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1、淋巴瘤骨髓受累的诊断与讨论Diagnosis and discussion of lymphoma Bone Marrow Involvement河北医科大学第二医院血研所河北医科大学第二医院血研所 董作仁董作仁 姚姚 丽丽 王兴哲王兴哲 王王 茜茜 李李 燕燕河北医科大学第二医院血液科河北医科大学第二医院血液科 郭晓楠郭晓楠 任金海任金海 郭晓玲郭晓玲 张静楠张静楠 蔡圣鑫蔡圣鑫LBMI淋巴瘤骨髓受累lymphoma Bone Marrow Involvement，LBMI不仅涉及到诊断规范，而且与临床分期、治疗和预后有关。作为一个血液科医生，如何从临床视觉对待这一病理生理过程，是我们临床讨
2、论的重点。 一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率 1. LBMI与髓外病变：绝大多数淋巴瘤先有髓外淋巴结和/或淋巴组织受累，为淋巴瘤期lymphoma stage.LS。由于病情进展，最后出现LBMI。有些患者可同时出现LS和LBMI，即淋巴瘤一经诊断就有LBMI。最近有原发性骨髓淋巴瘤Primary Bone Marrow Lymphoma PBML的报道，LBMI作为淋巴瘤的首发表现。 一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率 2. LBMI与淋巴瘤分期：与淋巴瘤分期：通通常常LBMI多多发发生生在在淋淋巴巴瘤瘤晚晚期期 IV期期 ，抑抑或或早早期期 I、II期期 更早如上所述，更早如上所述，为为首首
3、发发表表现现。 3. LBMI与骨髓象：与骨髓象： 1 淋淋 巴巴 瘤瘤 骨骨 髓髓 浸浸 润润 LmpLyhoma Bone Marrow infiltration ： 骨骨 髓髓 淋淋 巴巴 瘤瘤 细细 胞胞5%20% 2 淋淋 巴巴 瘤瘤 细细 胞胞 白白 血血 病病 Lymphoma cell Leukemia LMCL ：骨骨髓髓淋淋巴巴瘤瘤细细胞胞 指指原原幼幼淋淋巴瘤巴瘤细细胞胞 20% 一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率 4. LBMI与骨髓病理： 骨髓病理组织学和免疫组化染色是诊断LBMI的公认方法，根据浸润的组织类型分类：弥漫型、间质型、灶性小梁旁型、灶性非小梁旁型、窦内型和
4、混合型等。B-NHL，T-NHL各临床亚型其病理组织学分型各异，发生率高低亦有不同关于LBMI的细胞形状学没有一致的诊断规范。而HLHodgkins Lymphoma的细胞形状学有典型的H/RS细胞及非炎症反响细胞背景淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞、组织细胞等。NLPHL那么在反响细胞背景上有“爆米花样popcorn cell细胞，颇具诊断价值。 一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率 5. LBMI的克隆性淋巴瘤是一种克隆性疾病，运用染色体核型分析，PCR、FISH、FCM等技术，检测骨髓液和骨髓活检标本中的单克隆细胞群的存在对诊断至关重要。 一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率 6. LBMI的发生率：
