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1、紫杉醇耐药相关分子标紫杉醇耐药相关分子标紫杉醇耐药相关分子标紫杉醇耐药相关分子标记物研究进展记物研究进展记物研究进展记物研究进展 紫杉醇类抗肿瘤药物紫杉醇多西他赛紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇紫杉醇卵巢癌胃癌食管癌膀胱癌等非小细胞肺癌乳腺癌适应症抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱新型抗微管药物，主要通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，诱导细胞凋亡体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏药理作用药理作用作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期耐药机制及分子生物学指标1.紫杉类药物靶点及靶点与药物亲和力的改变：-微管蛋白、微管相关蛋白(tau、MAP)、有丝分裂
2、素(Stathmin)2.紫杉类药物在细胞内有效药物浓度的降低：P-糖蛋白(p-glycoprotein，P-gp)、耐药机制及分子生物学指标多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白、乳腺癌耐药相关蛋白等3.药物靶分子下游效应信号途径的异常：Bcl-2、核因子-B、蛋白激酶-C(PKC)、P53、生存素(survivin)的表达耐药机制及分子生物学指标4.细胞周期的调控：P21、P275.其他，如上皮细胞生长因子受体-2(HER-2)、硫氧化还原蛋白质(thioredoxin)、紫杉醇耐药相关基因-3(TRAG-3)、BRCA-1和BRCA-21.微管蛋白微管(Microtubules)主要由，
3、-微管蛋白异源二聚体及少量微管相关蛋白聚合而成的亚稳定动态结构。，-微管蛋白分别有6种亚型。1.1TUBB基因突变研究发现，紫杉醇耐药的部分NSCLC患者中-微管蛋白基因(TUBB)突变，中位生存期较-微管蛋白基因无突变者显著降低1.2-微管蛋白(TUBB)通过免疫组化技术，发现紫杉类药物耐药的卵巢癌、乳腺癌、NSCLC、食管癌等组织中，TUBB亚型水平比非耐药组织明显增高，可达4倍以上。I、a型也有所增高。1.2-微管蛋白(TUBB)体外试验，用反义寡脱氧核苷酸技术使TUBB型表达减少，紫杉醇敏感性明显增加这些改变的亚型可能是紫杉醇产生高度耐药的作用位点TUBB作为预测紫杉醇敏感性指标之一1
4、.3微管相关蛋白质-tautau低表达的乳腺癌患者对紫杉醇有较好的疗效通过RNA干扰技术降低tau的表达，可使细胞对紫杉醇敏感性增加1.4微管相关蛋白(MAP)MAP4(microtubule-associatedprotein4)是一种在非神经细胞中起重要作用的微管相关蛋白，其过表达可增加微管的聚合反应和与紫杉醇的结合1.4微管相关蛋白(MAP)MAP4表达增加，对紫杉醇敏感性增高；反之，MAP4表达下降，对紫杉醇敏感性降低。1.4微管相关蛋白(MAP)以上，-微管蛋白表达水平，与乳腺癌紫杉类化疗耐药密切相关，是良好的化疗敏感性的预测指标，在化疗前及化疗过程中检测TUBB的表达对于化疗药物的
5、选择、明确化疗耐药发生的原因、决定合适的化疗疗程数有重要的意义1.5有丝分裂素有丝分裂素(Stathmin)，是细胞质中普遍存在的磷酸化蛋白，在细胞内信号转导途径中起整合传递信息作用有丝分裂素磷酸化水平的改变，在细胞间期和有丝分裂晚期能促进微管解聚。1.5有丝分裂素有丝分裂素的过表达，促进微管解聚，干扰了紫杉醇与微管的结合，降低了患者对紫杉类药物的敏感性其过表达，反而增加了长春碱类药物与微管的结合，增加了长春碱类药物的敏感性2.1P-gpp-glycoprotein，是膜转运系统超家族成员之一，定位于细胞膜。P-gp通过水解ATP，以耗能的方式将细胞内药物沿穿膜通道排出胞膜外2.1P-gp紫杉
