是一种蛋白激酶，起着最终激活转录是一种蛋白激酶，起着最终激活转录因子因子NF-NF-kkBB的功能，但的功能，但RIPRIP不是不是TNFTNF诱导诱导的的NF-NF-kkBB激活所必需的。激活所必需的。NF-NF-kkBB的激活过的激活过程依赖于磷酸化控制的泛激素化反应以程依赖于磷酸化控制的
91、泛激素化反应以及及kkBB抑制剂（抑制剂（IIkkBB）的降解作用，后者在的降解作用，后者在未受刺激的细胞胞质中与未受刺激的细胞胞质中与NF-NF-kkBB结合在一结合在一起。起。IIkkBB激酶（激酶（IKKIKK）是一种多蛋白复合是一种多蛋白复合物，以物，以TNFTNF诱导的方式使诱导的方式使IIkkBB磷酸化。磷酸化。IKKIKK复合物的核心由两个催化亚基复合物的核心由两个催化亚基IKKIKKaa、 IKKIKKbb和一个调节亚基和一个调节亚基NEMONEMO（NF-NF-kkBB必必需的调节因子，又称需的调节因子，又称IKKIKKg g）构成。此外，构成。此外，IKKIKK复合物中还含
92、有一个激酶特异性的分子复合物中还含有一个激酶特异性的分子伴侣，由伴侣，由Cdc37Cdc37和和Hsp90Hsp90两种蛋白组成，其功能是帮助两种蛋白组成，其功能是帮助IKKIKK复合物在胞质与质膜之间复合物在胞质与质膜之间穿梭移动。穿梭移动。RIPRIP将上述将上述IKKIKK复合物吸引到的自己身边，并激活之，该过程通常在复合物吸引到的自己身边，并激活之，该过程通常在TNFTNF配配信号处理受体后数分钟内便可完成。信号处理受体后数分钟内便可完成。2 2F F TNFTNF信号转导途径信号转导途径c TNF介导的Fas信号转导分支途径 细胞程序性死亡细胞程序性死亡（细胞凋亡细胞凋亡）以及细胞死
93、亡的其它相关形式在机）以及细胞死亡的其它相关形式在机体发育、稳态维持、肿瘤监视、免疫识别等过程中具有重要作用。细体发育、稳态维持、肿瘤监视、免疫识别等过程中具有重要作用。细胞凋亡由两条主要途径启动：胞凋亡由两条主要途径启动：内源性途径内源性途径从线粒体开始；从线粒体开始；外源性途径外源性途径通过致死受体与相应配体的结合而被激活。作为通过致死受体与相应配体的结合而被激活。作为TNFTNF信号转导网络中信号转导网络中的一条分支途径，的一条分支途径，FasFas在细胞凋亡过程中起着重要的作用。在细胞凋亡过程中起着重要的作用。FasFas分支途径的生理功效分支途径的生理功效 FasFas又称为又称为A
94、po-1Apo-1或或CD95CD95，是肿瘤坏死因子受体（是肿瘤坏死因子受体（TNFRTNFR）超家族超家族中的一个含有致死功能域的成员。中的一个含有致死功能域的成员。FasFas不仅在细胞凋亡的生理调节中不仅在细胞凋亡的生理调节中起着重要作用，而且还与各种恶性肿瘤和自身免疫疾病密切相关。起着重要作用，而且还与各种恶性肿瘤和自身免疫疾病密切相关。FasFas分支途径的工作原理分支途径的工作原理在配体不存在时，在配体不存在时，FasFas依靠其分子上的依靠其分子上的配体前体装配功能域配体前体装配功能域形成无活的复合形成无活的复合物。这种复合物与配体（物。这种复合物与配体（FasLFasL或对抗
95、或对抗性抗体）相互作用后便重新组装，进性抗体）相互作用后便重新组装，进而形成而形成致死诱导型转导复合物致死诱导型转导复合物DISCDISC。这种这种Fas-DISCFas-DISC复合物中含有脚手架蛋复合物中含有脚手架蛋白因子白因子- -FasFas接合型的致死功能域蛋白接合型的致死功能域蛋白（FADDFADD） 、） 、蛋 白 酶蛋 白 酶caspase-8caspase-8或或caspase-10caspase-10，能启动细胞的程序性死能启动细胞的程序性死亡过程。在亡过程。在DISCDISC内，由内，由FasLFasL诱导的诱导的FasFas、FADDFADD、caspase-8casp
96、ase-8或或caspases-caspases-1010级联作用，导致这些级联作用，导致这些caspasecaspase发生自发生自发性蛋白水解加工反应，进而释放出发性蛋白水解加工反应，进而释放出有活性的蛋白酶。有活性的蛋白酶。FasFas分支途径的工作原理分支途径的工作原理 在在I-I-型细胞中，加工好的型细胞中，加工好的caspase-caspase-88足以直接激活足以直接激活caspasecaspase家族的其它成家族的其它成员，它们分别作用于特定的底物，进员，它们分别作用于特定的底物，进而进入细胞程序性死亡的各个阶段。而进入细胞程序性死亡的各个阶段。 在在II-II-型细胞中，型细