5、文献上对HL报道的比较少，多为B-NHL和T-NHL。各亚型的LBMI的受累率分别见表1、表2、表3、表4所示。 一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率Table 1 Frequency and pathologic features of BMI in HLTypeFrequency Patterns of BMLImmunophenolgoic featuresGenotypeCHL3%15%Diffuse or FocalCD30+ CD15+ CD45-Ig gene rearrangementLDHL 50%75% Diffuse and FocalCD30+ CD15+ CD45-Ig
6、gene rearrangementMCHL 20%25%Diffuse or FocalCD30+ CD15+ CD45-Ig gene rearrangementLPHL0%26%Diffuse or FocalCD30+ CD15+ CD45-Ig gene rearrangementNSHL5%10%Diffuse or NodularCD30+ CD15+ CD45-Ig gene rearrangementNLPHL95%IntrasinusoidalCD3+,CD56+,TIA-1+,+,CD45RO+TCR+,tri8, iso7qALCL15%-25%Interstitial
7、CD30+,EMA+,ALK1+，TIA1+,CD45RO+t(2;5)/NPM/ALKPTL-U20%-40%Interstitial,focalMature T cell, frequently absent of one or more pan-T-cell antigens TCR+AITL60%-70%Interstitial,focalCD3+,CD4+,CD8-TCR+,EBV+,tri3 and/or tri5Table 3 Frequency and pathologic features of BMI in T-NHLBr J Heamalol 2021；1272Am J
8、Surg pathol 2005；29 : 1549-1557 NHL(亚型)LBMIFL39.8%(N=179)DLBCL16% (N=72)MCL9.3%(N=42)LGBCL(NOS)8.7%(N=39)TCLs6.7%(N=30)Table4.斯坦福大学医学病理中心Arber和George分析1995-2003年450份NHL骨髓活检病理标本，368例患者的LBMI的结果如下摘前5位二、淋巴瘤骨髓受累典型病例共分享例1：患者刘XX、男、60岁、农民、河北邯郸市峰峰矿区人，住院号：570425 主因：面色惨白、乏力伴腹胀一年多。查体：贫血貌，双颌下、左腋下、腹股沟可触及多个0.5cm1c
9、m肿大淋巴结，肝肋下可触及，脾肋下7.5cm，质中等硬度、光滑，腹水征阴性。化验检查血常血常规规：Hb 58g/L， WBC 22.5109/L，PLT 109109/LCoombs实验实验: 阴性阴性腹部超声：腹部超声： 肝脾肝脾肿肿大大化验检查骨髓象：三系增生，淋巴细胞增多，幼淋占35%，成熟淋巴细胞占22.5%，部分细胞可见绒毛。组化染色：NSE阴性，PAS弱阳性，ACP阴性，骨髓象有SLVL的特点，建议做淋巴结或骨髓活检。骨髓病理：淋巴细胞高度增生呈弥漫及灶性分布，以小淋巴细胞为主，可见原幼淋巴细胞，银染色+。化验检查FCM： CD5: 18%; CD10: (-); FMC7: 54
10、%;CD25: 34.2%; CD19: 84%; CD20: 84.7%; CD22: 46.8%; CD23: 30.8%; 提示B淋巴细胞增殖性疾病。天津血研所会诊：流式检查Cycline D1 阳性。血涂片染色骨髓涂片染色骨髓病理最后诊断套细胞淋巴瘤MCL病人坚持门诊治疗，随访近两年讨论1.发病率：西方国家占NHL的3%-10%。国内尚无流行病学数据。2.根本病理学：MCL细胞主要累及淋巴结的套区，其细胞形状学分经典型及多种变异型，后者又分为小细胞型，母细胞变异型和多形变异型。WHO分类为经典型，中间型和侵袭型三种。3.细胞遗传学和分子遗传学：t(11;14)(q13;q23)，CCD
