医学专题—无菌药品生产验证27782

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1、无菌药品生产验证无菌药品生产验证(ynzhng)(ynzhng)中中的的有关问题讨论有关问题讨论杭州澳亚生物杭州澳亚生物(shngw)(shngw)技术有限公司技术有限公司 徐全徐全华华电话：电话：86913427、13082806619 邮箱：邮箱： xqh_第一页，共一百一十五页。一、干热一、干热( ( n r)n r)灭菌的基础理论灭菌的基础理论第二页，共一百一十五页。1、干热灭菌、干热灭菌(mi jn)(mi jn)热穿透性指标热穿透性指标FHH值的概念及计算公式值的概念及计算公式1.1 F1.1 FH H值概念：值概念： F FH H是干热灭菌的杀菌热力强度，系参照基准温度是干热灭菌

2、的杀菌热力强度，系参照基准温度T T0 0=170 =170 下的干燥灭菌时间得出，以分钟下的干燥灭菌时间得出，以分钟(min)(min)来表示来表示 。1.2 1.2 计算公式：计算公式： F FH H=t t 1010（T T1 1-T-T0 0）/Z/Z 式中：式中：T T1 1-每个时间点实测温度；每个时间点实测温度； T T0 0-灭菌保证温度（基准温度），取灭菌保证温度（基准温度），取170170。 Z- Z-温度变化升高的灭菌率。如果温度变化升高的灭菌率。如果(rgu)(rgu)以去热原为目的，以去热原为目的，Z Z值取值取 54 54；如果以灭菌为目的，；如果以灭菌为目的，Z

3、Z值取值取2020； t-t-灭菌时间，以分钟来计算。如果每半分钟取一个数据，则灭菌时间，以分钟来计算。如果每半分钟取一个数据，则 t t为为0.50.5；如果；如果5 5秒钟取一个数据，则秒钟取一个数据，则t t为为1/121/12， 代表每代表每 个时间段个时间段F FH H值的累加值。值的累加值。第三页，共一百一十五页。2.中国药典中国药典2005年版二部附录年版二部附录灭菌灭菌(mi jn)(mi jn)法法中中“干热灭菌干热灭菌(mi jn)(mi jn)法法”的要求以及的要求以及FHH值的计算值的计算 本法本法(bn f)(bn f)系指将物品置于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中，利

4、用干热空气系指将物品置于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法。达到杀灭微生物或消除热原物质的方法。不同灭菌程序的不同灭菌程序的F FH H值值程序程序F FH H杀菌值杀菌值F FH H灭内毒素值灭内毒素值温度温度时间时间计算值计算值效率效率计算值计算值效率效率160 160 120min120min37.937.90.0080.00878.378.35.75.7170 170 120.0120.00.030.03120.0120.08.88.8170 170 60min60min60.060.00.0130.01360.060.04.44.4180

5、180 189.7189.70.040.0491.991.96.76.7250 250 45min45min4.5104.51051001001363.61363.6100100也可采用其它灭菌程序也可采用其它灭菌程序根据温度和时间计算根据温度和时间计算第四页，共一百一十五页。3、干热、干热( ( n r)n r)灭菌灭菌FHH值的标准值的标准 （1 1）对于不直接接触药品的不锈钢器具（如冻干托盘、框）对于不直接接触药品的不锈钢器具（如冻干托盘、框架或胶塞桶等）架或胶塞桶等）, ,应从灭菌的角度考虑，最低应从灭菌的角度考虑，最低要求为：要求为：F FH H37.937.9 , ,最高要求最高要

6、求F FH H 189.7 189.7，从灭菌的风险性考虑应选择，从灭菌的风险性考虑应选择F FH H 189.7 189.7。我们对这些物品。我们对这些物品(wpn)(wpn)的灭菌采用的灭菌采用25025030min30min的灭的灭菌程序，计算所得的菌程序，计算所得的F FH H= 3.0= 3.010105 5。 （2 2）对于直接接触药品的内包材（如玻璃瓶），应从杀内）对于直接接触药品的内包材（如玻璃瓶），应从杀内毒素的角度考虑，毒素的角度考虑，F FH H13631363。 第五页，共一百一十五页。在一定温度下达到在一定温度下达到FH值值1363所需要所需要(xyo)(xyo)的时

7、间的时间温度（温度（）时间（时间（minmin）28028012.512.528528510.110.12902908.28.22952956.66.63003005.35.33053054.34.33103103.53.53153152.82.83203202.32.33253251.81.83303301.51.5第六页，共一百一十五页。4.中国药典附录中国药典附录 灭菌灭菌(mi jn)(mi jn)法中法中“干热干热灭菌灭菌(mi jn)(mi jn)法法”对细菌内毒素挑战试验的要求对细菌内毒素挑战试验的要求 干热灭菌法干热灭菌法 细菌内毒素灭活验证试验是证明除热原过程有效性的试验。一

8、般将性的试验。一般将不小于1000单位的细菌内毒素加加入待去热原的物品入待去热原的物品(wpn)(wpn)中，证明该去热原工艺能中，证明该去热原工艺能使内毒素至少下降素至少下降3 3个对数单位个对数单位。细菌内毒素灭活验证试验所用的细菌内毒素一般为大肠埃希菌内毒素(Escherichia coli endoxin）。第七页，共一百一十五页。5.美国药典美国药典(yodi(yodin)n)附录附录灭菌法及无菌保证灭菌法及无菌保证 “干热灭菌法干热灭菌法”对细菌内毒素挑战试验的要求对细菌内毒素挑战试验的要求Dry-Heat Sterilization Dry-Heat Sterilization

9、干热灭菌法干热灭菌法 The test with The test with LimulusLimuluslysate lysate could be used to demonstrate could be used to demonstrate that the endotoxic substance has that the endotoxic substance has been inactivated to not more been inactivated to not more than than 1/10001/1000of the original of the origin

10、al amount (3log cycle reduction). amount (3log cycle reduction). 用鲎试剂检测法可证实细用鲎试剂检测法可证实细菌内毒素含量失活不少于菌内毒素含量失活不少于1/10001/1000（3 3个对数单位个对数单位) ) 。第八页，共一百一十五页。6.英国药典附录英国药典附录 灭菌法灭菌法 “干热灭干热灭菌法菌法”对细菌内毒素挑战对细菌内毒素挑战(ti(tio zhn)o zhn)试验的要求试验的要求Dry heat sterilisation Dry heat sterilisation 干热灭菌法干热灭菌法干热灭菌法干热灭菌法 Dry

11、 heat at temperatures greater Dry heat at temperatures greater than 220C is frequently used for than 220C is frequently used for sterilisation and depyrogenation of sterilisation and depyrogenation of glasswareglassware。 In this case In this case demonstration of a demonstration of a 3-log3-log redu

12、ction in reduction in heat resistant endotoxin can be used heat resistant endotoxin can be used as a replacement for biological as a replacement for biological indicatorsindicators 干热温度高于干热温度高于220220常常被用于玻璃器具的灭菌和被用于玻璃器具的灭菌和除热源。在这种情况下，除热源。在这种情况下，证实细菌内毒素下降证实细菌内毒素下降3 3个个对数单位，可用于代替生对数单位，可用于代替生物指示剂试验。物指示

13、剂试验。第九页，共一百一十五页。6 6、ExcelExcel在在在在FHFH值计算值计算值计算值计算(j sun)(j sun)中的应用中的应用中的应用中的应用（1 1）每个时间点的）每个时间点的）每个时间点的）每个时间点的FHFH值计算公式：值计算公式：值计算公式：值计算公式： F FH H=POWER(10,(C3)-170)/54)SECOND(=POWER(10,(C3)-170)/54)SECOND(B3- B3- B2)/60B2)/60 power power代表代表(dibio)(dibio)以以1010为底的幂为底的幂 ； C C3 3 代表第代表第2 2次记录时的温度；次记

14、录时的温度； 170 170 代表灭菌保证温度；代表灭菌保证温度； 54 54 代表去热原的工值；代表去热原的工值； SECOND SECOND 代表秒；代表秒； B B3 3 代表第二次记录的时间；代表第二次记录的时间； B B2 2 代表第一次记录的时间；代表第一次记录的时间；60 60 秒转换成分钟。秒转换成分钟。 次数次数(A)(A) 时间时间(B)(B) 通道通道1 (C)1 (C) 通道通道2 (C) 2 (C) 温度温度 FH FH值值 温度温度 FH FH值值 1 1 2007-03-28 09:36:22 120 0.0 2007-03-28 09:36:22 120 0.0

15、 94 0.0 94 0.0 2 2 2007-03-28 09:36:27 139 0.0 2007-03-28 09:36:27 139 0.0 94 0.0 94 0.0 3 3 2007-03-28 09:36:32 139 0.0 111 0.0 2007-03-28 09:36:32 139 0.0 111 0.0 4 4 2007-03-28 09:36:37 161 0.1 133 0.0 2007-03-28 09:36:37 161 0.1 133 0.0 5 5 2007-03-28 09:36:42 181 0.1 155 0.0 2007-03-28 09:36:42

16、 181 0.1 155 0.0 6 6 2007-03-28 09:36:47 199 0.3 175 0.1 2007-03-28 09:36:47 199 0.3 175 0.1 7 7 2007-03-28 09:36:52 214 0.5 195 0.2 2007-03-28 09:36:52 214 0.5 195 0.2 8 8 2007-03-28 09:36:57 226 0.9 211 0.5 2007-03-28 09:36:57 226 0.9 211 0.5 9 9 2007-03-28 09:37:02 237 1.5 225 0.9 2007-03-28 09:3

17、7:02 237 1.5 225 0.9 10 10 2007-03-28 09:37:07 246 2.1 236 1.4 2007-03-28 09:37:07 246 2.1 236 1.4 11 11 2007-03-28 09:37:12 253 2.9 246 2.1 2007-03-28 09:37:12 253 2.9 246 2.1 12 12 2007-03-28 09:37:17 260 3.9 254 3.0 2007-03-28 09:37:17 260 3.9 254 3.0 13 13 2007-03-28 09:37:22 266 5.0 260 3.9 200

18、7-03-28 09:37:22 266 5.0 260 3.9 14 14 2007-03-28 09:37:27 267 5.2 267 5.2 2007-03-28 09:37:27 267 5.2 267 5.2 （2 2）总的）总的）总的）总的F FH H值在值在值在值在ExcelExcel的求和功能的求和功能的求和功能的求和功能 中得到。中得到。中得到。中得到。第十页，共一百一十五页。二、灭菌隧道烘箱二、灭菌隧道烘箱(hngxing)(hngxing)的验证的验证第十一页，共一百一十五页。1、灭菌隧道、灭菌隧道(sudo)(sudo)烘箱的基本情况烘箱的基本情况 1.1 1.1功能

19、作用功能作用功能作用功能作用(zuyng)(zuyng)：玻璃管制注射剂瓶的干热灭菌和除热原玻璃管制注射剂瓶的干热灭菌和除热原. .。 1.2 1.2结构：结构：结构：结构：由预热段、灭菌段、冷却段三部分组成。通过远由预热段、灭菌段、冷却段三部分组成。通过远红外加热管产生的热风空气由耐高温过滤器进行过滤后对红外加热管产生的热风空气由耐高温过滤器进行过滤后对玻璃瓶进行灭菌。玻瓶通过转动的网带走过三个段。玻璃瓶进行灭菌。玻瓶通过转动的网带走过三个段。 1.3 1.3程序设定考虑的因素：程序设定考虑的因素：程序设定考虑的因素：程序设定考虑的因素： (1) (1)网带速度：直接影响玻璃在隧道中的运行时

20、间网带速度：直接影响玻璃在隧道中的运行时间, ,应该以应该以企业确定的最大生产能力确定网带运行速度。企业确定的最大生产能力确定网带运行速度。 (2) (2) 温度：在速度确定的情况下，设定加热管温度（通常为温度：在速度确定的情况下，设定加热管温度（通常为360360）和灭菌温度（）和灭菌温度（330330 ）第十二页，共一百一十五页。2 2、验证温度、验证温度(wnd)(wnd)(wnd)(wnd)探头的布点图探头的布点图方式方式(fngsh)(fngsh)一：一：方式二：方式二：方式三：方式三： 隧道运动(yndng)方向隧道运动方向隧道运动方向第十三页，共一百一十五页。3、空载、空载(kn

21、(kn z zi) i)热分布试验热分布试验 USP30 USP30：STERILIZATION AND STERILIZATION AND STERILITY ASSURANCE OF COMPENDIAL STERILITY ASSURANCE OF COMPENDIAL ARTICLES“Dry-Heat Sterilization ” ARTICLES“Dry-Heat Sterilization ” 可接受标准依据：可接受标准依据： 美国药典美国药典3030版：灭菌法版：灭菌法及无菌保证。及无菌保证。 A typical acceptable range in temperature