97、胞中，caspasecaspase的激活还的激活还依赖于一轮信号扩增，即依赖于一轮信号扩增，即caspase-8caspase-8介介导裂解导裂解凋亡因子原凋亡因子原Bcl-2Bcl-2的家族成员的家族成员BidBid继而释放线粒体型的凋亡因子原；后继而释放线粒体型的凋亡因子原；后者激活者激活caspase-9caspase-9；活化的；活化的caspase-9caspase-9激活刽子手激活刽子手caspase-3caspase-3，caspase-3caspase-3再再依 次 激 活依 次 激 活Fas-DISCFas-DISC复 合 物复 合 物外 围 的外 围 的caspase-8c
98、aspase-8，从而形成一个正反馈循环从而形成一个正反馈循环FasFas分支途径的调控位点分支途径的调控位点上述由上述由FasFas介导的细胞程序性死亡过程介导的细胞程序性死亡过程中的每一步都是调控的靶位点，这使中的每一步都是调控的靶位点，这使得细胞对得细胞对FasFas配体的刺激具有较大的弹配体的刺激具有较大的弹性效应。性效应。FasFas配体配体FasLFasL的编码基因在大的编码基因在大多数细胞中是不转录的，在少数细胞多数细胞中是不转录的，在少数细胞中由转录调控因子中由转录调控因子NF-NF-kkBB、AP1AP1、或或TT细胞激活的核内因子（细胞激活的核内因子（NF-ATNF-AT）
99、控制其控制其表达，进而调控表达，进而调控FasL/FasFasL/Fas介导的生物介导的生物学效应（如激活诱导型学效应（如激活诱导型CD4CD4+T T细胞死细胞死亡）。在某些情况下，细胞也可通过亡）。在某些情况下，细胞也可通过对对FasFas编码基因表达的调控来左右编码基因表达的调控来左右FasFas途径的响应程度，例如由途径的响应程度，例如由p53p53诱导的细诱导的细胞程序性死亡就是采用这种机制。胞程序性死亡就是采用这种机制。 2 2F F TNFTNF信号转导途径信号转导途径d TNF信号转导途径的生理意义 TNFTNF信号转导网络信号转导网络一个有趣的特征是它同时连接了一个有趣的特征
100、是它同时连接了细胞凋亡细胞凋亡（FasFas分支途径）、分支途径）、NF-NF-k kB B（RIPRIP分支途径分支途径）、JNKJNK（TRAF2TRAF2分支途径分支途径）三条三条通路，使得三者共同起源于通路，使得三者共同起源于TNF-R1TNF-R1。当当NF-NF-k kB B通路不运行时，细胞对通路不运行时，细胞对TNFTNF诱导的细胞凋亡易感性增加，而诱导的细胞凋亡易感性增加，而NF-NF-k kB B的强化激活则能防止细胞凋的强化激活则能防止细胞凋亡的发生。类似地，当细胞内缺少亡的发生。类似地，当细胞内缺少NF-NF-k kB B时，时，TNFTNF诱导的诱导的JNKJNK通路
101、激活通路激活强度增大，作用时间延长，而几个由强度增大，作用时间延长，而几个由NF-NF-k kB B激活的基因表达产物又通过激活的基因表达产物又通过TNFTNF抑制抑制JNKJNK的激活。另一方面，的激活。另一方面，NF-NF-k kB B的激活能促进的激活能促进I Ik kB B和其它一些和其它一些抑制因子（如抑制因子（如cIAPcIAP）的重新合成，从而使得的重新合成，从而使得TNFTNF信号转导的持续时间信号转导的持续时间和作用强度维持在一个稳定的水平上。和作用强度维持在一个稳定的水平上。2 2GG TGFTGF信号转导途径信号转导途径 转化型生长因子转化型生长因子- -b b b b（
102、TGFTGF- -b b b b）超家族的成员控制着多超家族的成员控制着多种发育和稳态维持过程，其活性受损会导致各种人类疾种发育和稳态维持过程，其活性受损会导致各种人类疾病，包括癌症、软骨发育障碍、肺源性高血压等。病，包括癌症、软骨发育障碍、肺源性高血压等。 TGFTGF- -b b b b家族成员这些重要生物功能的实现，依赖于家族成员这些重要生物功能的实现，依赖于TGFTGF信号转导途径，也称信号转导途径，也称SMADSMAD信号转导信号转导途径。途径。2 2GG TGFTGF信号转导途径信号转导途径 转化型生长因子转化型生长因子- -b b（TGFTGF- -b b）超家族的超家族的第一个
103、成员，分泌型第一个成员，分泌型多肽因子多肽因子TGF-TGF-b b1 1，是在三十多年前发现的。迄今为止，在脊椎动是在三十多年前发现的。迄今为止，在脊椎动物体内已经鉴定了物体内已经鉴定了三十三十多个新成员，并在无脊椎动物线虫和果蝇多个新成员，并在无脊椎动物线虫和果蝇中也发现了十几个结构和功能相似的蛋白质。中也发现了十几个结构和功能相似的蛋白质。 TGF-TGF-b b1 1信号转导途信号转导途径中的很多组分是肿瘤抑制剂，在癌细胞中，它们的功能往往发径中的很多组分是肿瘤抑制剂，在癌细胞中，它们的功能往往发生障碍。生障碍。a TGF信号转导途径的配体与受体TGFTGF的信号转导过程的信号转导过程