11、N1/IgH重排，Cycline D1阳性。讨论4.免疫表型：典型：CD19+、CD22+、FMC7+、Cycline D1+ 、CD5+、CD10-、CD23-、Bcl-6-变异型：CD5- 、CD10+ 、CD23+ 、FMC7+5.临床特点：病程迁延，有侵袭性。一经诊断BM受累率40%-50%，多误诊为CLL，但多数细胞有核仁。6.预后：一线治疗不敏感，易耐药，引荐R-HyperCVAD及ASCT。病例分享2例2：患者周XX、男、59岁、农民、住院号 628773 主因：面色惨白乏力20天伴腹胀入院。查体：贫血貌，浅表淋巴结不肿大，肝肋下2cm，脾肋下10cm，质中等，腹水征-。化验检查
12、血常血常规规：Hb 74g/L，WBC 2.3109/L，PLT 83109/L。肝功能：肝功能：TBIL:76.15mol/L，IBIL:69.68mol/L。Coobms：阴性。：阴性。肾肾功能、功能、风风湿四湿四项项、本身抗体皆阴性。、本身抗体皆阴性。B超声：肝大、巨脾，脾超声：肝大、巨脾，脾门门静脉增静脉增宽宽。化验检查骨髓象：有核细胞增生，成熟淋巴细胞占40.5%;血片: 可见幼稚细胞，提示淋巴细胞增多，结合临床。骨髓病理：增生活泼，可见原幼淋巴细胞呈弥漫分布，银染色-，提示淋巴细胞增生。 化验检查FCM：CD3:46.8%; CD4:15%; CD8:27.4%; CD7:47.5
13、%; CD19:26.3%; CD20:27.4%; CD22:48.6%；CD5:47.1%. CD10，CD23，FMC7未表达染色体核型分析：未见异常TCRB,TCRG，TCRD重排皆为阴性IgVH完全重排阳性；IgK重排克隆阳性骨髓涂片染色骨髓病理病理河北医大二院脾脏手术切除病理： 脾脏增大231516cm。白髓内淋巴小结可见套细胞及生发中心。红髓可见弥漫散在小B-cell稍多，T-cell少见。免疫组化：CD5+，CD43+-+，CD20+, CD3+-+，CD10(-), CyclinD1(-)，CD23(-)，TdT(-)诊断：小B细胞淋巴瘤。病理北京大学病理系第三医院病文科：
14、脾脏中脾小结明显增生，脾窦扩张淤滞，CD23FDC+，CD20灶性+，CD38散在+ ki6710%+，MPO(-)，CD34(-)，CD117(-)诊断：脾克隆性B细胞增生，DCR-LgH重排阳性。本例属疑问病例，请临床亲密随访。诊断最后诊断： 脾脏边缘带淋巴瘤SMZL随访术术后随后随访访 术术后后5个月，病情个月，病情稳稳定定 Hb 173g/L，WBC 9.9109/L，PLT 244109/L。病例分享3例例3：患者杜：患者杜XX、女、女、59岁岁 住院号住院号0637963 河北省河北省沙河市沙河市 入院日期入院日期2021.10.14主因：面色惨白乏力主因：面色惨白乏力1月，月，发
15、热发热5天入院。天入院。查查体：体：贫贫血貌，双血貌，双颈颈部及部及颌颌下可触及多个淋巴下可触及多个淋巴结结，最，最大大0.51cm，质质中等，活中等，活动动无无压压痛，心肺阴性，肝痛，心肺阴性，肝脏脏未触及，脾肋下未触及，脾肋下2cm。化验检查血常血常规规：Hb 61g/L，WBC 2.5109/L N 35.1% L 58% ALC 1.4109/L ， PLT 122109/L。血清血清铁铁蛋白，叶酸，蛋白，叶酸，VitB12 皆正常皆正常本身抗体本身抗体 风风湿四湿四项项 皆阴性皆阴性Coombs：阴性：阴性肝炎肝炎标标志：阴性志：阴性化验检查HIV抗体： 阴性梅毒螺旋体抗体：阴性生化