6、类化疗药物作为P-gp的作用底物之一，编码P-gp的mdr1基因扩增，导致P-gp过表达，引起肿瘤细胞内紫杉醇减少，从而产生耐药2.1P-gp通过P-gp拮抗剂竞争性地结合至P-gp表面，可明显增加耐药肿瘤细胞内的药物浓度，从而逆转其多药耐药2.1P-gp吉非替尼(Iressa)，肺癌一种靶向药物，是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肺癌细胞表面P-gp的表达，使耐药细胞对紫杉醇和多西紫杉醇敏感性明显增加2.2MRP多药耐药相关蛋白(multidrugresistance-associatedprotein)，定位于胞浆，具有水解ATP及转运蛋白功能研究发现，其成员MRP7可促进多西
7、他赛外排而减少细胞内药物浓度，介导肿瘤耐药3.1Bcl-2一种细胞凋亡调节基因，可抑制射线、药物、癌基因等多种原因诱导的凋亡Bcl-2过表达，可使细胞对紫杉醇产生耐药性；降低Bcl-2水平可使细胞对紫杉醇敏感3.2核因子-B是Rel转换因子家族的成员研究证明，在乳腺癌细胞中持续活化的核因子-B引起抗凋亡基因C-IAP2和Mn-SOD过表达，导致肿瘤细胞对紫杉醇的耐药，抑制核因子-B活性可增加紫杉醇诱导3.2核因子-B的肿瘤细胞凋亡，提高乳腺癌胞对紫杉醇的敏感性前列腺癌细胞也有类似研究结果3.3P53p53是研究最广泛的抑癌基因，存在野生型和突变型。野生型p53可使细胞增殖分裂停止在G期，对DN
8、A复制错误或化疗引起的DNA损伤反应的修复起重要作用，同时p53还可启动受损细胞的凋亡3.3P53研究显示，存在突变p53的卵巢癌细胞系对紫杉醇敏感性增加，而将野生型p53导人人肉瘤细胞株Saso，可降低紫杉醇等药物的肿瘤细胞毒作用3.4生存素(survivin)新近发现的IAP家族survivin特异性表达于多种肿瘤中，能抑制caspases活性，发挥抗凋亡作用survivin的过表达也被认为与紫杉醇类耐药相关4.1 P21一种细胞周期调控蛋白，为细胞周期素依赖性蛋白抑制物当DNA损伤或细胞衰老时，P53表达增高，P21激活，使细胞静止在G1期。研究发现，P21缺失的细胞对紫杉醇敏感性增强5
9、.1HER-2一种跨膜糖蛋白，是人表皮生长因子受体家族第2号成员HER-2表达增高与乳腺癌的不良预后相关然而，有研究发现，用HER-2抑制剂消除卵巢癌细胞系SK0V3的HER-2过表达后，5.1HER-2却发现紫杉醇耐药增加，即紫杉醇的细胞毒性与HER-2表达水平呈负相关可能HER-2受体存在复杂的信号网络和配体，故HER-2在不同细胞和组织表达不同的生物学作用，并依赖于细胞的情况表现为耐药性或敏感性的增加5.2硫氧化还原蛋白(thioredoxin)研究发现，化疗前，硫氧化还原蛋白高表达的乳腺癌多西他赛有效率为0，而明显低于低表达者为30.4%化疗后硫氧化还原蛋白表达明显增高，但却与多西他赛
10、有效率无关5.2硫氧化还原蛋白(thioredoxin)由此可见，化疗前硫氧化还原蛋白高表达与乳腺癌原发性多西他赛耐药相关，化疗后则与其无关5.3紫杉醇耐药相关基因-3在正常组织中TRAG-3基因无表达，而在肿瘤细胞系中过度表达率为43，表明TRAG-3与肿瘤的恶性表型有关研究发现，在紫杉醇耐药的卵巢癌、乳腺癌细胞中TRAG-3表达显著增高5.3紫杉醇耐药相关基因-3但是，TRAG-3基因转染紫杉醇敏感细胞后未发现卵巢癌细胞对药物敏感性的影响，b表明仅TRAG-3过表达可能并不直接诱导紫杉醇耐药，还需要由其他基因的协同作用标记物检测中应注意的问题紫杉醇耐药机制限制临床疗效的发挥，是多因素作用的结果，有关生物学指标已有研究，但尚不能为临床提供特异敏感的预测指标标记物检测中应注意的问题随着分子生物学技术的不断进步、对肿瘤耐药机制的深入认识及基因靶点治疗的突破性进展，人们可能找到较为敏感的预测疗效的分子指标，并且有的放矢地应用化疗增敏剂，可能使抗肿瘤疗效进一步增加，为紫杉醇联合治疗提供更可行的理论依据谢谢