104、脊椎动物脊椎动物、线虫、果蝇的、线虫、果蝇的TGFTGF信号转导途径信号转导途径相当保守简单。相当保守简单。与与TGF-TGF-b b家族信号相互作用的家族信号相互作用的细胞表面受体是一种单跨膜的细胞表面受体是一种单跨膜的蛋白复合物，含有一个蛋白复合物，含有一个胞内激胞内激酶功能域酶功能域，能使，能使ThrThr/SerSer残基磷残基磷酸化。该受体复合物包括两个酸化。该受体复合物包括两个不同的转膜蛋白，即不同的转膜蛋白，即I- I-型型受体受体和和II-II-型型受体。配体结合后两者相受体。配体结合后两者相互结合，并发生互结合，并发生单一方向的磷单一方向的磷酸化反应酸化反应，即，即II-II
105、-型受体使型受体使I- I-型型受受体磷酸化，激活体磷酸化，激活I- I-型型受体上的激受体上的激酶功能域，接着酶功能域，接着I- I-型型受体再将信号传递给胞内脚手架因子受体再将信号传递给胞内脚手架因子SMADSMAD家族成员。家族成员。 2 2GG TGFTGF信号转导途径信号转导途径 SMADSMAD脚手架蛋白家族是脚手架蛋白家族是TGFTGF途径中胞内信号转导复合物的途径中胞内信号转导复合物的核心组成部分，它从细胞表面受体处接受信号，并直接传递至核核心组成部分，它从细胞表面受体处接受信号，并直接传递至核内。内。SMADSMAD可分为三个不同的类别。可分为三个不同的类别。b TGF信号转
106、导途径的脚手架复合物受体调控型受体调控型SMADSMAD受 体 调 控 型受 体 调 控 型S M A DS M A D（ R -R -S m a dS m a d） 包 括包 括Smad1Smad1、Smad2Smad2、Smad3Smad3、Smad5Smad5和和Smad8Smad8。I- I-型受体型受体直接在直接在它们它们C C端两个保守的端两个保守的SerSer残残基上磷酸化。磷酸化了的基上磷酸化。磷酸化了的R-R-SmadSmad在信号转导途径中拥在信号转导途径中拥有多种功能，它们诱导自身有多种功能，它们诱导自身从受体复合物以及受体激活从受体复合物以及受体激活型型SMADSMAD
107、锚定因子锚定因子SARASARA（其功能就是将其功能就是将SMADSMAD吸引吸引至至近膜处）上释放出来，然后进入核内并得以积累。近膜处）上释放出来，然后进入核内并得以积累。 辅助型辅助型SMADSMAD辅助型辅助型SMADSMAD（Co-SmadCo-Smad）只有只有Smad4Smad4一个成员。游一个成员。游离型的离型的R-SmadR-Smad进入核内之进入核内之后，与后，与Smad4Smad4构成异源复构成异源复合物，这种复合物再与各种合物，这种复合物再与各种DNADNA结合蛋白、转录共激活结合蛋白、转录共激活因子、或转录共阻遏因子结因子、或转录共阻遏因子结合，进而正负调控相关靶基合，
108、进而正负调控相关靶基因的表达。因的表达。抑制型抑制型SMADSMAD抑制型抑制型SMADSMAD包括包括Smad6Smad6和和S Smad7mad7，其功能是抑制，其功能是抑制R-R-SmadSmad的功能，从而阻断的功能，从而阻断TGFTGF信号转导途径。信号转导途径。泛素依赖性的蛋白降解途径泛素依赖性的蛋白降解途径控制着控制着SMADSMAD蛋白的丰度，蛋白的丰度，进而使进而使TGFTGF信号转导途径处信号转导途径处于一个稳定的状态。于一个稳定的状态。2 2GG TGFTGF信号转导途径信号转导途径 脊椎动物拥有七种不同的脊椎动物拥有七种不同的 I- I-型受体型受体和五种不同的和五种不
109、同的 II-II-型受体型受体，各型中的任何一种受体都能与另一型中的受体混合配对，并响应各型中的任何一种受体都能与另一型中的受体混合配对，并响应TGF-TGF-b b b b 配体家族的信号。尽管受体与配体复合物的形式并不完全配体家族的信号。尽管受体与配体复合物的形式并不完全一致，但其生物信号输出的性质仅仅取决于一致，但其生物信号输出的性质仅仅取决于 I- I-型受体型受体。七种。七种 I- I-型型受体中的三种受体使受体中的三种受体使R-SmadR-Smad中的中的Smad2Smad2、Smad3Smad3磷酸化，进而磷酸化，进而转导转导TGF-TGF-b b b b类的信号；另外四种类的信
110、号；另外四种 I- I-型受体则激活型受体则激活R-SmadR-Smad中的中的Smad1Smad1、Smad5Smad5、Smad8Smad8，进而转导由成骨蛋白（进而转导由成骨蛋白（BMPBMP）信号分信号分子介导的途径。子介导的途径。c TGF信号转导途径的复合形式2 2GG TGFTGF信号转导途径信号转导途径 由于细胞总是暴露在多重信号分子的作用之下，因此由于细胞总是暴露在多重信号分子的作用之下，因此TGFTGF信信号转导途径也能与其它途径交叉工作。例如，由受体酪氨酸激酶号转导途径也能与其它途径交叉工作。例如，由受体酪氨酸激酶激活的激活的MAPKMAPK能直接磷酸化能直接磷酸化SMA