16、全套：ALT 48 u/L LDH 391u/L(80-240) AST48u/L特殊检查：B超 脾大胸腹CT：双侧少量胸腹积液，脾大，肝脏不 规那么低密度影 建议强化化验检查骨髓象：有核细胞增生活泼，粒系以中晚为主红 系受抑，淋巴细胞占54.5% 形状核不规 那么，巨核37只，血小板成堆可见，思索 淋巴增殖性疾病骨髓病理：淋巴细胞呈弥漫分布，大小不一，形 态各异，银染色+淋巴结活检：淋巴结反响性增生骨髓涂片染色骨髓病理化验检查FCM：CD55 CD59 阴性阴性 提示提示B淋巴增殖性疾病淋巴增殖性疾病基因重排：基因重排：TCR重排：阴性重排：阴性 IgVH：阳性：阳性诊断临床诊断 SMZL伴
17、骨髓纤维组织增生 病例分享4例例4 ：许许XX，女，女，66岁岁，住院号，住院号492836主因：血小板减少，主因：血小板减少，渐进渐进性脾性脾肿肿大大4年，加重年，加重2月。曾月。曾按按“ITP治治疗疗效果欠佳，疑效果欠佳，疑诊过诊过“MDS。查查体：体：贫贫血貌，浅表淋巴血貌，浅表淋巴结结不不肿肿大，心肺阴性，大，心肺阴性， 肝肋肝肋下未触及，脾大肋下下未触及，脾大肋下8cm，中等硬度，光滑，腹水，中等硬度，光滑，腹水征征 - 。化验检查血常血常规规：Hb60g/L ,WBC 2.8109/L,PLT 6109/L，血片可，血片可见见不典型的淋巴不典型的淋巴样细样细胞。胞。肝功能：未肝功能
18、：未见见异常。异常。腹部腹部B超：脾大超：脾大 厚度厚度约约5.4cm, 长长径径约约17.2cm,静脉静脉直径直径 0.7cm。Coombs： 阴性。阴性。化验检查染色体核型分析：未见异常。基因学：BCR-ABL交融基因 阴性 JAK2V617F突变 阴性骨髓象：三系有核细胞增生明显活泼，巨核细胞 153只，不典型淋巴样细胞11%，请结合 FCM和临床。骨髓病理：部分可见弥漫分布的淋巴细胞浸润， 银染色+。血涂片骨髓涂片染色骨髓病理FCMFCM：淋巴细胞约占26%，CD19 73.3%， CD20 68.2% ，CD22 69.8% ，FMC7 62.4%，CD3、CD4、CD8、CD2、C
19、D5、 CD7未表达 提示B淋巴细胞增殖性病变诊断临床诊断： SMZL伴骨髓纤维组织增生 建议脾切除进一步治疗讨论国内外有关SMZL诊断规范最近文献报道，SMZL诊断时LBMI发生率67%-100%或几乎100%，其他EMZL 44%,NMZL50%。(Am J clin pathol 2002；117)1 脾脏渐进性明显肿大，伴或不伴肝脏及淋巴结肿大。2 周围血可见数量不等的淋巴样细胞，其特点是细胞极端有短绒毛状突起。讨论3 细胞化学染色 ACP阳性，但酒石酸抗酸性磷酸酶TRAP/。4 免疫表型为成熟B淋巴细胞。5 脾脏病理以白髓的套区和边缘区受累为主。治疗准那么：首选脾切除，脾区放疗和化疗
20、病例分享5例5：患者牛XX、男、46岁、已婚、河北省藁城市人。主因：发现脾大1年，左上腹胀满不适1月。查体：颈部、腋下、腹股沟可触及多个蚕豆到红枣大小淋巴结，质中等，硬韧，光滑不粘连，无压痛。心肺阴性，肝肋下4cm，脾大平脐，腹水征阴性。化验检查血常血常规规：Hb 128g/L ，WBC 3.45109/L，PLT 89109/L，L 34.5%，ALC 19109/L肝功能：未肝功能：未见见异常，异常，LDH 78u/L。腹部腹部CT：肝脾肝脾肿肿大大胃小弯胃小弯处处，肝，肝门门区，腹膜后区，腹膜后多多发肿发肿大淋巴大淋巴结结。肺肺CT：两两侧侧腋腋窝窝及及纵纵膈多膈多发肿发肿大淋巴大淋巴结
21、结左肺下左肺下叶后基底段小叶后基底段小结节结节。化验检查骨髓象：淋巴细胞高度增生，原淋1.5%，幼淋5.5%，成熟淋巴68.5%。思索淋巴瘤骨髓浸润。骨髓病理：骨髓组织中粒红细胞散在分布，巨核细胞1只，多见大小不等的淋巴细胞，弥漫的浸润，偶见带核仁细胞。银染+。 诊断：淋巴细胞增 生伴骨髓纤维化。化验检查FCM：淋巴细胞约占60%， CD19dim：20.9% ; CD20：91.3% Lambda：86.9% ; CD10：48.5% CD22：91.2% ; CD23：50.2% CD38：30.9%; FMC7：18.9% CD3、CD4、CD8、CD5、CD7少量表达 提示B淋巴细胞增
