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1、老年痴呆症的病理机制与螯合治疗研究进展AloisAlois Alzheimer Alzheimer1910, Emil Kraepelin 在在精神病学精神病学教材第教材第8版中将其学生的发现命名为版中将其学生的发现命名为 “Alzheimers disease(AD)”。1906, 德国德国 Alois Alzheimer医生首医生首先报道了精神病院一名死亡的先报道了精神病院一名死亡的51岁岁女性患者脑内的病理改变：异常沉女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积。积物沉积。 老年痴呆症，又称阿尔茨海默病，是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意
2、识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。一 概述1. 1 老年痴呆症（AD）(a)(b)(c)(d)(a)亨廷顿氏舞蹈病亨廷顿氏舞蹈病(b)肌萎缩性脊髓侧索硬化症肌萎缩性脊髓侧索硬化症(c)帕金森氏综合症帕金森氏综合症(d)老年痴呆症老年痴呆症四大常见的神经退行性疾病四大常见的神经退行性疾病威胁老年人生命四大杀手威胁老年人生命四大杀手心脏病心脏病癌症癌症中风中风老年痴呆症老年痴呆症截止到现在，医学、科学界仍然未能找出AD的确切病因和研究出有特效治疗或逆转疾病进展的药物和预防方法，因此它被列入了21世纪的疑难杂症。 患老年痴呆症的世界名人患老年痴呆症的世界名人 英国前
3、首相玛格丽特撒切尔 (Margaret Thatcher)1994, 11月月5日前美国总统日前美国总统罗纳德罗纳德里根里根 ( Ronald Reagan) 写信写信宣布宣布: 他患了阿尔茨海默病他患了阿尔茨海默病 2009年诺贝尔物理学奖高锟1994年，世界阿尔茨海默病协会年，世界阿尔茨海默病协会(ADI)宣布每年的宣布每年的9月月21日是日是“世界阿尔茨海世界阿尔茨海默病日默病日”即即“世界老年痴呆病日世界老年痴呆病日 ”。 2009年，全世界现有3500多万名痴呆症患者，全球用于痴呆症的经济花费估计为3150亿美元，给社会和家庭带来承重的压力和巨大的痛苦。随着老龄化社会的到来，AD已经
4、关系到国家的发展和社会的进步，是威胁公共健康，制约经济和社会发展的重大战略问题之一。1.2 老年痴呆症(AD)的病理特征大量老年斑的沉积 神经纤维纠缠神经元的变性丢失1.3 AD的临床症状临床症状(ABC)1.4 痴呆的病程1.5 痴呆的原因痴呆的原因1.6 世界和亚洲国家痴呆患病率世界和亚洲国家痴呆患病率CountryOverall (%)AD (%)VaD (%)Other (%)VaD/AD韩国韩国9.55.51.92.80.4中国中国7.8*4.82.40.50.7日本日本6.73.12.11.50.7印度印度2.41.22.00.01.4世界世界6.34.51.00.80.265岁以
5、上人群65岁以下人群我国我国65岁以上城乡居名中岁以上城乡居名中AD患病率超过患病率超过6%，85岁以岁以上高达上高达30%，与西方国家相同。，与西方国家相同。我国老年人口我国老年人口1亿，亿，AD患者患者约为约为600-700万。到本世纪万。到本世纪中叶，我国老年人口大约增中叶，我国老年人口大约增加到加到4亿，亿，AD患者大约会接患者大约会接近近2000万。万。我国医政部门统计，我国每年我国医政部门统计，我国每年AD费用大约费用大约100亿。亿。截止到截止到2010年年9月湖北省患月湖北省患AD疾病的人口已经达到疾病的人口已经达到30万万 。二 AD分子水平发病机制 A的生成和聚集是的生成和