111、DSMAD，从而修饰从而修饰TGFTGF信号转导途径。信号转导途径。此外此外SMADSMAD也能与其它信号转导途径中的转录调控因子协同工作。也能与其它信号转导途径中的转录调控因子协同工作。ERKERK、p38p38、JNKJNK）、）、蛋白激酶蛋白激酶B B（PKBPKB/ /AktAkt）。）。c TGF信号转导途径的复合形式 虽然大量的证据表明，虽然大量的证据表明，SMADSMAD在在TGFTGF信号转导途径中起着极为信号转导途径中起着极为重要的作用，但由重要的作用，但由TGF-TGF-b b b b介导的不依赖介导的不依赖SMADSMAD的信号转导途径同样的信号转导途径同样存在。例如。存
112、在。例如。TGF-TGF-b b b b能迅速激活能迅速激活RhoRho家族成员家族成员GTPGTP酶、酶、MAPKMAPK（如如2 2H H PI3KPI3K信号转导途径信号转导途径PPPP112233445566PPOHOHHOHOOHOHPPPP112233445566PPOHOHOHOHPP磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-4,5-二磷酸酯二磷酸酯4,5-PIP4,5-PIP22磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3,4,5-3,4,5-三磷酸酯三磷酸酯3,4,5-PIP3,4,5-PIP33PI3KPI3KCHCH22CHCHCHCH22OOOOCCCCOOOO磷酸肌醇磷酸肌醇-3-3-激酶激酶2 2
113、H H PI3KPI3K信号转导途径信号转导途径 磷酸肌醇磷酸肌醇-3-3-激酶激酶（PI3KPI3K）催化催化磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇- -4 4, ,5-5-二磷酸酯二磷酸酯（PIPPIP22）的磷酸化反应，生成的磷酸化反应，生成磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇- -3 3, ,4 4, ,5-5-三磷酸酯三磷酸酯（PIPPIP33），后者在细胞，后者在细胞生存、细胞代谢、细胞构架重组过程中起着重要作用。由生存、细胞代谢、细胞构架重组过程中起着重要作用。由PI3KPI3K介导的介导的信号转导途径则与重度炎症、糖尿病、癌症密切相关。例如，信号转导途径则与重度炎症、糖尿病、癌症密切相关。例如，PI3KPI3K
114、Nada Y. Kalaany & David M. SabatiniNada Y. Kalaany & David M. Sabatini ，NatureNature，458458，725725，20092009信号转导途径的异常激活会降低肿瘤组织对食物限制的敏感性。信号转导途径的异常激活会降低肿瘤组织对食物限制的敏感性。2 2H H PI3KPI3K信号转导途径信号转导途径 磷酸肌醇磷酸肌醇-3-3-激酶激酶（PI3KPI3K）有多种分子形式，其中有多种分子形式，其中 IA IA 型的型的PI3KsPI3Ks包括包括PI3KPI3Ka a、PI3KPI3Kb b、PI3KPI3Kd d，它
115、们通过含有蛋白质酪氨酸激，它们通过含有蛋白质酪氨酸激酶活性的酶活性的生长因子受体生长因子受体，负责响应生长因子的刺激，进而对细胞负责响应生长因子的刺激，进而对细胞生长、分裂、生存等过程产生重要的调控作用；生长、分裂、生存等过程产生重要的调控作用；IB IB 型的型的PI3KsPI3Ks主要主要包括包括PI3KPI3Kg g，它为，它为G G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体所激活。大多数目前已知的能所激活。大多数目前已知的能激活激活PI3KPI3Kg g的配体，均涉及对免疫系统及血管内壁的多种类型细胞的配体，均涉及对免疫系统及血管内壁的多种类型细胞内重要生理过程的调控，如炎症发生、心血管平滑肌收缩等
116、。内重要生理过程的调控，如炎症发生、心血管平滑肌收缩等。a PI3K的结构与功能IAIA型型PI3KPI3K信号转导途径信号转导途径 IA IA型型PI3KPI3K为异源二聚体，由为异源二聚体，由一个调节亚基一个调节亚基p85p85和一个催化亚基和一个催化亚基p110p110组成。在未被配体刺激的细组成。在未被配体刺激的细胞中，调节亚基将催化亚基维持胞中，调节亚基将催化亚基维持在一个低活性状态；当生长因子在一个低活性状态；当生长因子受体或其它脚手架蛋白被激活，受体或其它脚手架蛋白被激活，调节亚基便与受体磷酸化的调节亚基便与受体磷酸化的TyrTyr残残基直接作用，进而介导催化亚基基直接作用，进而
117、介导催化亚基PPp85p85PPPPPPp110p110RasRasGTPGTP信号分子信号分子PIPPIP22PIPPIP33的激活。另一方面，被受体激活了的的激活。另一方面，被受体激活了的RasRas蛋白蛋白也能直接也能直接作用于作用于p110p110，更进一步刺激，更进一步刺激PI3KPI3K的活性，从而实现信号的放大。活化了的的活性，从而实现信号的放大。活化了的PI3KPI3K将质膜脂双层上的磷脂酰肌将质膜脂双层上的磷脂酰肌醇醇- -受体受体4,5-4,5-二磷酸酯二磷酸酯PIPPIP22转化为磷脂酰肌醇转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-3,4,5-三磷酸酯三磷酸酯PIPPIP33 。 P