22、 A typical acceptable range in temperature in the empty chamber is 15 in the empty chamber is 15 when the unit when the unit is operating at not less than 250is operating at not less than 250。 当设备温度不小于当设备温度不小于250250时，在空腔中典型的温度可时，在空腔中典型的温度可接受范围为接受范围为15 15 。（1 1）操作方法：将）操作方法：将1010支铂电阻探头按方式（三）布点后固定在网带上支

23、铂电阻探头按方式（三）布点后固定在网带上方的打孔搁板上，按方的打孔搁板上，按SOPSOP进行预热，待达到控制温度后，开动网带，进行预热，待达到控制温度后，开动网带，探头随不锈钢网带进入预热段、灭菌段、冷却段，程序结束，停止试验。探头随不锈钢网带进入预热段、灭菌段、冷却段，程序结束，停止试验。（2 2）测试次数：）测试次数：3 3次次（3 3）可接受标准：平均温度）可接受标准：平均温度250250以上时，热分布温差以上时，热分布温差 15 15。（4 4）统计计算：应统计）统计计算：应统计1010个探头同一时间点的温度平均值，并计算平个探头同一时间点的温度平均值，并计算平均值与最大值和最小值之间

24、的极差。均值与最大值和最小值之间的极差。第十四页，共一百一十五页。4.空载空载(kn(kn z zi) i)热分布试验的经验体会热分布试验的经验体会 （1 1）热分布的铂探头应予固定，不能与网带、搁板、或玻瓶接触，）热分布的铂探头应予固定，不能与网带、搁板、或玻瓶接触，否则会造成短路，数据不准确，试验失败。否则会造成短路，数据不准确，试验失败。 （2 2）热穿透试验的）热穿透试验的FHFH值约为空载热分布的值约为空载热分布的2/32/3（经验值），热穿透（经验值），热穿透试验的试验的FHFH值可接受标准为：大于值可接受标准为：大于1363min1363min（一般设计在（一般设计在1800mi

25、n1800min以以上），因此，尽管空载热分布研究温度分布均匀性，也必须进行上），因此，尽管空载热分布研究温度分布均匀性，也必须进行FHFH值值的计算，最好在的计算，最好在2700min2700min以上，以保证热穿透的以上，以保证热穿透的FHFH值。值。 （3 3）由于灭菌隧道烘箱运行不正常，造成温度探头在隧道的滞留，）由于灭菌隧道烘箱运行不正常，造成温度探头在隧道的滞留，FHFH值的不正常累加，应认为试验失败，应重新值的不正常累加，应认为试验失败，应重新(chngxn)(chngxn)试验。试验。 （4 4）偶然的少数数据缺失，可以按统计学的要求进行缺失数据的弥）偶然的少数数据缺失，可以按

26、统计学的要求进行缺失数据的弥补。补。 (5) (5)由于温度探头与记录仪之间的导线很长，为了保证检测温度的由于温度探头与记录仪之间的导线很长，为了保证检测温度的准确性，温度探头应该采用三线制的接法，而不应该采用二线制接法。准确性，温度探头应该采用三线制的接法，而不应该采用二线制接法。第十五页，共一百一十五页。5、满载热分布、满载热分布(fnb)(fnb)和热穿透试验和热穿透试验 满载热分布和热穿透试验可同时进行。满载热分布和热穿透试验可同时进行。 4.14.1操作方法：操作方法：操作方法：操作方法：同空载热分布。但温度同空载热分布。但温度(wnd)(wnd)探头必须插入玻瓶的内部，但又探头必须

27、插入玻瓶的内部，但又不能接触瓶壁。不能接触瓶壁。 4.24.2测定次数：测定次数：测定次数：测定次数：3 3次次 4.34.3可接受标准：可接受标准：可接受标准：可接受标准： (1)(1)热分布温差：热分布温差：热分布温差：热分布温差：1515。 依据：由于满载和热穿透条件下，热空气对流受阻的原因，温度均匀性依据：由于满载和热穿透条件下，热空气对流受阻的原因，温度均匀性较空载时差，制订与空载相同的标准应该说要求更严格。较空载时差，制订与空载相同的标准应该说要求更严格。 （2 2）F FH H1365min1365min。 依据：依据： a. a.中国药典中国药典20052005年版二部干热灭菌

28、法的除热原程序年版二部干热灭菌法的除热原程序250 250 45min45min计算计算所得。所得。 b. b.国家发展改革委员会于国家发展改革委员会于2007-03-062007-03-06发布了发布了JB/T20093-200JB/T20093-200）抗生素瓶）抗生素瓶表冷式隧道灭菌干燥机的制药机械行业标准，要求于表冷式隧道灭菌干燥机的制药机械行业标准，要求于2007-09-012007-09-01实施。在实施。在标准中：标准中：5 5、要求：、要求：5.5.45.5.4灭菌性能：灭菌性能：b b）热穿透性）热穿透性F FH H1365min1365min。第十六页，共一百一十五页。6、

29、温度、温度(wnd)(wnd)无纸记录仪（整体图）无纸记录仪（整体图）生产厂家：北京金立石自动化仪表厂生产厂家：北京金立石自动化仪表厂第十七页，共一百一十五页。温度温度(wnd)(wnd)无纸记录仪（正面图）无纸记录仪（正面图）第十八页，共一百一十五页。温度温度(wnd)(wnd)无纸记录仪（背面图）无纸记录仪（背面图）第十九页，共一百一十五页。6、细菌、细菌(xjn)(xjn)内毒素挑战试验内毒素挑战试验第二十页，共一百一十五页。6.1内毒素指示剂布点内毒素指示剂布点(b(b di din)n)方法方法按如下方法进行(jnxng)(jnxng)布点：预热(y r)段冷却段灭菌段12345第二

30、十一页，共一百一十五页。6.2内毒素指示剂使用内毒素指示剂使用(sh(shyng)yng)方法方法 除去细菌除去细菌(xjn)(xjn)内毒素指示剂标签，折断易折安瓿内毒素指示剂标签，折断易折安瓿瓶颈，用铝箔封闭瓶口，将内毒素指示剂按上述布点瓶颈，用铝箔封闭瓶口，将内毒素指示剂按上述布点方法布置，经过一个干热程序后测定残余内毒素量。方法布置，经过一个干热程序后测定残余内毒素量。第二十二页，共一百一十五页。6.3残余细菌残余细菌(xjn)(xjn)内毒素的检测内毒素的检测内毒素指示剂的标定：将未经干热的内毒素指示剂加内毒素指示剂的标定：将未经干热的内毒素指示剂加1.0ml1.0ml细菌内毒素细菌

31、内毒素检查用水，置于漩涡混合器上混合检查用水，置于漩涡混合器上混合15min15min，1010倍稀释至接近倍稀释至接近(jijn)(jijn)所所选用的鲎试剂灵敏度，再选用的鲎试剂灵敏度，再2 2倍梯度稀释成倍梯度稀释成44、22、11、0.50.5、0.250.25的的内毒素系列溶液，根据反应终点的稀释倍数计算可回收内毒素量。内毒素系列溶液，根据反应终点的稀释倍数计算可回收内毒素量。 未经干热的内毒素稀释系列未经干热的内毒素稀释系列( (如如2500EU/2500EU/支支) )稀释倍数稀释倍数（D D）2500 2500 500050001000010000200002000040000

32、40000内毒素浓度内毒素浓度（EU/mlEU/ml）1.01.00.50.50.250.250.1250.1250.060.06反应结果反应结果+- - -可回收内毒素可回收内毒素Rc=D1.0ml=0.25100001.0=2500EU/Rc=D1.0ml=0.25100001.0=2500EU/瓶瓶第二十三页，共一百一十五页。 将经干热将经干热(n r)(n r)的内毒素指示剂加的内毒素指示剂加1.0ml1.0ml细菌内毒素检查用水，细菌内毒素检查用水，置于漩涡混合器上混合置于漩涡混合器上混合15min15min，再作一次，再作一次1010倍稀释。倍稀释。稀释倍数（稀释倍数（D D）1

33、11010反应结果反应结果（1 1） - - - -（2 2） + + + +- - - - - - -D=1D=1时时: :残余内毒素残余内毒素 Rs= D1.0ml Rs= D1.0ml0.2511.0 0.2511.0 0.25EU/ 0.25EU/瓶瓶内毒素衰减内毒素衰减 lgRd= lgRc- lgRs lgRd= lgRc- lgRs lg2500- lg0.25 lg2500- lg0.25 4 4D=10D=10时时: :残余内毒素残余内毒素 Rs= D1.0ml Rs= D1.0ml0.25101.0 0.25101.0 2.5EU/ 2.5EU/瓶瓶内毒素衰减内毒素衰减 l

34、gRd= lgRc- lgRs lgRd= lgRc- lgRs lg2500- lg2.5 lg2500- lg2.5 3 3第二十四页，共一百一十五页。6.4内毒素指示剂检测内毒素指示剂检测(ji(jin c)n c)注意事项注意事项 内毒素指示剂必须与该批效价测定的鲎试剂配套使用，而不能单一内毒素指示剂必须与该批效价测定的鲎试剂配套使用，而不能单一购买内毒素指示剂后与实验室其他批号的鲎试剂配套使用，因为购买内毒素指示剂后与实验室其他批号的鲎试剂配套使用，因为(yn wi)(yn wi)厂家提厂家提供的内毒素指示剂在效价测定时与相应批号的鲎试剂进行检定。如湛江供的内毒素指示剂在效价测定时与

35、相应批号的鲎试剂进行检定。如湛江安度斯的情况：安度斯的情况： 购买的内毒素指示剂必须用配套的鲎试剂按中国药典细菌内毒购买的内毒素指示剂必须用配套的鲎试剂按中国药典细菌内毒素检查法进行鲎试剂灵敏度复核试验。素检查法进行鲎试剂灵敏度复核试验。 高浓度的内毒素指示剂强烈地粘附在安瓿壁上，除用漩涡混合器混高浓度的内毒素指示剂强烈地粘附在安瓿壁上，除用漩涡混合器混合十五分钟以上外，用移液枪强烈打碎混匀。合十五分钟以上外，用移液枪强烈打碎混匀。内毒素指示剂批号及效价内毒素指示剂批号及效价相应的鲎试剂批号及灵敏度相应的鲎试剂批号及灵敏度0702090 2500EU/0702090 2500EU/支支0606

36、271 0.25EU/0606271 0.25EU/支支0802290 1500EU/0802290 1500EU/支支0801182 0.125EU/0801182 0.125EU/支支第二十五页，共一百一十五页。6.56.5标准细菌标准细菌(xjn)(xjn)(xjn)(xjn)内毒素指示剂与鲎试剂内毒素指示剂与鲎试剂生产厂家：湛江安度斯生物有限公司生产厂家：湛江安度斯生物有限公司生产厂家：湛江安度斯生物有限公司生产厂家：湛江安度斯生物有限公司(yu xin n s)(yu xin n s)湛江市人民大道中湛江市人民大道中湛江市人民大道中湛江市人民大道中3838号号号号第二十六页，共一百一

37、十五页。7、灭菌隧道、灭菌隧道(sudo)(sudo)烘箱验证的体会烘箱验证的体会7.1 7.1 现有的灭菌隧道烘箱一般为洗烘灌联动线，如联动线运行不现有的灭菌隧道烘箱一般为洗烘灌联动线，如联动线运行不 正常造成中途停滞，应重新验证，因为中途停滞会造成正常造成中途停滞，应重新验证，因为中途停滞会造成FHFH值值 的累加。的累加。7.2 7.2 负载热分布和热穿透试验，温度探头插入玻瓶中，由于热空负载热分布和热穿透试验，温度探头插入玻瓶中，由于热空 气对流受影响，因些满载气对流受影响，因些满载FHFH值低于空载值低于空载FHFH，在空载热分布，在空载热分布 试验结束时，可对试验结束时，可对FHF

38、H值进行预计算，如果值进行预计算，如果FHFH值过低，需调整灭值过低，需调整灭 菌程序。菌程序。7.3 7.3 由于热电偶与温度记录仪的连接导线比较长，一般为由于热电偶与温度记录仪的连接导线比较长，一般为8 810m(10m(设设 备长度备长度5.5m)5.5m)， 距离较长，为了消除连接导线电阻变化距离较长，为了消除连接导线电阻变化(binhu)(binhu)的影响，的影响， 热电偶接法应为三线制接接法，不应为二线制接法，否则温度测热电偶接法应为三线制接接法，不应为二线制接法，否则温度测 定误差较大。定误差较大。7.47.4热电偶在运行使用中不应与腔室内金属等接触，避免造成短路。热电偶在运行