6、聚集是AD发病的关键。发病的关键。A由由3942个氨基酸残基组成，分个氨基酸残基组成，分子量约为子量约为4.2kDa，其净电荷为，其净电荷为-3，等电点为，等电点为5.5。 图 2-1 基于核磁等实验结果推测出的存在于淀粉样纤维中的A40单体结构。 2.1 淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（ A ）2.2 A蛋白的产生和聚集蛋白的产生和聚集图 2-2 A蛋白的产生和聚集的示意图。蛋白的产生和聚集的示意图。 图2-3 A由单体形成成纤维的五个阶段及其产生的各个物种随能量的变化。左边的箭头表示各个阶段随时间的变化。(A) A单体的正常折叠构象(中间3个)与部分无序和去折叠的构象(左边和右边)；(B)在特定条
7、件下，折叠的A单体组装形成多形态的晶核和部分聚集的状态(绿色，蓝色和黄色的盒子)，无序和去折叠的状态（红色）仍然占大多数；(C)关键的中间体的不同聚集状态(绿色，蓝色和黄色的盒子)和早期的小寡聚体(右二)；(D) 关键的中间体形成不同的淀粉样籽晶(左三)和可溶的寡聚体(橙球)；(E)形成各种不同稳定状态的A纤维：原丝片(蓝色)，原细纤维(绿色和黄色)，成熟纤维(左边)。2.3 A蛋白的构象蛋白的构象2.4 AD的影像学表现的影像学表现图图2-4 正常人和正常人和AD病人大脑的影像对照。大脑病人大脑的影像对照。大脑皮层萎缩以额叶、颞叶、顶叶为著，尤其海马萎皮层萎缩以额叶、颞叶、顶叶为著，尤其海马
8、萎缩，脑沟增宽，脑回变窄。缩，脑沟增宽，脑回变窄。2.5 PET scan 扫描对照图正子断层扫描（正子断层扫描（正子断层扫描（正子断层扫描（PET PET scanscan）显示正常人较）显示正常人较）显示正常人较）显示正常人较 AD AD 患者具有较高水平患者具有较高水平患者具有较高水平患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，的葡萄糖吸收（红色，的葡萄糖吸收（红色，的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。黄色表示）。黄色表示）。黄色表示）。皮层萎缩主要发生在皮层萎缩主要发生在皮层萎缩主要发生在皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，学习和记忆处理区，学习和记忆处理区，学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮这
9、种萎缩主要是由皮这种萎缩主要是由皮这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元层突触减少和神经元层突触减少和神经元层突触减少和神经元死亡所引起的。死亡所引起的。死亡所引起的。死亡所引起的。图图2-52.6 A蛋白的毒性蛋白的毒性寡聚体寡聚体(毒性大毒性大)纤维纤维(毒性小毒性小)图 2-6 A蛋白毒性产生的示意图。蛋白毒性产生的示意图。2.7 -淀粉样蛋白级联假说 基于A的聚集行为、构象和毒性等实验事实，-淀粉样蛋白级联假说目前受到了很大的最受关注。从AD最早期的淀粉样蛋白聚集,神经原纤维缠结,直到神经细胞死亡的这个过程,叫做淀粉样蛋白级联反应。该假说认为A蓄积是AD的病因，A的聚集在AD发生、发展过
10、程中起核心作用,它导致了神经细胞功能紊乱和死亡,最终引起痴呆。 图2-7 -淀粉样蛋白级联假说示意图。2.8 金属离子与A蛋白蛋白表2-1 AD病人和健康人脑中不同区域铜、锌和铁含量的比较。区域 锌 g g1 (M)* 铜 g g1 (M)* 铁 g g1 (M)*老年斑边缘 67 (1024) 23 (357) 52 (938)老年斑中心 87 (1327) 30 (474) 53 (951)整个老年斑 69 (1055) 25 (393) 53 (940)AD病人神经纤网 51 (786) 19 (304) 39 (695)正常人神经纤网 23 (346) 4 (69) 19 (338)*