118、I3KPI3Ka aa a / / PI3KPI3Kb bb b / / PI3KPI3Kd dd dIBIB型型PI3KPI3K信信号转导途径号转导途径IBIB型型PI3KPI3Kg g的调的调控亚基控亚基p101p101和催和催化化亚基亚基p101p101g g分分别为别为GiGi的的G Gbgbg亚亚基和基和RasRas蛋白所蛋白所激活。该信号转激活。该信号转导途径的配体多导途径的配体多为炎症信号蛋白为炎症信号蛋白及 血 管 活 化 型及 血 管 活 化 型刺激因子。刺激因子。2 2H H PI3KPI3K信号转导途径信号转导途径 含有血小板含有血小板/ /白细胞白细胞C C激酶底物同源
119、（激酶底物同源（PHPH）功能域的信号转导功能域的信号转导蛋白，可通过与蛋白，可通过与PIPPIP33的直接结合而在的直接结合而在PI3KPI3K处积累。例如，蛋白质处积累。例如，蛋白质丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶AktAkt（蛋白激酶蛋白激酶B B，PKBPKB）和磷酸肌醇依赖型的和磷酸肌醇依赖型的激酶激酶1 1（PDK1PDK1），），与膜上的与膜上的PIPPIP33结合后，两者相互靠近，便于结合后，两者相互靠近，便于AktAkt被被PDK1PDK1磷酸化。这一磷酸化作用刺激了磷酸化。这一磷酸化作用刺激了AktAkt的的催化活性，导致其催化活性，导致其下游其它蛋白质的级联磷酸化反
120、应，进而影响细胞生长、循环、下游其它蛋白质的级联磷酸化反应，进而影响细胞生长、循环、生存。生存。b PIP3广泛的生理功能由由AktAkt介导的生理效应介导的生理效应 磷酸化抑制叉头样转录因子磷酸化抑制叉头样转录因子FKHR-L1FKHR-L1大多数已知的大多数已知的AktAkt的的靶蛋白都能在磷酸化靶蛋白都能在磷酸化后被抑制：叉头样的后被抑制：叉头样的转录因子转录因子1 1（FKHR-FKHR-L1L1）被被AktAkt磷酸化之磷酸化之后，便形成了一个与后，便形成了一个与14-3-314-3-3蛋白家族结合蛋白家族结合的位点，两者的复合的位点，两者的复合物留在细胞质中，阻物留在细胞质中，阻断
121、 在 正常情 况 下 由断 在 正常情 况 下 由FKHR-L1FKHR-L1激活的基因激活的基因转录。转录。由由AktAkt介导的生理效应介导的生理效应 磷酸化抑制凋亡诱导蛋白磷酸化抑制凋亡诱导蛋白BadBad凋亡诱导蛋白凋亡诱导蛋白BadBad被被AktAkt磷酸化后，磷酸化后，同样形成一个与同样形成一个与14-3-314-3-3蛋白家族结蛋白家族结合的位点，从而阻合的位点，从而阻止止BadBad与与Bcl-2Bcl-2家族家族的成员的成员Bcl-2Bcl-2和和Bcl-Bcl-X XLL结合，这就将两结合，这就将两者释放进入细胞生者释放进入细胞生存的响应过程中。存的响应过程中。 由由Ak
122、tAkt介导的生理效应介导的生理效应 磷酸化抑制糖原合成酶磷酸化抑制糖原合成酶GSK3GSK3GSK3GSK3在非转导性细胞在非转导性细胞中具有组成型活性，中具有组成型活性，能磷酸化很多蛋白质能磷酸化很多蛋白质（包括糖原合成酶、（包括糖原合成酶、c-Mycc-Myc、周期素周期素D D），），以保持它们的无活状以保持它们的无活状态或者促进它们的降态或者促进它们的降解。解。GSK3GSK3被被AktAkt磷酸磷酸化后，酶活性受到抑化后，酶活性受到抑制，导致那些在正常制，导致那些在正常情况下被情况下被GSK3GSK3阻遏的阻遏的途径重新打开。途径重新打开。由由PDK1PDK1介导的生理效应介导的生
123、理效应 PDK1PDK1除了能激活除了能激活AktAkt外，还外，还能平行磷酸化和激活其它的蛋白能平行磷酸化和激活其它的蛋白激酶，包括激酶，包括p70S6Kp70S6K激酶、细胞因激酶、细胞因子非依赖型生存激酶（子非依赖型生存激酶（CISKCISK）、）、蛋白激酶蛋白激酶PKCPKCxx等等。 p70S6Kp70S6K通过激活多种特殊通过激活多种特殊蛋白质的翻译而对细胞生长起作蛋白质的翻译而对细胞生长起作用；用；CISKCISK与其同类伙伴与其同类伙伴AktAkt相似相似介导细胞的生存途径；介导细胞的生存途径；PKCPKCxx则则参与许多细胞应答反应。参与许多细胞应答反应。被被PIPPIP33