39、使用中不应与腔室内金属等接触，避免造成短路。7.5 7.5 内毒素挑战试验可以代替生物指示剂挑战试验。内毒素挑战试验可以代替生物指示剂挑战试验。第二十七页，共一百一十五页。三三.百级净化热风百级净化热风循环循环(xnhun)(xnhun)烘箱的验证烘箱的验证第二十八页，共一百一十五页。1.百级净化热风循环烘箱的基本百级净化热风循环烘箱的基本(jbn)(jbn)情情况况 1.11.1功能：用于不锈钢桶（盛装功能：用于不锈钢桶（盛装(shngzhung)(shngzhung)灭菌胶塞）、冻干灭菌胶塞）、冻干盘、框盘、框 架等金属物品的灭菌。架等金属物品的灭菌。 1.2 1.2结构：加热器、风机、耐

40、高温过滤器、温度控制器及记录结构：加热器、风机、耐高温过滤器、温度控制器及记录仪、程序计时控制器。仪、程序计时控制器。 1.3 1.3程序设定：由于以灭菌为最终目的的干热灭菌，考虑程序设定：由于以灭菌为最终目的的干热灭菌，考虑采用中国药典干热灭菌法的灭菌程序，温度设定值应适当采用中国药典干热灭菌法的灭菌程序，温度设定值应适当高于中国药典规定的灭菌温度，或者延长灭菌时间。高于中国药典规定的灭菌温度，或者延长灭菌时间。 第二十九页，共一百一十五页。2、空载、空载(kn(kn z zi) i)热分布试验热分布试验 （1 1）布点方法：）布点方法： （2) 2) 操作方法：将操作方法：将1010支热电

41、偶通过验证孔插入箱体内，按上述布点方法进支热电偶通过验证孔插入箱体内，按上述布点方法进行布点，其中行布点，其中(qzhng)(qzhng)的一支热电偶应位于设备自身控制系统的温度传感器附近，的一支热电偶应位于设备自身控制系统的温度传感器附近，按按SOPSOP启动灭菌程序。启动灭菌程序。 （3 3）可接受标准：热分布温差）可接受标准：热分布温差1515。 （4 4） 测试次数：测试次数：3 3次。次。12354768910127893412789第三十页，共一百一十五页。3、负载、负载(fzi)(fzi)热分布和热穿透试验热分布和热穿透试验 （1 1）操作方法：应考虑）操作方法：应考虑(kol)

42、(kol)平时生产中的最大装载，平时生产中的最大装载，把把温度探头插入灭菌物品的内部（如冻干盘上下盖相合的温度探头插入灭菌物品的内部（如冻干盘上下盖相合的中央，不锈钢桶即用桶盖盖上）。中央，不锈钢桶即用桶盖盖上）。 （2 2）可接受标准：）可接受标准：F FH H（按灭菌计算）（按灭菌计算）190190。 （3 3）测定次数：）测定次数：3 3次次第三十一页，共一百一十五页。4、生物指示剂挑战、生物指示剂挑战(ti(tio zhn)o zhn)试验试验 4.1 4.1布点位置布点位置(wi zhi)(wi zhi)：每层放置：每层放置4 4个，考虑放置在个，考虑放置在F FH H值较低的值较低

43、的部位。部位。 4.2 4.2 方法：采用枯草黑色变种芽孢生物指示剂方法：采用枯草黑色变种芽孢生物指示剂（ATCC9372ATCC9372），含菌量：），含菌量：5105105 56 6/ /片。菌片放入培养片。菌片放入培养皿中，灭菌程序结束，取出培养皿，无菌条件下将菌片皿中，灭菌程序结束，取出培养皿，无菌条件下将菌片放入配套的液体培养基管中。放入配套的液体培养基管中。 4.3 4.3 可接受标准：阳性对照菌片有菌生长（培养液由粉可接受标准：阳性对照菌片有菌生长（培养液由粉红色变黄色）；灭菌菌片无菌生长（培养液颜色未变红色变黄色）；灭菌菌片无菌生长（培养液颜色未变化）。化）。第三十二页，共一百

44、一十五页。5.5.微生物挑战性试验微生物挑战性试验微生物挑战性试验微生物挑战性试验(shyn)(shyn)结果结果结果结果第三十三页，共一百一十五页。四、湿热灭菌四、湿热灭菌(mi jn)(mi jn)柜的验证柜的验证第三十四页，共一百一十五页。1.脉动脉动(midng)(midng)真空压力蒸汽灭菌柜的基本情况真空压力蒸汽灭菌柜的基本情况 1.1 1.1功能：用于注射剂生产的部分辅助物料的灭菌，包括：除菌功能：用于注射剂生产的部分辅助物料的灭菌，包括：除菌过滤器、填充机械部件过滤器、填充机械部件(bjin)(bjin)（陶瓷泵或玻璃泵）、连接胶管、工作服（陶瓷泵或玻璃泵）、连接胶管、工作服装

45、、清洁用品（洁具）。装、清洁用品（洁具）。 1.2 1.2结构：真空系统、工业蒸气系统、纯蒸汽系统、压缩空气系结构：真空系统、工业蒸气系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统。统。 1.3 1.3程序设定：采用饱和蒸汽程序设定：采用饱和蒸汽- -预真空程序。包括：空气去除预真空程序。包括：空气去除- -充充蒸汽蒸汽- -灭菌灭菌- -抽蒸汽抽蒸汽- -干燥干燥- -真空解除六个阶段。真空解除六个阶段。 湿热灭菌包括两种方法：过度杀灭法（湿热灭菌包括两种方法：过度杀灭法（The OverkillThe OverkillMethodMethod）和生物负载法）和生物负载法/ /残存概率法残存概率法(The

46、Bioburden Method)(The Bioburden Method)。 根据湿热灭菌工艺决策树，这些物品可以采用过度杀灭根据湿热灭菌工艺决策树，这些物品可以采用过度杀灭工艺，为保证一定的安全系数，我们选用工艺，为保证一定的安全系数，我们选用122 122 20min 20min工艺。工艺。第三十五页，共一百一十五页。2、10支热电偶的布点支热电偶的布点(b(b di din)n)方法方法 将灭菌腔室纵向横切将灭菌腔室纵向横切3 3个平面个平面(pngmin)(pngmin)- A- A面、面、B B面和面和C C面。面。A A面面（1 1、2 2、3 3、4 4）和）和C C面（面（

47、5 5、6 6、7 7、8 8）分别靠近十万级洁）分别靠近十万级洁净面和无菌万级洁净面，各面的净面和无菌万级洁净面，各面的4 4角为灭菌车筐的顶点。角为灭菌车筐的顶点。B B面为灭菌车的中央，面为灭菌车的中央，9 9号探头位于号探头位于B B切面的中心点。切面的中心点。1010号探号探头位于灭菌器温度控制和记录的传感器旁。头位于灭菌器温度控制和记录的传感器旁。123495678A面B面C面第三十六页，共一百一十五页。3.空载空载(kn(kn z zi) i)热分布热分布 3.1 3.1操作方法：将操作方法：将1010支温度探头通过验证孔伸入灭菌支温度探头通过验证孔伸入灭菌室内，按上述布点方式进

48、行布点，按室内，按上述布点方式进行布点，按SOPSOP启动灭菌程序。启动灭菌程序。 2.2 2.2可接受标准：保温灭菌段热分布温差可接受标准：保温灭菌段热分布温差1.01.0。 2.3 2.3测试测试(csh)(csh)次数：次数：3 3次。次。第三十七页，共一百一十五页。4.满载满载(m(mnzi)nzi)热分布热分布 4.1 4.1操作方法：同空载热分布，考虑操作方法：同空载热分布，考虑(kol)(kol)生产中的最大装生产中的最大装载。载。 4.2 4.2可接受标准：保温灭菌段热分布温差可接受标准：保温灭菌段热分布温差1.51.5 。 4.3 4.3测试次数：测试次数：3 3次。次。第三

49、十八页，共一百一十五页。5. 热穿透热穿透(chun tu)(chun tu)试验试验 5.15.1操作方法：同满载热分布，将温度探头操作方法：同满载热分布，将温度探头(tn tu)(tn tu)放入灭菌物放入灭菌物品的中心部位。品的中心部位。 5.2 5.2可接受标准：可接受标准：F F0 015 15 。 5.3 5.3测试次数：测试次数：3 3次。次。第三十九页，共一百一十五页。F0 0值的计算值的计算(j sun)(j sun) 有些有些(yuxi)(yuxi)温度验证仪软件没有温度验证仪软件没有F F0 0值的计算功能，数据值的计算功能，数据导入导入ExcelExcel中，可用下列公

50、式计算：中，可用下列公式计算： F F0 0 t10t10（T T1 1-121-121）/10/10 第四十页，共一百一十五页。湿热灭菌温度记录仪湿热灭菌温度记录仪生产生产生产生产(shngch(shngchn)n)单位：浙江泽大科学仪器公司单位：浙江泽大科学仪器公司单位：浙江泽大科学仪器公司单位：浙江泽大科学仪器公司第四十一页，共一百一十五页。6.生物生物(shngw)(shngw)指示剂挑战试验指示剂挑战试验 7.1 7.1随热穿透试验同时进行。放置在灭菌物品内部。随热穿透试验同时进行。放置在灭菌物品内部。上层一个点，中间层上层一个点，中间层1 1个点，最下层个点，最下层3 3个点（其中

51、个点（其中(qzhng)(qzhng)1 1个放个放在冷凝水排放点附近），每个点放在冷凝水排放点附近），每个点放2 2支指示剂。支指示剂。 7.2 7.2采用嗜热脂芽孢杆菌（采用嗜热脂芽孢杆菌（ATCC7953ATCC7953）；含菌量）；含菌量5105105 56 6个个/ /支。支。 7.3 7.3可接受标准：阳性对照菌瓶有菌生长（培养液由紫可接受标准：阳性对照菌瓶有菌生长（培养液由紫色变成黄色），灭菌处理菌瓶无菌生长。色变成黄色），灭菌处理菌瓶无菌生长。第四十二页，共一百一十五页。生物生物(shngw)(shngw)指示剂挑战试验结果指示剂挑战试验结果第四十三页，共一百一十五页。7.湿热

52、灭菌湿热灭菌(mi jn)(mi jn)柜验证中的一些思考柜验证中的一些思考 （1 1）热分布试验结果往往并不是理论所说，很难找到确切的冷）热分布试验结果往往并不是理论所说，很难找到确切的冷点，但一般在底部排放冷凝水的地方。点，但一般在底部排放冷凝水的地方。 （2 2）有些企业由于缺乏验证仪器，用生物指示剂试验代替热分）有些企业由于缺乏验证仪器，用生物指示剂试验代替热分布和热穿透的温度布和热穿透的温度(wnd)(wnd)物理测试，不符合法规及指南的要求。物理测试，不符合法规及指南的要求。 a.WHO GMP1992d17.58 a.WHO GMP1992d17.58强调：化学或生物指示剂可用于

53、灭菌过强调：化学或生物指示剂可用于灭菌过程的监控，但不得代替物理监控（温度、时间）。程的监控，但不得代替物理监控（温度、时间）。 b.FDA b.FDA认为：生物指示剂验证并不能取代物理验证，这是由生物认为：生物指示剂验证并不能取代物理验证，这是由生物指示剂验证的复杂性所决定的。指示剂验证的复杂性所决定的。 c. c.欧盟欧盟GMPGMP附录附录1 1：无菌药品的生产第：无菌药品的生产第5959条：条：Biological Biological indicators should be considered as an additional method for indicators shou

54、ld be considered as an additional method for monitoring the Sterilisationmonitoring the Sterilisation。应将生物指示剂作为灭菌监控的补充。应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。手段。 （3 3）有关湿热灭菌可参考国家药监局委托中国医药设备工程协）有关湿热灭菌可参考国家药监局委托中国医药设备工程协会起草的用于最终灭菌药品（注射剂）湿热灭菌工艺及验证指南会起草的用于最终灭菌药品（注射剂）湿热灭菌工艺及验证指南（征求意见稿）。（征求意见稿）。第四十四页，共一百一十五页。五、胶塞清洗机的验证(ynzhn