11、括号中的数字表示的是摩尔浓度，它是假定样品的密度为1 g cm3转换而来；p0.05(AD病人老年斑中金属离子含量与神经纤网比较的显著性差异)；p0.05(AD病人和正常人神经纤网中金属离子含量比较的显著性差异)。 研究发现AD病人脑中不同区域铜、锌和铁的含量发现，高浓度的Zn2+,Cu2+和Fe3+ 存在于AD脑的淀粉样斑中,大约是脑组织金属背景浓度的34倍。此外，还发现Zn2+在AD病人脑脊髓液的含量比正常人高，而Cu2+在AD病人血清中的含量比正常人高。 Al3+ 也与AD有关，但病理不明。Zn2+是唯一能在生理条件下(pH 7.4) 沉淀A的金属离子, 而Cu2+仅能诱导有限的聚集,
12、Fe3+诱导聚集的程度还要小。2-9 淀粉级联假设解释AD疾病与金属离子关系的示意图。 2.9 金属离子与A蛋白的配位情况和结合常数蛋白的配位情况和结合常数图2-10 Cu2+和A配位的两种模型。左图：在Cu2+的配位模式I中参与配位的配体为N-term, His6, His13 or His14, Asp1-COO-；右图：在Cu2+的配位模式II中参与配位的配体为3 His, Asp1-COO-。 Cu2+和A配位的构型为变形的四面体结构， Zn2+和A配位的构型为变形的八面体和四方锥结构； Zn-A40解离常数(Kd)为100 nmol/L 300 mol/L ，Cu-A40解离常数(K
13、d)为0.1 nmol/L 10 mol/L 。 三 AD的治疗3.1 AD治疗常见的方法3.2 AD治疗常见的药物石杉碱甲石杉碱甲加兰他敏加兰他敏多奈哌齐多奈哌齐 盐酸美金刚胺盐酸美金刚胺 他克林他克林图 3-1 一些上市的用于治疗AD的常见药物。3.3 金属螯合治疗策略金属螯合治疗策略 图 3-2 1940-1980年间用于治疗重金属离子超载和中毒的螯合试剂。3.4 金属螯合治疗金属螯合治疗AD配体的合理化设计配体的合理化设计 对于一种能应用于治疗AD的高效无毒螯合药物，它至少需要满足两个个条件：(1)无毒,不对机体造成伤害,能够跨越血脑屏障；(2)对Cu2+和Zn2+只需具有中等的亲合力
14、和选择性(用于AD螯合治疗的理想螯合剂对Cu2+的条件解离常数为110 pM，对Zn2+的条件解离常数为110 M ),而不是不加区分地螯合过量的金属离子；螯合剂亲合力太强,非但不能起治疗作用,还有可能破坏机体的正常功能。图图3-3 金属螯合治疗金属螯合治疗AD策略示意图。策略示意图。3.5 具有单一螯合功能的螯合剂具有单一螯合功能的螯合剂 3.5.1 8-羟基喹啉的衍生物羟基喹啉的衍生物 图 3-4 用于治疗AD的氯碘羟喹及其8-羟基喹啉的衍生物 。3.5.2 大环多胺化合物大环多胺化合物 Cyclen Cyclam JKL169 图 3-5 用于治疗AD的大环多胺潜在螯合药物。3.5.3
15、羟基吡啶酮类合物羟基吡啶酮类合物 图 3-6 用于治疗AD的羟基吡啶酮类合物螯合药物。3.5.4 被被CuA激活的螯合剂前体激活的螯合剂前体 图37 在抗坏血酸和O2存在的条件下，Cu-A产生的H2O2使QBP转化为8-羟基喹啉，它能夺取Cu-A的Cu2+，阻止氧化还原的循环和A的聚集。3.6 多功能螯合剂多功能螯合剂 3.6.1 与淀粉样蛋白结合的螯合剂与淀粉样蛋白结合的螯合剂 图 3-8 标记A蛋白的聚集的螯合剂。图39 能够识别A聚集体的双功能螯合剂及其设计设计策略。3.6.2 与碳水化合物结合的螯合剂与碳水化合物结合的螯合剂 图 3-10 用于治疗AD的含糖螯合剂及其进入细胞的传输机制。 3.6.3 具有酶抑制活性的金属螯合剂具有酶抑制活性的金属螯合剂 图 3-11 连接有两个他克林分子(红色标记)的具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的螯合剂。 3.6.4 人工合成的肽酶裂解人工合成的肽酶裂解A 图 3-12 水解裂解A寡聚体的Cu2+-cyclen和Co2+-cyclen配合物。