124、激活的其它蛋白激活的其它蛋白 其它含有其它含有PHPH功能域且功能域且能被能被PIPPIP33激活的蛋白质还激活的蛋白质还包括：包括：RacRac和和ADP-ADP-核苷化核苷化因子（因子（ARF6ARF6）中的中的GDPGDP/ / GTPGTP交换因子、布鲁顿酪交换因子、布鲁顿酪氨酸激酶（氨酸激酶（BtkBtk）、TecTec家家族中的蛋白酪氨酸激酶。族中的蛋白酪氨酸激酶。其中，其中，RacRac和和ARF6ARF6均与肌均与肌动蛋白的多聚化的关系密动蛋白的多聚化的关系密切。切。2 2H H PI3KPI3K信号转导途径信号转导途径 降解降解PIPPIP33可以终止可以终止PI3KPI3K
125、介导的信号转导途径，这一过程至少由两种介导的信号转导途径，这一过程至少由两种不同类型的磷酸酶负责：不同类型的磷酸酶负责：c PI3K信号转导途径的负控制 含有含有SH2SH2功能域的磷酸酶功能域的磷酸酶SHIP1SHIP1和和SHIP2SHIP2能脱去肌醇环能脱去肌醇环5 5位位上的磷上的磷酸基团，形成磷脂酰肌醇酸基团，形成磷脂酰肌醇-3,4-3,4-二磷酸酯二磷酸酯PIPPIP22。虽然这一脱磷酸化反应虽然这一脱磷酸化反应削弱了一些削弱了一些P PI3KI3K下游的信号转导途径，但下游的信号转导途径，但PIPPIP22也能介导也能介导PI3KPI3K依赖型的应依赖型的应答反应。答反应。SHI
126、P2SHIP2缺失会导致细胞对胰岛素敏感性的大幅度上升，说明该缺失会导致细胞对胰岛素敏感性的大幅度上升，说明该酶酶对调控胰岛素的下游对调控胰岛素的下游PI3KPI3K信号转导途径非常重要。信号转导途径非常重要。 磷酸酶磷酸酶PTENPTEN能脱去肌醇环能脱去肌醇环3 3位位上的磷酸基团，形成磷脂酰肌醇上的磷酸基团，形成磷脂酰肌醇- -4,5-4,5-二磷酸酯二磷酸酯PIPPIP22。PTENPTEN功能功能的的缺失会使缺失会使PI3KPI3K信号转导途径脱离控制信号转导途径脱离控制地持续进行，因而能促进癌细胞的转移。地持续进行，因而能促进癌细胞的转移。2 2 I I 细胞分裂素细胞分裂素信号转
127、导途径信号转导途径 与动物不同，植物的信号转导途径更偏向使用至少十种不同的小与动物不同，植物的信号转导途径更偏向使用至少十种不同的小分子激素作为信号分子，目前已鉴定的小分子植物激素信号分子包括分子激素作为信号分子，目前已鉴定的小分子植物激素信号分子包括生长素生长素、脱落酸脱落酸、细胞分裂素细胞分裂素、赤霉素赤霉素、乙烯乙烯、油菜素类固醇油菜素类固醇、茉莉茉莉酮酸酯酮酸酯、水杨酸水杨酸、氧化氮氧化氮、独脚金萌发素内酯独脚金萌发素内酯。其中，。其中，细胞分裂素细胞分裂素是是一大类植物生长发育必需的小分子激素，它控制着细胞分裂、发芽启一大类植物生长发育必需的小分子激素，它控制着细胞分裂、发芽启动、根
128、叶分化、压力耐受、组织衰老、叶绿体生物合成等众多生理过动、根叶分化、压力耐受、组织衰老、叶绿体生物合成等众多生理过程。细胞分裂素又是植物发育的主要调控因子，具有显著的可塑性和程。细胞分裂素又是植物发育的主要调控因子，具有显著的可塑性和灵活性，因此使得植物对其周围环境的响应更加敏感和迅速。近年来灵活性，因此使得植物对其周围环境的响应更加敏感和迅速。近年来植物中细胞分裂素介导的信号转导途径植物中细胞分裂素介导的信号转导途径的研究引起了人们的重视。的研究引起了人们的重视。2 2 I I 细胞分裂素细胞分裂素信号转导途径信号转导途径 由植物由植物细胞分裂素细胞分裂素介导的信号转导途径是在拟南芥（介导的
129、信号转导途径是在拟南芥（ArabidopsisArabidopsis）中首先被鉴定出来的，之后玉米中也发现了相似的组份，因此这一信号中首先被鉴定出来的，之后玉米中也发现了相似的组份，因此这一信号转导途径在植物中具有相当的保守性。转导途径在植物中具有相当的保守性。a 细胞分裂素信号转导途径的工作原理 细胞膜上的组氨酸蛋白激酶细胞膜上的组氨酸蛋白激酶（HKHK，AHKAHK）受体感应受体感应细胞分裂素细胞分裂素的信的信号刺激，发生磷酸基团由组氨酸（号刺激，发生磷酸基团由组氨酸（H H）向天门冬氨酸（）向天门冬氨酸（D D）的传递；然后的传递；然后再使组氨酸磷酸传递蛋白再使组氨酸磷酸传递蛋白（HPT
130、HPT，APHAPH）磷酸化；磷酸化；激活了的激活了的HPTHPT从胞质从胞质转位至核内，转位至核内，并将磷酸基团移交给并将磷酸基团移交给B B型应答调控因子（型应答调控因子（RRRR）；后者作用；后者作用于靶基因的转录调控元件上。于靶基因的转录调控元件上。HPTHPT重返细胞质，并在那里脱掉其磷酸基重返细胞质，并在那里脱掉其磷酸基团。细胞分裂素诱导下新表达出来的团。细胞分裂素诱导下新表达出来的A A型型RRRR则形成该途径的反馈回路。则形成该途径的反馈回路。细胞分裂素的细胞分裂素的信号转导途径信号转导途径 HK HK感应细感应细胞分裂素信号胞分裂素信号分子的刺激分子的刺激 磷酸化的磷酸化的H