55、g)(ynzhng)第四十五页，共一百一十五页。1、胶塞清洗机的基本(jbn)(jbn)情况 （1 1）设备功能：用于药用卤化丁基橡胶塞的清洗）设备功能：用于药用卤化丁基橡胶塞的清洗(qngx)(qngx)和灭和灭菌。菌。 （2 2）工作步骤：真空进料）工作步骤：真空进料纯化水喷淋粗洗纯化水喷淋粗洗纯化水漂洗排纯化水漂洗排放放注射用水精洗注射用水精洗硅化硅化 排水排水 注射用水冲洗注射用水冲洗 12112120min20min蒸汽灭菌蒸汽灭菌抽真空抽真空热风干燥真空干燥热风干燥真空干燥常压化常压化出料。出料。第四十六页，共一百一十五页。2、干燥程序前的最终干燥程序前的最终(zu zhn(zu

56、zhn ) )淋洗水的检测淋洗水的检测 2.1 2.1最终淋洗水可接受标准最终淋洗水可接受标准(biozhn)(biozhn)： （1 1）微生物限度）微生物限度10CFU/100ml10CFU/100ml； （2 2）细菌内毒素）细菌内毒素0.25EU/ml0.25EU/ml； 2.2 2.2取样量：满足检测要求。取样量：满足检测要求。 2.3 2.3 验证次数：验证次数：3 3次次 第四十七页，共一百一十五页。3、灭菌、灭菌(mi jn)(mi jn)胶塞的无菌性验证胶塞的无菌性验证 3.1 3.1验证方法：在出料过程中用灭菌不锈钢镊子取无菌胶验证方法：在出料过程中用灭菌不锈钢镊子取无菌胶

57、塞直接放入细菌培养基（硫乙醇酸盐液体培养基）、真菌塞直接放入细菌培养基（硫乙醇酸盐液体培养基）、真菌培养基（改良马丁培养基）中，分别培养基（改良马丁培养基）中，分别(fnbi)(fnbi)在在30303535和和25.52.525.52.5条件下培养条件下培养1414天，观察。天，观察。 3.2 3.2取样量：可参考中国药典无菌检查法医疗器械取样量。取样量：可参考中国药典无菌检查法医疗器械取样量。 3.3 3.3验证次数：验证次数：3 3次。次。第四十八页，共一百一十五页。胶塞无菌性试验胶塞无菌性试验(shyn)(shyn)结果结果第四十九页，共一百一十五页。4、微生物挑战、微生物挑战(ti(

58、tio zhn)o zhn)试验试验 检查方法检查方法检查方法检查方法: :取压力蒸汽灭菌取压力蒸汽灭菌(mi jn)(mi jn)生物指示剂生物指示剂3 3支支( (菌种名称菌种名称: :嗜热脂肪芽嗜热脂肪芽孢杆孢杆菌菌ATCC753;ATCC753;生产日期生产日期: : 年年 月月 日日; ;批号批号: : ; ;型号型号:F012;:F012;含菌量含菌量5105105 56 6cfu/cfu/支支) )和被灭菌的胶塞一起放入胶塞清洗机内和被灭菌的胶塞一起放入胶塞清洗机内, ,灭菌灭菌后取出后取出, ,直接置于直接置于56566060培养培养4848小时小时, ,并另取一支未经灭菌生物

59、指示剂并另取一支未经灭菌生物指示剂作为阳性对照。作为阳性对照。 可接受标准可接受标准可接受标准可接受标准: :根据颜色确定灭菌效果根据颜色确定灭菌效果, ,培养后全部保持紫色，灭菌合培养后全部保持紫色，灭菌合格；若有格；若有1 1支由紫色变为黄色判为无菌不合格。对照管应由紫色变为黄支由紫色变为黄色判为无菌不合格。对照管应由紫色变为黄色为该指示剂有效。色为该指示剂有效。 测试次数：测试次数：测试次数：测试次数：3 3次。次。第五十页，共一百一十五页。微生物挑战试验微生物挑战试验(shyn)(shyn)结果结果第五十一页，共一百一十五页。六、臭氧六、臭氧(chuy(chuyng)ng)灭菌柜的验证

60、灭菌柜的验证第五十二页，共一百一十五页。1、臭氧灭菌、臭氧灭菌(mi jn)(mi jn)柜的基本情况柜的基本情况1.1功能：用于铝塑组合盖的消毒。1.2程序序(chngx(chngx)设定：设定消毒时间60min。第五十三页，共一百一十五页。2、卫生部消毒、卫生部消毒(xio d)(xio d)技术规范技术规范对臭氧消毒对臭氧消毒(xio d)(xio d)的有关规定的有关规定 2.1 2.1空气消毒：臭氧对空气中的微生物有明显的杀灭作用，空气消毒：臭氧对空气中的微生物有明显的杀灭作用，采用采用20mg/m20mg/m3 3浓度的臭氧，作用浓度的臭氧，作用30min30min，对自然菌的杀灭

61、率，对自然菌的杀灭率达到达到9090以上。以上。 2.2 2.2表面消毒：表面消毒：1 1）用臭氧气体消毒）用臭氧气体消毒, ,臭氧对物品表面上污臭氧对物品表面上污染的微生物有杀灭作用，但作用缓慢，一般要求染的微生物有杀灭作用，但作用缓慢，一般要求60mg/m60mg/m3 3，相对湿度，相对湿度7070，作用，作用60min60min120min120min，才能过到消毒作，才能过到消毒作用。用。第五十四页，共一百一十五页。3、臭氧浓度测定、臭氧浓度测定(cdng)(cdng) 3.1 3.1仪器仪器(yq)(yq)：真空采样器，气体：真空采样器，气体检测管。检测管。 3.2 3.2方法：方

62、法： (1) (1)割断检测管两端封头；割断检测管两端封头； (2) (2)将检测管插在采样器进气口上；将检测管插在采样器进气口上； (3) (3)将采样器手柄拉至第将采样器手柄拉至第2 2档位，前后拉档位，前后拉一次，放入灭菌柜中，共采样一次，放入灭菌柜中，共采样100ml100ml，进，进气时间气时间2 23min3min，待检测管中指示剂变色，待检测管中指示剂变色终止，即可以从白色柱所到刻度读出数据。终止，即可以从白色柱所到刻度读出数据。第五十五页，共一百一十五页。Model 106便携式臭氧便携式臭氧(chuy(chuyng)ng)分析仪分析仪技术规格技术规格技术规格技术规格检测范围：

63、检测范围：0.001ppm0.001ppm100ppm100ppm （最高可达（最高可达999ppm999ppm）；）；分分 辨辨 率：率：0.1ppb0.1ppb（0.0001ppm0.0001ppm）；）；电源要求：电源要求：11-14 V DC11-14 V DC，通常在，通常在12V 12V 时时300 mA300 mA，3.6 w3.6 w；采样采样 流量：流量：1 1升升/ /分钟；分钟；尺尺 寸：寸：10.1 x 18.8 x 21.6 cm10.1 x 18.8 x 21.6 cm；重重 量：量：1.9 kg1.9 kg；精精 度：度：1.5 ppbv1.5 ppbv或或2%2

64、%，取大者；，取大者；准准 确确 性：性：1.5 ppbv1.5 ppbv或或2%2%，取大者；，取大者；数据数据 输出：可连接电脑输出。输出：可连接电脑输出。第五十六页，共一百一十五页。对臭氧消毒的一些对臭氧消毒的一些(yxi)(yxi)看法看法1、企业普遍缺乏先进的臭氧浓度检测仪器，无法精确测定臭氧浓度。2、我们曾对臭氧消毒采用枯草芽孢杆菌生物指示剂菌片（5105 5106 ）进行挑战试验，处理管仍为阳性，表明臭氧对芽孢的杀灭是有限(yuxin)(yuxin)的。但理论报道对金黄色葡萄球菌有较好的杀菌效果。第五十七页，共一百一十五页。七、培养基模拟七、培养基模拟(mn(mn) )分装试验分

65、装试验第五十八页，共一百一十五页。1.1.欧盟对培养基模拟分装试验的要求欧盟对培养基模拟分装试验的要求欧盟对培养基模拟分装试验的要求欧盟对培养基模拟分装试验的要求(yoqi)(yoqi)（欧盟药品（欧盟药品（欧盟药品（欧盟药品GMPGMP附录附录附录附录无菌药品的生产无菌药品的生产无菌药品的生产无菌药品的生产第二版，第二版，第二版，第二版，20042004年年年年8 8月）月）月）月） 第42条、无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。1、应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度,浓度(nngd)和灭菌的适用性来选择使用培养基。2、应尽可能地模拟常规的无菌生产工艺,并包括所有对结果有影响的

66、关键生产工序。3、此外，还应考虑正常生产过程已出现过的各种偏差及最差情况。4、培养基模拟试验的初始验证每班需要三个连续试验。5、此模拟试验应在规定的时间间隔以及空气处理系统,设备,生产方法和班次数有重要的变更后重复进行。6、培养基模拟实验通常每班每个工艺每年进行两次。7、培养基灌装容器的数量要足以保证评价的有效性。对批量比较小的产品而言, 培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。8、培养基模拟分装试验的目标是不出现长培养基模拟分装试验的目标是不出现长菌，但菌，但可信度为可信度为95%95%时，污染率应小于时，污染率应小于0.1%0.1%。企业应建立警戒限度及纠偏。企业应建立警戒限度及纠偏限度。限

67、度。第五十九页，共一百一十五页。2.2.欧盟对培养基模拟分装试验的要求欧盟对培养基模拟分装试验的要求欧盟对培养基模拟分装试验的要求欧盟对培养基模拟分装试验的要求(yoqi)(yoqi)（欧盟药品（欧盟药品（欧盟药品（欧盟药品GMPGMP附录附录附录附录无菌药品的生产无菌药品的生产无菌药品的生产无菌药品的生产20052005年增补内容）年增补内容）年增补内容）年增补内容） 评估标准的变化：评估标准的变化： 第第4747条：培养基模拟分装试验的目标是不出现长菌，应按以下条：培养基模拟分装试验的目标是不出现长菌，应按以下建议建议对无菌工艺进行评估：对无菌工艺进行评估： . .灌封数灌封数低于低于50

68、005000时，不得检出污染时，不得检出污染。 . .灌封数在灌封数在500010000500010000时：时： - -当有当有1 1瓶污染瓶污染时，需进行调查，并应考虑重复培养基灌封试验。时，需进行调查，并应考虑重复培养基灌封试验。 - -当有当有2 2瓶污染瓶污染时，需进行调查，并在调查后应进行再验证。时，需进行调查，并在调查后应进行再验证。 . .灌封数灌封数超过超过1000010000时：时： - -当有当有1 1瓶污染时，需进行调查。瓶污染时，需进行调查。 - -当有当有2 2瓶污染时，需进行调查，并在调查后应进行再验证。瓶污染时，需进行调查，并在调查后应进行再验证。 对失败对失败

69、(shbi)(shbi)进行全面调查的内容，应该延伸到对上一批培养基灌装试验合格后，对所生产产品无菌可能的影响进行全面调查的内容，应该延伸到对上一批培养基灌装试验合格后，对所生产产品无菌可能的影响因素。因素。 从评估标准的变化看（从评估标准的变化看（1 1）强调污染的调查；（）强调污染的调查；（2 2）污染率从应）污染率从应小于小于0.1%0.1%，提高为提高为应小于应小于0.06%0.06%。第六十页，共一百一十五页。3、培养基模拟、培养基模拟(mn(mn) )分装试验的关注点分装试验的关注点 3.1 3.1培养基的选择培养基的选择 （1 1）可采用）可采用3%3%胰蛋白胨大豆肉汤培养基（胰

70、蛋白胨大豆肉汤培养基（TSBTSB） （杭州微生物试（杭州微生物试剂有限公司），该培养基适用于细菌和真菌的生长。剂有限公司），该培养基适用于细菌和真菌的生长。 （2 2）应该进行培养基灵敏度试验（阳性对照试验）。）应该进行培养基灵敏度试验（阳性对照试验）。 参考中国药典附录参考中国药典附录H H无菌检查法培养基灵敏度试验进行。无菌检查法培养基灵敏度试验进行。 方法：取每管装量为方法：取每管装量为10ml 10ml 的已灭菌胰蛋白胨大豆肉汤培养基的已灭菌胰蛋白胨大豆肉汤培养基2020支，支，1010支接种小于支接种小于100 cfu 100 cfu 的枯草芽孢杆菌，另的枯草芽孢杆菌，另1010支

71、接种小于支接种小于100 cfu 100 cfu 的白的白色念珠菌，按模拟分装试验的培养条件进行培养，逐日观察结果。色念珠菌，按模拟分装试验的培养条件进行培养，逐日观察结果。 结果判定结果判定(pndng)(pndng) ：至少有：至少有50%50%以上接种的试管培养基出现明显的微生物生以上接种的试管培养基出现明显的微生物生长，判该培养基的灵敏度检查符合规定。长，判该培养基的灵敏度检查符合规定。第六十一页，共一百一十五页。3、培养基模拟分装、培养基模拟分装(fn zhun(fn zhun ) )试验的关注点试验的关注点 3.2 3.2制订培养基模拟分装试验应考虑的因素：尽可能模拟平时实际的生制