22、殖性病变血涂片染色骨髓涂片染色骨髓病理 病理病理淋巴结活检病理： 淋巴结正常构造消逝，增生的淋巴细胞呈结节状。结节内细胞形状比较一致，体积小，胞浆少，核不规那么，核分裂少见，可见散在大细胞。免疫组织化学染色：CD20+，BCL-2+ PAX5+，Ki67+，CD23(FDC)+，CD10+，CyclinD1-，CD3-，CD5-，CD15-，CD30-病理诊断：滤泡性淋巴瘤FL-级讨论1 发病率：国内 8.1%-23.5% WHO 22% 美国FL占NHL40%2 临床特点：主要累及成人，中位发病年龄60岁。男女发病率类似。多数诊断时病变已广泛，40%-50%已累及骨髓。10%外周血可见淋巴瘤
23、细胞，25%-35%可 转变为DLBCL。讨论3 淋巴结病理： FL细胞原发于淋巴滤泡生发中心细胞和中心母细胞，呈结节状或团状异常增生。部分仍坚持滤泡构造。 生发中心细胞体积小，胞浆少，核仁不明显，核可有折叠。 中心母细胞体积大，无核裂，核呈圆形或椭圆形，有核仁，胞浆呈嗜碱性。根据中心母细胞的比例，分-级， 分级与预后相关。讨论4 FL特异性诊断： 细胞遗传学：t(14;18)(q23;q21), BCL-2/IgH重排。 RT-PCR：BCL-2 mRNA过表达。 免疫组织化学：BCL-2呈阳性。 FCM：提示B淋巴细胞增殖。5 本例：临床和骨髓细胞形状学，FCM酷似CLL.但PB WBC1
24、0109/L，ALC5.0109/L，不符合经典的CLL。根据淋巴结免疫组化,BCL-2阳性。 诊断 最后临床病理诊断： 1.滤泡性淋巴瘤 ( FollicularLymphoma,FL ) 2.继发性骨髓纤维化SMF三、原发性骨髓淋巴瘤的诊断规范及病例引见 PBML研讨背景 2007年国际结外淋巴瘤研讨组(International Extran-odal Lymphoma Study Group.IELSG，由巴塞罗那大学Martinez教授牵头，召集7个国家，12个研讨所的18位病理学和血液学专家。回想性分析了25年1985-2021年间，单独累及骨髓的结外淋巴瘤。最后从40例挑选出21
25、例。根据其临床特点和生物学特性，提出了如下诊断规范。 PBML诊断规范Primary Bone Marrow Lymphoma， PBML 1 单独BM浸润，无PB受累。强调6月内，未发现髓外病变2 物理检查或CT影像学无髓外淋巴结/淋巴组织受累的证据，即无淋巴结，肝脾肿大，胸、腹、盆腔等CT扫描阴性。2.PBML诊断规范3 无局灶性骨肿瘤证据。4 骨髓活检无骨小梁破坏。5 除外骨髓浸润的白血病和淋巴瘤，如CLL/SLL，PLL，LPL，MCL，SMZL，HCL，Burkitt淋巴瘤和ALL等。 2.PBML诊断规范Am J Surg Pathol 2021;36(2)3.PBML临床特征1
26、普通临床资料 男 13例 女 8例 中位年龄65岁29-81岁2 主要临床表现 疲劳，不适，骨痛和B病症发热，体重减轻， 夜间盗汗3 淋巴瘤亚型 FL 4例， DLBCL 15例， PTCL 2例NOS4 实验室检查 可有贫血，白细胞和血小板计数减少，LDH和BM2升高。4.PBML骨髓病理学特点BM病理学主要改动为淋巴瘤细胞浸润Infiltralion 和无骨小梁破坏Done trabeculae destruction其 浸润 的类型分为：弥漫型diffuse，DIFF，结节型nodular，NOD，间质型interstitial, INT窦样腔内型intrasinusoidal INS等