131、PTHPT转位核内转位核内 B B型型RRRR激激活靶基因转录活靶基因转录 A A型型RRRR表表达并反馈抑制达并反馈抑制HPTHPT的磷传递的磷传递2 2 I I 细胞分裂素细胞分裂素信号转导途径信号转导途径 拟南芥拟南芥中至少有三个基因编码细胞分裂素受体：中至少有三个基因编码细胞分裂素受体：AHKAHK4 4（又称细胞又称细胞分裂素响应子分裂素响应子1 1，CER1CER1，WOLWOL）、）、AHKAHK2 2、AHKAHK3 3。其它的组氨酸蛋白其它的组氨酸蛋白激酶，如细胞分裂素非依赖型激酶激酶，如细胞分裂素非依赖型激酶1 1（CKI1CKI1）和激酶和激酶2 2（CKI2CKI2，又
132、称又称AHK5AHK5），），在不加外来细胞分裂素的情况下，也能激活细胞分裂素的应在不加外来细胞分裂素的情况下，也能激活细胞分裂素的应答反应。答反应。CKI1CKI1的活性是组成性的，但的活性是组成性的，但AHK2AHK2、AHK3AHK3、AHK4AHK4需要胞外需要胞外b 细胞分裂素受体的结构与功能胞分裂素的激活。胞分裂素的激活。 上述细胞分裂素受体上述细胞分裂素受体除了其除了其激酶激酶功能外，还拥有功能外，还拥有磷酸酶磷酸酶的活性。的活性。当无细胞分裂素结合时，当无细胞分裂素结合时，拟南芥的受体能从组氨酸磷酸转移蛋白上除拟南芥的受体能从组氨酸磷酸转移蛋白上除去磷酸基团，使信号转导迅即中止
133、，从而实现信号转导的去磷酸基团，使信号转导迅即中止，从而实现信号转导的脉冲性脉冲性。2 2 I I 细胞分裂素细胞分裂素信号转导途径信号转导途径 迄今为止，迄今为止，拟南芥拟南芥中共鉴定出六种中共鉴定出六种组氨酸磷酸传递蛋白组氨酸磷酸传递蛋白（HPTsHPTs）即即AHP1-6AHP1-6。其中，其中，AHP6AHP6被称为被称为“ “假假HPT”HPT”，因为它从受体分子上接受，因为它从受体分子上接受磷酸基团所必需的组氨酸残基发生了突变。磷酸基团所必需的组氨酸残基发生了突变。AHP6AHP6抑制细胞分裂素介导抑制细胞分裂素介导的信号转导，其机理很可能是与其它的的信号转导，其机理很可能是与其它
134、的AHPsAHPs竞争结合激活型的受体或竞争结合激活型的受体或RRsRRs，而细胞分裂素信号转导又会反过来抑制，而细胞分裂素信号转导又会反过来抑制AHP6AHP6基因的转录。研究基因的转录。研究表明，表明，AHP6AHP6功能的缺失往往导致异常的细胞分裂素信号转导行为，引功能的缺失往往导致异常的细胞分裂素信号转导行为，引起植物微管组织的发育缺陷。因此，起植物微管组织的发育缺陷。因此，AHP6AHP6的存在限制了响应细胞分裂的存在限制了响应细胞分裂c 组氨酸磷酸传递蛋白的结构与功能素的细胞的数量，从而精确定义了细胞分化的边界。素的细胞的数量，从而精确定义了细胞分化的边界。2 2 I I 细胞分裂
135、素细胞分裂素信号转导途径信号转导途径位于核内的应答调控因子位于核内的应答调控因子RRRR根根d 核内应答调控因子的结构与功能 B B型型RRRR属于靶基因的属于靶基因的转录转录激活因子，携带激活因子，携带MybMyb样的样的DNADNA结结合功能域和谷酰胺丰富的转录激合功能域和谷酰胺丰富的转录激活功能域。它们中的一些成员分活功能域。它们中的一些成员分 A A型型RRRR的功能是通过抑制的功能是通过抑制组氨酸磷酸传递蛋白组氨酸磷酸传递蛋白（HPTsHPTs）将磷酸基团交给）将磷酸基团交给B B型型RRRR而而阻断靶基因阻断靶基因的转录，它们介导了一个能控制细胞分裂素初始应答基因短暂诱导的的转录，
136、它们介导了一个能控制细胞分裂素初始应答基因短暂诱导的负反馈负反馈功能不同分为功能不同分为AA型型和和BB型两类：型两类：系统，致使细胞重新设置和或精细调整其生理状态。系统，致使细胞重新设置和或精细调整其生理状态。别控制靶基因的表达，另一些成员则激活别控制靶基因的表达，另一些成员则激活ARRARR6 6基因的转录。基因的转录。2 2J J 信使系统的偶联与启动信使系统的偶联与启动 细胞外信号分子，包括各种生长因子和细胞因子，细胞外信号分子，包括各种生长因子和细胞因子，它们与相应的受体结合，将信号转入胞内，这类信号分它们与相应的受体结合，将信号转入胞内，这类信号分子称为子称为第一信使第一信使。然而
137、在神经介质及某些激素的信号转。然而在神经介质及某些激素的信号转导过程中，还会出现小分子环化核苷酸，如导过程中，还会出现小分子环化核苷酸，如cGMPcGMP、cAMPcAMP等，它们或通过与等，它们或通过与MAPKMAPK作用，或与其它蛋白因子作用，或与其它蛋白因子作用，调控靶基因的转录启动。由于这些小分子化合物作用，调控靶基因的转录启动。由于这些小分子化合物在细胞质及细胞核中的可移动性，被称为在细胞质及细胞核中的可移动性，被称为第二信使第二信使。2 2J J 信使系统的偶联与启动信使系统的偶联与启动 由由cAMPcAMP介导的控制基因转录的介导的控制基因转录的过程如下：过程如下：a 第二信使分