72、订培养基模拟分装试验应考虑的因素：尽可能模拟平时实际的生产工艺。产工艺。 （1 1）由于活性炭对培养基营养成分的吸附，以及金属钛棒对含蛋白类）由于活性炭对培养基营养成分的吸附，以及金属钛棒对含蛋白类物质难以过滤的原因，工艺中可不必进行活性炭吸附和钛棒脱炭处理。物质难以过滤的原因，工艺中可不必进行活性炭吸附和钛棒脱炭处理。 （2 2）配制的培养基温度以）配制的培养基温度以45 45 5050为宜，过低的温度导致粘度过为宜，过低的温度导致粘度过大，很难进行除菌过滤。大，很难进行除菌过滤。 （3 3）培养基的灌装体积应至少空瓶体积的）培养基的灌装体积应至少空瓶体积的1/31/3。 （4 4）配制液和

73、除菌过滤液均应取样，便于和阳性样品进行微生物比对）配制液和除菌过滤液均应取样，便于和阳性样品进行微生物比对调查。调查。 （5 5）由于模拟分装试验的数量有限，灌装时间会很短，通过间隙停顿）由于模拟分装试验的数量有限，灌装时间会很短，通过间隙停顿的方法拉长灌装时间，与实际生产时间相似。但应该的方法拉长灌装时间，与实际生产时间相似。但应该(ynggi)(ynggi)避免由于停顿造避免由于停顿造成玻成玻瓶在灭菌隧道烘箱内停留。瓶在灭菌隧道烘箱内停留。 （6 6）要模拟最差条件，最好在环境大消毒之前进行。）要模拟最差条件，最好在环境大消毒之前进行。 （7 7）灌装后的样品在进行培养的时候，需要进行一次

74、倒置，然后再正）灌装后的样品在进行培养的时候，需要进行一次倒置，然后再正立，这样的目的是为了让培养基充分接触瓶子的内表面，保证培养基与所立，这样的目的是为了让培养基充分接触瓶子的内表面，保证培养基与所有可能接触到的内包装材料，包括瓶底、瓶壁、瓶口及胶塞部分充分接有可能接触到的内包装材料，包括瓶底、瓶壁、瓶口及胶塞部分充分接触，能够正确的反应微生物的污染情况，避免假阴性的现象。触，能够正确的反应微生物的污染情况，避免假阴性的现象。第六十二页，共一百一十五页。3、培养基模拟、培养基模拟(mn(mn) )分装试验的关注点分装试验的关注点 3.3 3.3培养基模拟分装试验的周期：培养基模拟分装试验的周

75、期： （1 1）新工厂系统初期验证需要）新工厂系统初期验证需要3 3个连续试验。个连续试验。 (2) (2)在没有变更的情况下，每年在没有变更的情况下，每年2 2次。次。 （3 3）空调净化系统、设备、工艺、生产班次数、生产线）空调净化系统、设备、工艺、生产班次数、生产线配置的变动、人员重要变动、环境监控结果异常、无菌检配置的变动、人员重要变动、环境监控结果异常、无菌检查结果阳性等，如果通过评估认为查结果阳性等，如果通过评估认为(rnwi)(rnwi)此项变更会影响到无菌此项变更会影响到无菌生产工艺产品的无菌保证水平，则需要进行增补性培养基生产工艺产品的无菌保证水平，则需要进行增补性培养基灌封

76、试验。灌封试验。第六十三页，共一百一十五页。3、培养基模拟分装、培养基模拟分装(fn zhun(fn zhun ) )试验的关注点试验的关注点 3.4培养基模拟分装的数量 （1）样本量：n3000瓶。 （2）按欧盟GMP附录1：无菌药品的生产(shngchn)(shngchn)（2005增补内容），样本量： n5000瓶。第六十四页，共一百一十五页。3、培养基模拟、培养基模拟(mn(mn) )分装试验的关注点分装试验的关注点 3.5 3.5培养温度和时间、观察频率培养温度和时间、观察频率 （1 1）20 20 2525培养培养7 7天，再在天，再在 30 30 3535培养培养7 7天；或者：

77、天；或者： 30 30 3535 培养培养7 7天，再在天，再在 20 20 2525培培养养7 7天。天。 （2 2）第）第3 3天、第天、第7 7天和第天和第1414天各观察天各观察1 1次。目的是早期的观察有利于次。目的是早期的观察有利于污染状况污染状况(zhungkung)(zhungkung)的分析。的分析。第六十五页，共一百一十五页。3、培养基模拟、培养基模拟(mn(mn) )分装试验的关注点分装试验的关注点 3.6 3.6合格标准合格标准 （1 1）可信限为）可信限为95%95%时，污染率时，污染率0.1%0.1%。 （2 2）按欧盟）按欧盟GMPGMP附录附录1 1：无菌药品的

78、生产：无菌药品的生产(shngchn)(shngchn)（20052005增补增补内容），可信限为内容），可信限为95%95%时，污染率时，污染率0.06% 0.06% 。 （3 3）药品生产验证指南）药品生产验证指南20032003年版年版P259P259页表页表4-34-3：可信限为可信限为95%95%时一次模拟分装中模拟分装量、污染数量与时一次模拟分装中模拟分装量、污染数量与污染概率关系表。污染概率关系表。第六十六页，共一百一十五页。模拟分装数量污染数量0123456789101130000.09980.158147500.09980.132563000.09990.123077600.

79、09990.117991600.09990.1147105200.09990.1125118500.09990.1109131500.09990.1097144400.09990.1087157100.09990.1079169700.09990.1072污染概率0.1%第六十七页，共一百一十五页。二项分布（二项分布（二项分布（二项分布（binomial distributionbinomial distribution）的概率函数）的概率函数）的概率函数）的概率函数（1 1）什么是二项分布？）什么是二项分布？ 假设有一随机试验，每次试验多有两种不同的结果，如培养基模拟假设有一随机试验，每次试

80、验多有两种不同的结果，如培养基模拟(mn)(mn)分装试验中对于每一个灌装的瓶子要么有菌，要么无菌，分装试验中对于每一个灌装的瓶子要么有菌，要么无菌，这二种可能的结果是互不相容的。独立地将此试验重复这二种可能的结果是互不相容的。独立地将此试验重复n n次（譬如：培养基模拟次（譬如：培养基模拟(mn)(mn)分装量分装量n n ），求在），求在n n次中出现一种结果（譬次中出现一种结果（譬如：出现染菌情况）如：出现染菌情况）x x次的概率是多少？这种概率分布事件称为二项分布。次的概率是多少？这种概率分布事件称为二项分布。(2)(2)二项分布的展开式二项分布的展开式（q+pq+p）n n=q=qn

81、 n+nq+nq(n-1)(n-1)p p1 1+ +n(n-1)/2! n(n-1)/2! qq(n-2)(n-2)p p2 2+ +n(n-1)(n-2)/3! n(n-1)(n-2)/3! qq(n-3)(n-3)p p3 3+ + + n(n-1)(n-2) n(n-1)(n-2) (n-x+1)(n-x+1)/x! /x! qq(n-x)(n-x)p px x+p+pn n 其中：（其中：（q+pq+p）=1=1(3)(3)二二项项分布的概率函数分布的概率函数 从二从二项项分布展开式，可以推出如下概率函数：分布展开式，可以推出如下概率函数： p p（x x）C Cx xn np px

82、 xq q(n-x)(n-x)= = n(n-1)(n-2) n(n-1)(n-2) (n-x+1)(n-x+1)/x! /x! ppx xq q(n-x)(n-x) , x=1,2,3,-n. , x=1,2,3,-n. 其中：其中：p p（x x）-发生发生A A事件（染菌事件）事件（染菌事件）x x次的概率函数；次的概率函数； C Cx xn n-在在n n次试验中出现次试验中出现A A事件（染菌事件）事件（染菌事件） x x次的组合数；次的组合数； p- p-事件事件A A发生的概率（如培养基模拟分装试验允许的污染概率为发生的概率（如培养基模拟分装试验允许的污染概率为0.1%0.1%）

83、；）； q- q-与事件与事件A A互不相容的事件发生的概率互不相容的事件发生的概率 如培养基模拟分装试验允许的不污染概率为如培养基模拟分装试验允许的不污染概率为(1- (1- 0.1%) =99.9% 0.1%) =99.9% ； n- n-样本含量（灌装数量）；样本含量（灌装数量）； x- x-在在n n次试验中，事件次试验中，事件A A （染菌事件）出现的次数。（染菌事件）出现的次数。第六十八页，共一百一十五页。当培养基模拟分装量超过当培养基模拟分装量超过当培养基模拟分装量超过当培养基模拟分装量超过1697016970支时，支时，支时，支时，企业如何计算允许污染数量企业如何计算允许污染数

84、量企业如何计算允许污染数量企业如何计算允许污染数量(shling)(shling)（支数）？（支数）？（支数）？（支数）？举例：当模拟分装数量为举例：当模拟分装数量为2100021000支时，允许支时，允许(ynx)(ynx)污染的瓶数为多少（采用试算法）？污染的瓶数为多少（采用试算法）？ (1) (1)当有当有1414瓶污染时：瓶污染时： p(x)= 21000! (10 p(x)= 21000! (10-3-3) ) 14 14(1(11010-3-3) )(21000-14 ) (21000-14 ) =0.0282=0.0282 14 14！(21000(2100014)14)！ (2

85、) (2)当有当有1515瓶污染时：瓶污染时： p(x)= 21000! (10 p(x)= 21000! (10-3-3) ) 15 15(1(11010-3-3) )(21000-15 ) (21000-15 ) =0.0395 =0.0395 15 15！(21000(2100015)15)！ (3) (3)当有当有1616瓶污染时：瓶污染时： p(x)= 21000! (10 p(x)= 21000! (10-3-3) ) 16 16(1(11010-3-3) )(21000-16 ) (21000-16 ) =0.0518=0.0518 16 16！(21000(2100016)16

86、)！ p(x) p(x)控制在控制在0.050.05。第六十九页，共一百一十五页。4、微生物污染、微生物污染(wr(wrn)n)的调查的调查 4.1FDA 4.1FDA检查员指导手册检查员指导手册CP7356.002ACP7356.002A无菌药品工艺无菌药品工艺(gngy)(gngy)检查检查对微生物污染调查的要求。对微生物污染调查的要求。 268. Are microorganisms from positive vials identified 268. Are microorganisms from positive vials identified according togenus

87、?according togenus?第第268268条：阳性样品瓶内的微生物鉴别出其条：阳性样品瓶内的微生物鉴别出其属了吗？属了吗？ 269. Are such microorganisms correlated to those found 269. Are such microorganisms correlated to those found duringenvironmental monitoring?duringenvironmental monitoring?第第269269条：这些微生物与环境条：这些微生物与环境监测中发现的有关系吗？监测中发现的有关系吗？ 4.2 4.2微生

88、物种属的鉴别必须借助于全自动微生物鉴定系统。微生物种属的鉴别必须借助于全自动微生物鉴定系统。 第七十页，共一百一十五页。污染污染(wr(wrn)n)样品样品第七十一页，共一百一十五页。污染样品的微生物分离污染样品的微生物分离(fnl)(fnl)（配制液）（配制液）第七十二页，共一百一十五页。污染样品污染样品(yngp(yngpn)n)的微生物分离（阳性样的微生物分离（阳性样品品(yngp(yngpn)n)）第七十三页，共一百一十五页。法国生物梅里法国生物梅里法国生物梅里法国生物梅里(mi l(mi l) )埃公司埃公司埃公司埃公司VITEKVITEK 2 2微生物鉴定系统微生物鉴定系统微生物鉴

89、定系统微生物鉴定系统第七十四页，共一百一十五页。4、微生物污染、微生物污染(wr(wrn)n)的调查的调查 4.3 4.3调查实例调查实例(shl)(shl)： 通过眼力健（杭州）有限公司的通过眼力健（杭州）有限公司的VitekVitek鉴别系统对阳性培鉴别系统对阳性培养瓶内的微生物进行了种的鉴别，鉴别结论为：养瓶内的微生物进行了种的鉴别，鉴别结论为： 虎红平板上生长的菌落和管制瓶内溶液分别进行了菌落虎红平板上生长的菌落和管制瓶内溶液分别进行了菌落的分离纯化，将它们分别接种于的分离纯化，将它们分别接种于TSATSA（营养琼脂）、（营养琼脂）、SDASDA（虎红琼脂）和（虎红琼脂）和R2AR2A