27、。免疫表型分别有B或T细胞标志。有的可出现Bcl-2及生发中心相关转录因子LMO2，IRF8高表达。骨髓病理病例分享6例6 患者韩XX，男，56岁，农民，入院日期2021年4月21日。主因：发现“粒细胞减少半年余，面色惨白乏力20天。 辗转于市内各个医院分别做过骨髓象和骨髓病理，诊断不清。也曾多次运用过G-CSF，近20天病症加重来我院。查体：贫血貌，淋巴结阴性，胸骨无压痛，心肺阴性，肝脾不肿大。化验检查血血 常常 规规 ： Hb 45g/L,WBC 3.32109/L,PLT 13109/L影影像像学学检检查查：腹腹部部超超声声和和胸胸腹腹部部CT未未见见肝肝脾脾和和淋淋巴巴结肿结肿大。大。
28、院院外外骨骨髓髓象象：院院外外曾曾做做过过六六次次骨骨穿穿，四四次次不不顺顺利利， 两两次次有有 报报告告：有有核核细细胞胞增增生生活活泼泼，三三系系均均增增生生，巨巨核核173只只，产产板板巨巨9只只，原原粒粒0.5%，未未见见克克隆隆性性病病态态及异常及异常细细胞。胞。化验检查院外两次骨髓病理： 平安医院骨髓病理报告：有核细胞增生，特点为有局灶性淋巴细胞增生。 北京骨髓病理报告：淋巴细胞呈片状增生，较成熟细胞占80%，网状纤维+。细胞免疫表型：CD3+，CD5+，CD4、 CD8、 CD20、 CD79a部分阳性，CD117、CD34、 CD61个别阳性。 印象：淋巴细胞增生伴有纤维组织增
29、多，不除外淋巴组织肿瘤。化验检查本院骨髓象： 淋巴细胞占77.5%，原幼淋巴细胞占74%,可见成团的大的组织样淋巴细胞，占3.5%， 印象：淋巴增殖性疾病。本院骨髓病理： 骨髓增生极度活泼，易见原幼细胞，粒红系散在，未见巨核细胞，淋巴细胞弥漫浸润。银染色+。化验检查本院骨髓活检标本滚片染色：可见大量各种形状的淋巴细胞沿骨小梁周围组织浸润。化验检查本院FCM ： 淋巴细胞占57%；其表型： CD3 60.5% CD4 21.8% CD8 22.2% CD7 52.9% CD5 48.9% CD19 43.2% CD20 43.9% CD22 41.4% FMC7 43.5% CD11c少量表达C
30、D34 CD10 CD23 Kappa链 Lambda链 CD103CD25均未见表达。 印象：B淋巴细胞增殖性疾病血涂片骨髓象骨髓象骨髓病理骨髓病理讨论本例的病程演化可分本例的病程演化可分为为两个两个阶阶段，即段，即6个月以前和本个月以前和本次住院。次住院。1 . 六个月以前的特点六个月以前的特点 以以继续继续6个月以上的中性粒个月以上的中性粒细细胞减少胞减少为为首首发发 临临床床查查体和影像学体和影像学检查检查，无肝脾和淋巴，无肝脾和淋巴结结的的肿肿大。大。 多次骨髓象多次骨髓象检查检查未未见见异常异常细细胞和髓系胞和髓系发发育异常。育异常。讨论两次骨髓病理检查均提示淋巴细胞局灶增生，免疫
31、组化有B和T克隆性细胞群存在，提示淋巴组织肿瘤。骨髓象未见异常细胞。结合上述符合IELSG提出的PBML诊断规范。讨论2. 本次住院的特点本次住院的特点近近20天有全血天有全血细细胞减少胞减少Hb 45g/L, WBC 3.32109/L, PLT 13109/LPB可可见见异常的淋巴异常的淋巴细细胞胞BM：淋巴：淋巴细细胞占胞占77.5%，原幼淋巴，原幼淋巴细细胞占胞占74%, 20%，可，可见见成成团团的的组织样组织样淋巴淋巴细细胞。胞。讨论FCM有B、T克隆细胞群存在。BM病理：淋巴细胞弥漫浸润，易见原幼细胞，银染色+ 诊断淋巴瘤细胞白血病LMCL) 伴继发骨髓纤维SMF讨论最后诊断 1 PBML 2 LMCL 3 T/HRBCL(T-cell/Hisliocyte-richB-cell lymphoma) 4 SMF讨论3. 诊诊断断领领会：会： 此例此例让让我我们们有幸捕捉到有幸捕捉到PBML衍衍变为变为 LMCL， 实实属偶属偶尔尔的必然。的必然。 T/HRBCL是是DLBCL的一种特殊的一种特殊类类型型, 也属少也属少见见。