138、子cAMP介导的基因表达调控 cAMPcAMP激活位于核外侧的激活位于核外侧的cAMPcAMP依依赖型蛋白激酶赖型蛋白激酶PKAPKA； 活化了的活化了的PKAPKA进入核内，在进入核内，在CRECRE结合蛋白（结合蛋白（CREBCREB）的丝氨酸残基上的丝氨酸残基上磷酸化，并激活之；磷酸化，并激活之； 激活了的激活了的CRECRE结合蛋白与靶基因结合蛋白与靶基因调控区的调控区的cAMPcAMP应答元件（应答元件（CRECRE）结）结合，进而促进这些基因的转录。合，进而促进这些基因的转录。2 2J J 信使系统的偶联与启动信使系统的偶联与启动 对基因转录启动至关重要的一大批蛋白质被装配成对基因
139、转录启动至关重要的一大批蛋白质被装配成RNARNA聚合酶聚合酶、一般转录因子一般转录因子、共激活因子共激活因子、共阻遏因子共阻遏因子、染色质重整因子染色质重整因子、组蛋白组蛋白乙酰化酶乙酰化酶、脱乙酰化酶脱乙酰化酶、磷酸激酶磷酸激酶、甲基化酶甲基化酶，这些蛋白质存在于所，这些蛋白质存在于所有的真核生物细胞中，并帮助每个有的真核生物细胞中，并帮助每个RNARNA聚合酶聚合酶 II II 分子启动基因转录。分子启动基因转录。构成上述因子和转录机器的重要蛋白质大约有构成上述因子和转录机器的重要蛋白质大约有200-300200-300种，它们的缺失种，它们的缺失虽然对细胞和生物个体是致死性的，但它们本
140、身并不负责特定转录事虽然对细胞和生物个体是致死性的，但它们本身并不负责特定转录事b 控制基因表达的第三信使件发生的件发生的时空特异性调控时空特异性调控。2 2J J 信使系统的偶联与启动信使系统的偶联与启动 转录过程的调控依赖于另一类数量更多的蛋白质，在哺乳动物中转录过程的调控依赖于另一类数量更多的蛋白质，在哺乳动物中大约有大约有2000-30002000-3000种。这类蛋白质均拥有两个特征的功能域：一个是种。这类蛋白质均拥有两个特征的功能域：一个是DNADNA结合域结合域，另一个是，另一个是转录激活域转录激活域。它们协同共激活因子和转录机器。它们协同共激活因子和转录机器启动基因特异性的转录
141、，因此称为启动基因特异性的转录，因此称为转录调控因子转录调控因子，从某种意义上来说，从某种意义上来说它们是基因表达调控过程中的它们是基因表达调控过程中的第三信使第三信使。这。这2000-30002000-3000种蛋白质的组合种蛋白质的组合使用使得每个基因都至少对应一套特殊的调控因子，从而保证在合适使用使得每个基因都至少对应一套特殊的调控因子，从而保证在合适的时间、合适的地点，以合适的蛋白质和合适的量对特定基因的转录的时间、合适的地点，以合适的蛋白质和合适的量对特定基因的转录b 控制基因表达的第三信使过程进行调控。过程进行调控。第三信使分子的分类第三信使分子的分类II 组成型活化的核内因子组成
142、型活化的核内因子II II 条件性调控的转录因子条件性调控的转录因子II A II A 细胞特异型发育因子细胞特异型发育因子 II B II B 信号特异型转录因子信号特异型转录因子 IIA IIA的因子在其表达时受到的因子在其表达时受到 活的转录因子活的转录因子II B II B 3 3 由细胞表面受体与配体相由细胞表面受体与配体相互作用激活的转录因子互作用激活的转录因子II B II B 3 3 a a 存在于核内的转录因子存在于核内的转录因子II B II B 3 3 b b 潜伏于胞质的转录因子潜伏于胞质的转录因子调控，但在合成后便不受控制调控，但在合成后便不受控制II B II B
143、1 1 甾体激素受体超家族甾体激素受体超家族 II B II B 2 2 被细胞内源性信号分子激被细胞内源性信号分子激2 2J J 信使系统的偶联与启动信使系统的偶联与启动 细胞内和细胞外的细胞内和细胞外的第一信使第一信使分子以下列四种基本形式激活分子以下列四种基本形式激活c 第一信使与第三信使之间的偶联第三信使第三信使分子（转录调控因子）：分子（转录调控因子）：细胞细胞内内第一信使第一信使激活激活内源型内源型因子因子细胞外细胞外第一信使第一信使转导激活转导激活胞质胞质潜伏型因子潜伏型因子细胞外细胞外第一信使第一信使转导激活转导激活质膜结合型质膜结合型因子因子细胞外细胞外第一信使第一信使转导激
144、活转导激活胞质效应型胞质效应型因子因子第一信使激活第三信使的方式第一信使激活第三信使的方式 所有的细胞生命都能正确识别和响应环境中的信所有的细胞生命都能正确识别和响应环境中的信号分子，事实上，细胞外信号分子种类的增加正好与号分子，事实上，细胞外信号分子种类的增加正好与细胞内应答反应的增加相匹配，这是多细胞生物进化细胞内应答反应的增加相匹配，这是多细胞生物进化的中心环节。的中心环节。信号转导途径信号转导途径和和基因表达调控基因表达调控这两个极这两个极为重要和广泛的研究领域目前已合并在一起，并成为为重要和广泛的研究领域目前已合并在一起，并成为发育生物学、细胞生物学、分子生物学的关键命题。发育生物学、细胞生物学、分子生物学的关键命题。