90、（水系统监测专用培养基）上，结果（水系统监测专用培养基）上，结果全部都有相同菌落生长，经全部都有相同菌落生长，经VitekVitek鉴别为：鉴别为：Rolstonia Rolstonia pickettiipickettii（罗尔斯顿皮氏假单胞菌），该菌为（罗尔斯顿皮氏假单胞菌），该菌为G-G-杆菌，需氧杆菌，需氧、不形成芽胞，直或弯曲，长、不形成芽胞，直或弯曲，长1-5um1-5um，宽，宽0.5-1um0.5-1um，氧化酶，氧化酶通常阳性。该菌是水中常见菌（水生菌），非致病菌。通常阳性。该菌是水中常见菌（水生菌），非致病菌。第七十五页，共一百一十五页。八、洁净八、洁净(jijng)(ji

91、jng)区甲醛消毒的区甲醛消毒的微生物挑战试验微生物挑战试验第七十六页，共一百一十五页。 1、中国药典、中国药典2005年版附录年版附录 灭菌法中有关甲醛灭菌法中有关甲醛(ji(ji qun) qun)灭菌的要求灭菌的要求 气体灭菌(mi jn)(mi jn)法 本法系指用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法。常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧（O3）等。 挑战用生物指示剂一般采用枯草芽孢杆菌孢子（spores of Bacillus subtilis)。 甲醛气体常用于环境的熏蒸消毒。第七十七页，共一百一十五页。2.甲醛甲醛(ji(ji qun) qun)熏蒸系统的结构示意

92、图熏蒸系统的结构示意图胶塞存放(cnfng)间压缩空气灌装间（4）灌装间（3）灌装间（2）灌装间（1）走廊(zulng)第七十八页，共一百一十五页。3、喷雾头、喷雾头第七十九页，共一百一十五页。4、甲醛、甲醛(ji(ji qun) qun)熏蒸系统的结构与工作原理熏蒸系统的结构与工作原理 4.14.1结构：结构： 该系统安装在无菌万级区域功能间中，由该系统安装在无菌万级区域功能间中，由压缩空气管道压缩空气管道和和不锈钢雾不锈钢雾化喷头化喷头及及装有甲醛的喷壶装有甲醛的喷壶组成，由压缩空气总阀控制压缩空气的流组成，由压缩空气总阀控制压缩空气的流量，利用压缩空气通过喷头时使甲醛雾化，进行空间环境的

93、消毒和灭量，利用压缩空气通过喷头时使甲醛雾化，进行空间环境的消毒和灭菌，消毒后在排风机箱处排放。菌，消毒后在排风机箱处排放。 4.2 4.2甲醛雾化工作原理甲醛雾化工作原理甲醛雾化工作原理甲醛雾化工作原理 在在相对湿度相对湿度65%65%以上、温度以上、温度30403040条件下，甲醛气体的消毒效果条件下，甲醛气体的消毒效果最好。因此采用雾化的方式，使甲醛由液体变成细小的微粒最好。因此采用雾化的方式，使甲醛由液体变成细小的微粒(wil)(wil)，均匀地，均匀地分散在空气中，和热空气充分地混合，进入到无菌万级的各个角落及分散在空气中，和热空气充分地混合，进入到无菌万级的各个角落及缝隙中，在空间

94、密闭缝隙中，在空间密闭4 4小时以上以达到彻底消毒和灭菌的目的。小时以上以达到彻底消毒和灭菌的目的。第八十页，共一百一十五页。5、操作方法、操作方法 3.13.1利用空调系统加热和加湿装置对洁净室进行加温和加利用空调系统加热和加湿装置对洁净室进行加温和加湿，湿，温度达到温度达到30304040之间，湿度达到之间，湿度达到65%65%以上。以上。 3.2 3.2计算每个灭菌点的计算每个灭菌点的房间体积房间体积，并按，并按10ml/m10ml/m3 3的浓度将的浓度将36%36%的甲醛溶液倒入喷壶中，并与雾化喷头相旋接。的甲醛溶液倒入喷壶中，并与雾化喷头相旋接。 3.3 3.3在无菌万级各功能房间

95、中放入直径在无菌万级各功能房间中放入直径9cm9cm经经1701702 2小时小时灭菌的玻璃灭菌的玻璃(b l)(b l)培养皿，并培养皿，并放入枯草黑色变种芽孢生物指示剂放入枯草黑色变种芽孢生物指示剂（菌片），每室放置（菌片），每室放置2 2点，每点点，每点2 2片。片。 3.3 3.3打开压缩空气控制阀门，调整压缩空气的流量打开压缩空气控制阀门，调整压缩空气的流量, ,将雾将雾化的甲醛在高温高湿的环境中形成甲醛气体化的甲醛在高温高湿的环境中形成甲醛气体, ,喷雾时间以喷喷雾时间以喷完为准，完为准，房间密闭时间房间密闭时间4h4h，然后开启空调系统，同时打开然后开启空调系统，同时打开新风口和

96、排风口，开启排风系统，采用新鲜空气进行置新风口和排风口，开启排风系统，采用新鲜空气进行置换，换，排放时间大于排放时间大于8 8小时小时。第八十一页，共一百一十五页。5、操作方法、操作方法 3.4 3.4气体灭菌结束后，检测人员穿好已灭菌的无气体灭菌结束后，检测人员穿好已灭菌的无菌工作服进入洁净区，将所有的培养皿盖合上，做好标记。好标记。 3.5 3.5在洁净室的微生物限度检查室中，用已灭菌在洁净室的微生物限度检查室中，用已灭菌的镊子夹取培养皿中的菌片放入枯草黑色变种芽孢培养液中密闭培养，37374848小时小时(xiosh)(xiosh)培养观察。另取培养观察。另取一支未经甲醛气体灭菌的菌片作

97、阳性对照。第八十二页，共一百一十五页。6、灭菌、灭菌(mi jn)(mi jn)效果效果第八十三页，共一百一十五页。7、验证用生物、验证用生物(shngw)(shngw)指示剂的来源指示剂的来源生物指示剂名称：枯草枯草(k co)(k co)黑色变种芽孢生物指示剂（黑色变种芽孢生物指示剂（ATCC9372ATCC9372）上海鸿雍生物科技有限公司 上海斜士路716号3号楼507室电话：021-63034135 传真：63047015邮编：200023菌含量的标定问题。第八十四页，共一百一十五页。九、验证主计划(jhu)(jhu)问题第八十五页，共一百一十五页。1、药品、药品GMP检查评定标准检

98、查评定标准(biozh(biozhn)n)对验证主计划的规定的变化对验证主计划的规定的变化235条条259条条*5701企业是否进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制订验证方案，并组织实施。*5701企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证方案，并组织实施。(增加应有验证总计划)第八十六页，共一百一十五页。2、什么、什么(shn me)(shn me)是验证总计划？是验证总计划？ A Validation Master Plan (VMP) is a A Validation Master Plan (VMP) is a compre

99、hensive document describing the applicable comprehensive document describing the applicable validation requirements for the facility and/or process, validation requirements for the facility and/or process, and providing a plan for meeting those requirements. and providing a plan for meeting those re

100、quirements. 验证验证主主计计划是一个划是一个对于设施(shsh)(shsh)和/或工艺描述适宜的验证要求的详细文件,并且提供一个提供一个计计划来划来满满足足这这些些要求要求。第八十七页，共一百一十五页。3.验证主计划应描述什么验证主计划应描述什么(shn me)(shn me)内容？内容？ WHO WHO在在20032003年发布年发布“ “SUPPLEMENTARY GUIDELINES ONSUPPLEMENTARY GUIDELINES ON GOOD GOOD MANUFACTURING PRACTICES (GMP):VALIDATIONMANUFACTURING PRA

101、CTICES (GMP):VALIDATION” ”（药品生产质量管理（药品生产质量管理(gunl)(gunl)规范补规范补充指南：验证）指南框架如下：充指南：验证）指南框架如下：CONTENTSCONTENTS目录目录1010、Validation Report Validation Report (VR)(VR) 1010、验证报告、验证报告1 1、IntroductionIntroduction1 1、引言、引言1111、Relationship Relationship between validation and between validation and qualificatio

102、nqualification 1111、验证和确认的关系、验证和确认的关系2 2、GlossaryGlossary2 2、术语、术语1212、Qualification stagesQualification stages 1212、确认的阶段、确认的阶段3 3、Scope of documentScope of document3 3、文件的范围、文件的范围1313、Process validationProcess validation 1313、工艺验证、工艺验证4 4、ValidationValidation 4 4、验证、验证1414、Computer Computer valida

103、tionvalidation 1414、计算机验证、计算机验证5Qualification 5Qualification 5 5、确认、确认1515、Analytical validationAnalytical validation 1515、分析方法验证、分析方法验证6 6、Calibration and Calibration and verification verification 6 6、校正和检定、校正和检定1616、Cleaning validationCleaning validation 1616、清洁验证、清洁验证7 7、Validation team Validatio

104、n team 7 7、验证组织机构、验证组织机构1717、Re-validationRe-validation1717、再验证、再验证 8 8、Validation Master Validation Master Plan (VMP) Plan (VMP) 8 8、验证主计划、验证主计划1818、Change control Change control 1818、变更控制、变更控制9 9、Validation Protocol Validation Protocol (VP)(VP) 9 9、验证方案、验证方案1919、PersonnelPersonnel 1919、人员要求、人员要求第八

105、十八页，共一百一十五页。该指南第该指南第该指南第该指南第8 8项项项项VALIDATION MASTER PLAN8.2VALIDATION MASTER PLAN8.2条条条条Specificre quirementsSpecificre quirements对验证对验证对验证对验证(ynzhng)(ynzhng)主计划的内容规定如下：主计划的内容规定如下：主计划的内容规定如下：主计划的内容规定如下：The VMP should be concise and should typically include the followingThe VMP should be concise and

106、 should typically include the following：验证主计划应该简明，通常包括如下内容：验证主计划应该简明，通常包括如下内容：1.table of contents; 1.table of contents; 目录目录puter system validation;puter system validation;计算机系统验证计算机系统验证2.introduction, policy and objectives; 2.introduction, policy and objectives; 概述、验证方针和目标概述、验证方针和目标15.re-validation

107、 intervals; 15.re-validation intervals; 再验证周期再验证周期3.description of facilities, including plans; 3.description of facilities, including plans; 厂房设施的描叙厂房设施的描叙，包括设，包括设计平面图计平面图16.new process cycles validation; 16.new process cycles validation; 新工艺周期验证新工艺周期验证4.constitution of the validation committee; 4.

108、constitution of the validation committee; 验证委员会的组织机构验证委员会的组织机构17.reasonable unexpected events (worst 17.reasonable unexpected events (worst case), e.g. power failure, computer crash and case), e.g. power failure, computer crash and recovery, filter integrity test failure;recovery, filter integrity t

109、est failure;合理的非预期事件（最差条合理的非预期事件（最差条件），比如停电、计算机崩溃和件），比如停电、计算机崩溃和恢复，滤器完整性测试失败等。恢复，滤器完整性测试失败等。5.glossary of terms; 5.glossary of terms; 名词解释名词解释1 18.key acceptance criteria;8.key acceptance criteria;接受标准接受标准6.description and history of equipment; 6.description and history of equipment; 设备的描叙及历史设备的描叙及历

110、史19.documentation format to ensure a 19.documentation format to ensure a systematic approach to the layout and format systematic approach to the layout and format of these documents, e.g. training record, raw of these documents, e.g. training record, raw data retention record, calibration record, da

111、ta retention record, calibration record, validation protocol, validation report, etc.;validation protocol, validation report, etc.;文档格式化文档格式化，用系统的方法确保，用系统的方法确保文档规范化文档规范化/ /格式化，比如培训记录、格式化，比如培训记录、原始数据记录、校正记录、验证方原始数据记录、校正记录、验证方案、验证报告等。案、验证报告等。7.description and listing of protocols; 7.description and li

112、sting of protocols; 验证方案的说明及清单列验证方案的说明及清单列表表20.list of relevant SOPs (how?); 20.list of relevant SOPs (how?); 列出相关列出相关SOPSOP（如何做）（如何做）8.preventative maintenance programme; 8.preventative maintenance programme; 预防性维护程序预防性维护程序21.planning and scheduling (when?); 21.planning and scheduling (when?); 计计划和

113、划和时间时间表（什么表（什么时时候做）候做）9.personnel training programme; 9.personnel training programme; 人员培训程序人员培训程序22.location where the validation activity is to22.location where the validation activity is to be performed (where?); be performed (where?); 指定在什么地方指定在什么地方实实施施验证验证10.process and cleaning validation; 10.

114、process and cleaning validation; 工艺和清洁验证工艺和清洁验证23.estimate of staffing requirements to 23.estimate of staffing requirements to complete the validation effort described in the complete the validation effort described in the plan (who?); plan (who?); 评评估参与估参与验证验证的人的人员员11.laboratory instrument qualific

115、ation;11.laboratory instrument qualification;实验室仪器确认实验室仪器确认24.time plan for the project, showing detailed 24.time plan for the project, showing detailed planning of sub-projects (when?); planning of sub-projects (when?); 项项目开展目开展时间时间，细细化到子化到子项项目目12.analytical method validation; 12.analytical method

116、validation; 分析方法验证分析方法验证25.change control identifying the companys 25.change control identifying the companys commitment to controlling critical changes; andcommitment to controlling critical changes; and当控制当控制标标准准发发生生变变化化时时的的变变更控更控制制13.facility/utility qualification; 13.facility/utility qualificati

117、on; 厂房设施、公用工程确认厂房设施、公用工程确认26.approvals.26.approvals.批准批准第八十九页，共一百一十五页。4、适合于国内企业的新厂房设施、适合于国内企业的新厂房设施、新建生产车间的验证主计划新建生产车间的验证主计划(jhu)(jhu)目录举例目录举例一、引言一、引言一、引言一、引言二、公司及工厂概况二、公司及工厂概况二、公司及工厂概况二、公司及工厂概况 1. 1.公司基本情况（成立日期，从事哪类产品的研制、开发和商业化生产、总占地面积、建筑面积公司基本情况（成立日期，从事哪类产品的研制、开发和商业化生产、总占地面积、建筑面积公司基本情况（成立日期，从事哪类产品

118、的研制、开发和商业化生产、总占地面积、建筑面积公司基本情况（成立日期，从事哪类产品的研制、开发和商业化生产、总占地面积、建筑面积等）；等）；等）；等）； 2. 2.公司产品情况；公司产品情况；公司产品情况；公司产品情况； 3. 3.项目和生产区域概述；项目和生产区域概述；项目和生产区域概述；项目和生产区域概述； 3.1 3.1厂房设施及公用工程系统说明；厂房设施及公用工程系统说明；厂房设施及公用工程系统说明；厂房设施及公用工程系统说明； 3.2 3.2人流和物流说明；人流和物流说明；人流和物流说明；人流和物流说明； 3.3 3.3生产和检验设备说明；生产和检验设备说明；生产和检验设备说明；生产

119、和检验设备说明； 3.4 3.4工艺流程介绍。工艺流程介绍。工艺流程介绍。工艺流程介绍。三、验证主计划三、验证主计划三、验证主计划三、验证主计划(jhu)(jhu)目的目的目的目的四、验证主计划范围四、验证主计划范围四、验证主计划范围四、验证主计划范围五、公司标准五、公司标准五、公司标准五、公司标准( (法规标准的引用法规标准的引用法规标准的引用法规标准的引用) )六、验证组织机构及职责六、验证组织机构及职责六、验证组织机构及职责六、验证组织机构及职责七、验证项目及方法七、验证项目及方法七、验证项目及方法七、验证项目及方法 1 1、厂房设施；、厂房设施；、厂房设施；、厂房设施；2.2.设备；设

120、备；设备；设备；3.3.工艺；工艺；工艺；工艺；4.4.清洁；清洁；清洁；清洁；5.5.再验证。列出验证项目清单。再验证。列出验证项目清单。再验证。列出验证项目清单。再验证。列出验证项目清单。第九十页，共一百一十五页。八、可接受标准八、可接受标准八、可接受标准八、可接受标准九、标准操作程序（待起草和审批的程序）九、标准操作程序（待起草和审批的程序）九、标准操作程序（待起草和审批的程序）九、标准操作程序（待起草和审批的程序）包括：生产、质量保证、质量检验、设备包括：生产、质量保证、质量检验、设备包括：生产、质量保证、质量检验、设备包括：生产、质量保证、质量检验、设备(shbi)(shbi)操作、

121、清洁等。操作、清洁等。操作、清洁等。操作、清洁等。十、人员培训十、人员培训十、人员培训十、人员培训十一、时间进度和人力安排十一、时间进度和人力安排十一、时间进度和人力安排十一、时间进度和人力安排十二、变更控制十二、变更控制十二、变更控制十二、变更控制 附录附录附录附录 1 1、公司组织机构图；、公司组织机构图；、公司组织机构图；、公司组织机构图； 2. 2.公司总平面布置图；公司总平面布置图；公司总平面布置图；公司总平面布置图； 3. 3.工艺流程图；工艺流程图；工艺流程图；工艺流程图； 4. 4.空调净化系统送风、回风、排风图；空调净化系统送风、回风、排风图；空调净化系统送风、回风、排风图；

122、空调净化系统送风、回风、排风图； 5. 5.纯化水、注射用水系统图；纯化水、注射用水系统图；纯化水、注射用水系统图；纯化水、注射用水系统图； 6. 6.压缩空气系统图；压缩空气系统图；压缩空气系统图；压缩空气系统图； 7. 7.氮气系统图；氮气系统图；氮气系统图；氮气系统图； 8. 8.设备平面布置图。设备平面布置图。设备平面布置图。设备平面布置图。第九十一页，共一百一十五页。5、在完成新厂房、生产车间的验证、在完成新厂房、生产车间的验证主计划后，必须主计划后，必须(bx)(bx)制订年度验证主计划制订年度验证主计划目录举例：目录举例：1 1 前言前言2 2 再验证目的再验证目的3 3 再验证

123、范围再验证范围4 4 引用标准引用标准5 5 再验证组织机构再验证组织机构6 6 再验证工作程序再验证工作程序(chngx)(chngx)7 7 再验证工作基本要求再验证工作基本要求8 8再验证项目及时间安排再验证项目及时间安排9 9 需要形成的验证文件需要形成的验证文件10 10 验证分类及代号分类验证分类及代号分类第九十二页，共一百一十五页。十、环境监测用营养(yngy(yngyng)ng)琼脂培养基制备与使用的操作问题第九十三页，共一百一十五页。1、多数、多数(dush)(dush)企业的工作流程企业的工作流程流程：流程： 1.1 1.1配制灭菌和贮存配制灭菌和贮存: : 配制营养配制营

124、养(yngyng)(yngyng)琼脂培养基琼脂培养基; ; 灌入灌入500ml500ml大输液瓶中大输液瓶中; ; 加胶塞，加胶塞，轧铝轧铝盖盖; ; 湿热灭菌湿热灭菌; ; 2 2 1010低温冰箱贮存。低温冰箱贮存。 1.2 1.2倾注平板和预培养：倾注平板和预培养： 已灭菌培养基煮沸熔化；已灭菌培养基煮沸熔化； 45 45 5050水浴锅保温；水浴锅保温； 已清洗已清洗干燥培养皿干燥培养皿1801802h2h干热灭菌；干热灭菌； 在万级背景的局部在万级背景的局部100100级下浇注级下浇注平皿；平皿； 37 37预培养预培养2 2天挑去染菌平皿，合格的平皿装入不锈钢桶天挑去染菌平皿，合

125、格的平皿装入不锈钢桶中；中； 低温冰箱保存。低温冰箱保存。1.31.3使用：使用： 取装有合格平皿不锈钢桶，铁桶表面取装有合格平皿不锈钢桶，铁桶表面7575乙醇擦拭进入非无菌乙醇擦拭进入非无菌万级；万级； 每个培养皿每个培养皿7575乙醇表面擦拭放入无级万级与非无菌万级传乙醇表面擦拭放入无级万级与非无菌万级传递窗，紫外灯照射递窗，紫外灯照射30min”30min”；从无菌区取出进行环境监测。从无菌区取出进行环境监测。第九十四页，共一百一十五页。2、改进、改进(g(gijn)ijn)的方法的方法 2.12.1配制灭菌和贮存配制灭菌和贮存: : 配制营养琼脂培养皿；配制营养琼脂培养皿； 直接浇注平

126、皿，直接浇注平皿， 冷却后培养皿加盖，放冷却后培养皿加盖，放入不锈钢桶（上盖、下底部开孔），二头纸包扎密封；入不锈钢桶（上盖、下底部开孔），二头纸包扎密封； 湿热灭菌，湿热灭菌，冷却凝固；冷却凝固； 倒置预培养；倒置预培养；放入低温冰箱贮存。放入低温冰箱贮存。 2.2 2.2使用：使用： 取装有平皿不锈钢桶，不锈钢桶表面取装有平皿不锈钢桶，不锈钢桶表面7575乙醇擦拭乙醇擦拭(csh)(csh)进入非无菌万进入非无菌万级；级； 不锈钢桶表面擦拭放入无菌万级与非无菌万级传递窗；不锈钢桶表面擦拭放入无菌万级与非无菌万级传递窗； 从从无菌万级取出整个不锈钢桶，从桶中取出培养皿，挑出污染平皿后使用。无

127、菌万级取出整个不锈钢桶，从桶中取出培养皿，挑出污染平皿后使用。 2.3 2.3优点优点: : 整个制备与使用操作流程大大缩短。整个制备与使用操作流程大大缩短。 省略了空培养皿干热灭菌、培养基熔化、省略了空培养皿干热灭菌、培养基熔化、100100级下浇注培养皿的工级下浇注培养皿的工作流程。作流程。 从非无菌万级传入无菌万级无需每个平皿进行擦拭，只需整个不从非无菌万级传入无菌万级无需每个平皿进行擦拭，只需整个不锈钢桶擦拭后传入。锈钢桶擦拭后传入。 大大简化了工作程序，提高了大大简化了工作程序，提高了QAQA人员的工作效率，降低了污染率。人员的工作效率，降低了污染率。第九十五页，共一百一十五页。十一

128、、压缩空气和氮气十一、压缩空气和氮气的验证的验证(ynzhng)(ynzhng)问题问题第九十六页，共一百一十五页。1、企业、企业(q(qy)y)验证的现状验证的现状 压缩空气和氮气的验证，企业普遍比较(bjio)(bjio)薄弱。下面是本人对该验证的理解和思考。第九十七页，共一百一十五页。2、药品、药品GMP检查评定标准检查评定标准(biozh(biozhn)n)259条对工艺用气的要求条对工艺用气的要求 2501 与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应净化处理，符合生产要求。 含义：1、需要制订(zhdng)(zhdng)工艺用气的质量标准。 2、需要进行定期监测。第九十八页，共

129、一百一十五页。3、最近国家药监局认证中心发布的、最近国家药监局认证中心发布的无菌制剂生产关键控制无菌制剂生产关键控制(kngzh)(kngzh)指导指导对压缩空气和氮气的管理要求对压缩空气和氮气的管理要求3.4直接接触药品的气体3.4.1应根据(gnj)(gnj)气体的使用要求建立质量标准并定期监测；3.4.2氮气的质量标准至少要包括纯度、微粒、微生物限度或无菌；3.4.3压缩空气的质量标准至少要包括微粒、微生物限度、油份。第九十九页，共一百一十五页。4、压缩空气和氮气、压缩空气和氮气(dn q)(dn q)的用途的用途 2.1洁净压缩空气在冻干粉针剂生产(shngchn)(shngchn)中

130、的用途包括：（1）作为制氮机的原料；(2)吹扫玻瓶（玻瓶清洗后吹去瓶内的水分）；(3)压药液；（4）冻干结束无需充氮保护的成品破真空（喘气）。 2.2氮气系统用于易氧化产品的（1）配料系统的药液保护；（2）成品的充氮保护。第一百页，共一百一十五页。5 5、压缩空气、压缩空气、压缩空气、压缩空气(ysu kngq)(ysu kngq)标准（国际标准化组织标准（国际标准化组织标准（国际标准化组织标准（国际标准化组织ISO8573ISO8573系列标准）系列标准）系列标准）系列标准） ISO8573-1:2001ISO8573-1:2001Compressed air-Part1:Contamina

131、nts and purity classesCompressed air-Part1:Contaminants and purity classes压缩空气压缩空气- -第第1 1部分部分 污染物和纯度等级污染物和纯度等级ISO8573-2:1996ISO8573-2:1996Compressed air for general use-Part2: Test method for Compressed air for general use-Part2: Test method for aerosol oil contentaerosol oil content一般用途压缩空气一般用途压缩空

132、气- -第第2 2部分部分 气溶胶态气溶胶态油含量的测定方法油含量的测定方法ISO8573-3:1999ISO8573-3:1999Compressed air-Part3: Test methods for measurement of Compressed air-Part3: Test methods for measurement of humidityhumidity压缩空气压缩空气- -第第3 3部分部分 湿度检测方法湿度检测方法ISO8573-4:2001ISO8573-4:2001Compressed air-Part4 :Test methods for solid part

133、icle Compressed air-Part4 :Test methods for solid particle contentcontent压缩空气压缩空气- -第第4 4部分部分 固体颗粒含量检测固体颗粒含量检测方法方法ISO8573-5:2001ISO8573-5:2001Compressed air-Part5: Test methods for oil vapour and Compressed air-Part5: Test methods for oil vapour and organic sovent contentorganic sovent content压缩空气压缩

134、空气- -第第5 5部分部分 油蒸气和有机溶剂油蒸气和有机溶剂含量测定方法含量测定方法ISO8573-6:2003ISO8573-6:2003Compressed air-Part6: Test methods for gaseous Compressed air-Part6: Test methods for gaseous contaminent contentcontaminent content压缩空气压缩空气- -第第6 6部分部分 气态污染物测定方气态污染物测定方法法ISO8573-7:2003ISO8573-7:2003Compressed air-Part7: Test met

135、hods for visible Compressed air-Part7: Test methods for visible microbiological contaminant contentmicrobiological contaminant content压缩空气压缩空气- -第第7 7部分部分 活的微生物污染物活的微生物污染物含量测定方法含量测定方法ISO8573-8:2003ISO8573-8:2003Compressed air-Part8: Test methods for solid particle Compressed air-Part8: Test methods

136、for solid particle content by mass concentrationcontent by mass concentration压缩空气压缩空气- -第第8 8部分部分 用质量浓度表示的用质量浓度表示的总颗粒物含量测定方法总颗粒物含量测定方法第一百零一页，共一百一十五页。一般一般(ybn)(ybn)压缩空气质量等级（压缩空气质量等级（GB/T13277-91）总油量总油量总油量总油量等级等级最大含油最大含油量量（mg/mg/立立方米）方米）1 10.010.012 20.10.13 31 14 45 55 52525固体粒子固体粒子固体粒子固体粒子等级等级最大最大粒子

137、粒子尺寸尺寸最大浓最大浓度（度（mg/mg/立方米）立方米）1 10.10.10.10.12 21 11 13 35 55 54 440401010水水水水等级等级最高压力最高压力露点露点1 1-70-702 2-40-403 3-20-204 43 35 57 76 61010第一百零二页，共一百一十五页。根据控制根据控制(kngzh)(kngzh)指导原则和标准指导原则和标准制订的压缩空气质量标准制订的压缩空气质量标准项目项目项目项目质量指标质量指标质量指标质量指标检测仪器检测仪器检测仪器检测仪器微微粒粒参考参考 药品生产质量管理规范药品生产药品生产质量管理规范药品生产空气洁净度等级空气洁

138、净度等级0.5um, 35000.5um, 3500个个/ m/ m3 3 5 um, 0 5 um, 0个个/ m/ m3 3激光粒子计数器激光粒子计数器微生物限度微生物限度（1 1）药品的充气平衡（参考）药品的充气平衡（参考ISO8573-ISO8573-1:2001 Compressed air-1:2001 Compressed air-Part1:Contaminants and purity classesPart1:Contaminants and purity classes）无菌无菌（2 2）药液的压滤、玻瓶的吹扫（参考）药液的压滤、玻瓶的吹扫（参考 药品生产验证指南）药品生

139、产验证指南）浮游菌浮游菌11个个/m/m3 3浮游菌测定仪浮游菌测定仪油份油份 0.1mg/m 0.1mg/m3 3德尔格检油管德尔格检油管第一百零三页，共一百一十五页。 激光尘埃粒子计数器激光尘埃粒子计数器(用于固体颗粒用于固体颗粒(kl)(kl)含量的测定含量的测定)第一百零四页，共一百一十五页。M Air T 压缩空气取样压缩空气取样(q(qyng)yng)系统系统（用于压缩空气取样微生物的检测）（用于压缩空气取样微生物的检测）第一百零五页，共一百一十五页。Aerotest Simultan LP型德尔格压缩空气质量检型德尔格压缩空气质量检测仪测仪-用于压缩空气中油用于压缩空气中油(zh

140、n(zhn yu) yu)份的测定份的测定装置装置装置装置(zhungzh)(zhungzh)的配置的配置的配置的配置 -1 -1个可同时安装个可同时安装个可同时安装个可同时安装4 4支检测管的流支检测管的流支检测管的流支检测管的流量调节器量调节器量调节器量调节器; ; -1 -1个计时器个计时器个计时器个计时器; ; -1 -1个开管器个开管器个开管器个开管器; ; -1 -1本使用手册本使用手册本使用手册本使用手册; ; -1 -1个手提箱个手提箱个手提箱个手提箱; ; - -检测管检测管检测管检测管 (1) (1)油油油油10/a-p 6728371 10/a-p 6728371 标准量

141、程标准量程标准量程标准量程0.10.110mg/m10mg/m3 3） (2)Oil Mistl/a 6733031 (2)Oil Mistl/a 6733031 标标标标准量程准量程准量程准量程1 110mg/m10mg/m3 3第一百零六页，共一百一十五页。Aerotest LP压缩空气压缩空气(ysu kngq)(ysu kngq)质量检测仪特点质量检测仪特点1 1、快速检测：测量时间为、快速检测：测量时间为5 5分钟；分钟；2 2、精度高：、精度高：Aerotest LPAerotest LP的快速插接头能够和低压压缩空气供气系统的快速插接头能够和低压压缩空气供气系统相连接使用。相连接

142、使用。3 3、所有部件都可装入一个硬质手提箱中，方便携带，易于操、所有部件都可装入一个硬质手提箱中，方便携带，易于操作。作。联系方式：联系方式： （1 1） 北京吉祥德尔格北京吉祥德尔格(r g)(r g)安全设备有限公司安全设备有限公司 北京市顺义区天竺空港工业区北京市顺义区天竺空港工业区B B区裕安路甲区裕安路甲2222号，号， 邮政编码：邮政编码：101300101300；Tel Tel ：010 8049 8000010 8049 8000；Fax Fax ：010 8049 8005010 8049 8005。 （2 2）北京吉祥德尔格安全设备有限公司上海办事处）北京吉祥德尔格安全设

143、备有限公司上海办事处 Tel Tel ：0 21 5298 9668-1180 21 5298 9668-118 Fax Fax ：021 5298 9577021 5298 9577第一百零七页，共一百一十五页。6、氮气、氮气(dn q)(dn q)的种类与质量标准的种类与质量标准种类种类质量标准质量标准工业氮GB/T3864-1996纯氮GB/T8979-1996高纯氮GB/T8980-1996第一百零八页，共一百一十五页。药品药品药品药品(yop(yopn)n)生产必须采用纯氮合格品以上级别的氮气生产必须采用纯氮合格品以上级别的氮气生产必须采用纯氮合格品以上级别的氮气生产必须采用纯氮合格

144、品以上级别的氮气 纯氮（纯氮（GB/T8979-1996GB/T8979-1996）技术指标）技术指标 项目项目指标指标优等品优等品一等品一等品合格品合格品氮气纯度氮气纯度,10,10-2-2(V/V) (V/V) 99.99699.99699.9999.9999.9599.95氧含量氧含量,10,10-6-6(V/V) (V/V) 10105050500500氢含量氢含量, 10, 10-6-6(V/V) (V/V) 5 51010/ /一氧化碳含量一氧化碳含量, 10, 10-6-6(V/V) (V/V) 5 55 5/ /二氧化碳含量二氧化碳含量, 10, 10-6-6(V/V) (V/

145、V) 5 51010/ /甲烷含量甲烷含量, 10, 10-6-6(V/V) (V/V) 5 55 5/ /水含量水含量, 10, 10-6-6 (V/V) (V/V) 5 515152020第一百零九页，共一百一十五页。根据控制指导根据控制指导根据控制指导根据控制指导(zh(zhd do)o)原则和标准制订的氮气质量标准原则和标准制订的氮气质量标准原则和标准制订的氮气质量标准原则和标准制订的氮气质量标准项目项目项目项目质量指标质量指标质量指标质量指标检测仪器检测仪器检测仪器检测仪器纯度纯度 99.95% 99.95%（ V/V V/V ）企业目前无检测条件企业目前无检测条件微粒微粒参考参考

146、药品生产质量管理规范药品生产空药品生产质量管理规范药品生产空气洁净度等级）气洁净度等级）0.5um, 35000.5um, 3500个个/ m/ m3 3 5 um, 0 5 um, 0个个/ m/ m3 3激光粒子计数器激光粒子计数器微生物微生物限度限度（1 1）药品的充氮保护（参考）药品的充氮保护（参考ISO8573-ISO8573-1:2001 Compressed air-1:2001 Compressed air-Part1:Contaminants and purity classesPart1:Contaminants and purity classes）无菌无菌（2 2）药液

147、的压滤、保护（参考）药液的压滤、保护（参考 药品生产药品生产验证指南）验证指南）浮游菌浮游菌11个个/m/m3 3浮游菌测定仪浮游菌测定仪第一百一十页，共一百一十五页。十二、药品生产验证(ynzhng)(ynzhng)所用的仪器第一百一十一页，共一百一十五页。仪器名称仪器名称仪器名称仪器名称型号型号型号型号生产单位生产单位生产单位生产单位用途用途用途用途风量罩风量罩( (另罩子另罩子) )BET-721BET-721美国美国TSI IncorporatedTSI Incorporated公公司司 ALNOR ALNOR用于洁净区内高效送风口风量的测定用于洁净区内高效送风口风量的测定手持压差计手

148、持压差计0 01000pa1000pa美国美国DWYER DWYER INSTRUMENTS,INCINSTRUMENTS,INC公公司司用于洁净区不同房间之间压差的测定用于洁净区不同房间之间压差的测定照度计照度计TES-1330ATES-1330ATES Electric Electronic TES Electric Electronic CorpCorp台湾台北泰仕电子台湾台北泰仕电子工业股份有限公司工业股份有限公司用于洁净区内工作面照度的测定用于洁净区内工作面照度的测定声级计声级计HS5633BHS5633B国营四三八国营四三八0 0厂嘉兴分厂厂嘉兴分厂噪声的测定噪声的测定激光尘埃粒子

149、计数器激光尘埃粒子计数器CLJ-03ACLJ-03A苏州市洁净技术研究所苏州市洁净技术研究所洁净区空气中尘埃粒子的测定洁净区空气中尘埃粒子的测定浮游细菌采样器浮游细菌采样器JYQ-01AJYQ-01A苏州市洁净技术研究所苏州市洁净技术研究所洁净区空气中浮游菌的测定洁净区空气中浮游菌的测定露点测定仪露点测定仪DMT242ADMT242A德国德国VAISAL Oyj VAISAL Oyj 公司公司洁净压缩空气中露点的测定洁净压缩空气中露点的测定智能温度记录仪智能温度记录仪ZDR-21hZDR-21h浙江泽大电器有限公司浙江泽大电器有限公司湿热灭菌柜的验证湿热灭菌柜的验证无线发射温度记录器/ /德国

150、ebro- Electronic GmbH & Co. KG烘干隧道、冻干机、高温灭菌设备验证烘干隧道、冻干机、高温灭菌设备验证仪仪 温度验证系统温度验证系统 Validator Validator 20002000型型 ValProbeValProbe型型 美国美国GE KayeGE Kaye公司北公司北京祥鸿都瑞科技有限公京祥鸿都瑞科技有限公司代理司代理 干热、湿热灭菌温度的验证干热、湿热灭菌温度的验证温度巡检仪温度巡检仪( (无纸记录仪无纸记录仪) )XME5000XME5000北京金立石自动化仪表北京金立石自动化仪表厂厂干热灭菌柜和隧道烘箱的验证干热灭菌柜和隧道烘箱的验证第一百一十二页

151、，共一百一十五页。1、BET-721风量风量(fngling)(fngling)罩罩第一百一十三页，共一百一十五页。结束语结束语若有不妥若有不妥(b tu(b tu) )之处，务请指正！之处，务请指正！第一百一十四页，共一百一十五页。内容(nirng)总结无菌药品生产验证中的有关问题讨论。入待去热原的物品中，证明该去热原工艺能使内毒。但温度探头必须插入玻瓶的内部(nib)，但又。4.1布点位置：每层放置4个，考虑放置在FH值较低的。7.3可接受标准：阳性对照菌瓶有菌生长（培养液由紫色变成黄色），灭菌处理菌瓶无菌生长。程的监控，但不得代替物理监控（温度、时间）。1.2程序设定：设定消毒时间60min。1、企业普遍缺乏先进的臭氧浓度检测仪器，无法精确测定臭氧浓度第一百一十五页，共一百一十五页。