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1、药学院药学院许招会许招会 副教授副教授E-mail:;13177913032药物化学Medicinal Chemistry关于关于个人个人的一些教学成果的一些教学成果课题课题:研究生波谱解析综合实验课程的研究与实践（校级）研究生波谱解析综合实验课程的研究与实践（校级）波谱解析课程模块化教学改革的探索与实践（校级）波谱解析课程模块化教学改革的探索与实践（校级）波谱解析课程模块化教学改革的探索与实践（省级）波谱解析课程模块化教学改革的探索与实践（省级）研究生波谱解析网络课程建设的探索与实践（省级）研究生波谱解析网络课程建设的探索与实践（省级）波谱解析波谱解析双语网络课程的研究与实践双语网络课程的研
2、究与实践（省级）（省级）波谱解析波谱解析双语网络课程的研究与实践双语网络课程的研究与实践（省级）（省级）教学成果奖教学成果奖:波谱解析课程的研究与实践波谱解析课程的研究与实践校级校级波谱解析课程教学改革与实践波谱解析课程教学改革与实践校级校级教学论文教学论文:波谱解析课程教学方法探讨波谱解析课程教学方法探讨化学教育化学教育(2006)浅析波谱分析课程教学改革浅析波谱分析课程教学改革光谱实验室光谱实验室(2007)波谱解析课程双语教学方法的探讨波谱解析课程双语教学方法的探讨光谱实验室光谱实验室(2010)电子效应与波谱解析教学探讨电子效应与波谱解析教学探讨光谱实验室光谱实验室(2011)波谱解析
3、课程模块化教学方法的探讨波谱解析课程模块化教学方法的探讨广东化工广东化工(2011)波谱解析实验波谱解析实验课程的教学改革探讨课程的教学改革探讨光谱实验室（光谱实验室（2012）波谱解波谱解课程中双语教学模式的探讨课程中双语教学模式的探讨光谱实验室（光谱实验室（2012）教材及参考书教学教材，彭司勋主编：教学教材，彭司勋主编：药物化学药物化学第第1 1版，中国医药科技出版社，版，中国医药科技出版社，20102010年出版。年出版。尤启冬主编：尤启冬主编：药物化学药物化学第第2 2版，化学工业出版社，版，化学工业出版社，20102010年出版。年出版。仉文升，李安良主编：仉文升，李安良主编：药物
4、化学药物化学第第2 2版版，高教出版社，高教出版社，20052005年出版。年出版。郑虎主编：郑虎主编：药物化学药物化学（第五版），人民卫生出版社，（第五版），人民卫生出版社，20032003年出版。年出版。郭宗儒主编：郭宗儒主编：药物化学总论药物化学总论第第2 2版，中国医药科技出版社版，中国医药科技出版社, 2003, 2003年出版。年出版。 闻韧闻韧主编主编：药物化学（药学专业辅导教材）药物化学（药学专业辅导教材）科技文献出版社科技文献出版社, 2005 , 2005 年出版。年出版。C. G. Wermuth, Ed. C. G. Wermuth, Ed. The Practice
5、of Medicinal ChemistryThe Practice of Medicinal Chemistry (Second (Second Edition), Edition), Academic PressAcademic Press, March 2003. , March 2003. 中译本名为中译本名为创新药物化学创新药物化学，世界，世界图书出版公司，图书出版公司，20052005年出版。年出版。G. Patrick, G. Patrick, Instant Notes in Medicinal Chemistry.Instant Notes in Medicinal Chem
6、istry. BIOS Scientific BIOS Scientific Publishers, 2001. Publishers, 2001. 影印本，北京：科学出版社，影印本，北京：科学出版社，20032003年出版。年出版。考核方式n成绩由两部分组成：成绩由两部分组成：q平时成绩：平时成绩：20%20%q期终考试：期终考试：80%80%n平平时时成成绩绩由由出出席席率率、课课堂堂交交流流、课课堂堂表表现现和和期期中中考考试成绩等构成。试成绩等构成。n期终进行闭卷考试。期终进行闭卷考试。考试题型与要求n n一、名词解释一、名词解释一、名词解释一、名词解释（5 5题，题，题，题，2020
7、 ）n n二、填空题二、填空题二、填空题二、填空题（1010题，题，题，题，2020）n n三、简答题三、简答题三、简答题三、简答题（2 2题，题，题，题，2020%）n n四、论述题四、论述题四、论述题四、论述题（2 2题，题，题，题，2 20%0%）n n五、案例分析五、案例分析五、案例分析五、案例分析（2 2题，题，题，题，2 20%0%）第一章绪论绪论 （IntroductionIntroduction）内容提要内容提要内容提要内容提要第一部分 药物化学的研究内容与任务什么是药物？n药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。n高活性（高活性（High Activ
8、ityHigh Activity）高专一性（高专一性（High SpecificityHigh Specificity）安全性（安全性（SafetySafety）高生物利用度（高生物利用度（High BioavailabilityHigh Bioavailability）代谢稳定性（代谢稳定性（Metabolic StabilityMetabolic Stability）特性特性 对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的，符合药品质对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的，符合药品质量标准并经政府有关部门批准生产的天然来源物质或化学合成品。量标准并经政府有关部门批准
9、生产的天然来源物质或化学合成品。 无机药物、合成药物及天然药物无机药物、合成药物及天然药物药药 物物 概概 念念形形色色的药物n预防预防疾病即疫苗疾病即疫苗n诊断诊断疾病疾病n保健保健如延缓衰老如延缓衰老n治疗治疗如消炎、镇痛；如消炎、镇痛；药物的药物的用途用途药品的法律定义q指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应症、用法的的调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性
10、药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等等药品管理法药品管理法57条条位于天然药物和合成药物之间位于天然药物和合成药物之间的各种发酵产物和遗传工程产物的各种发酵产物和遗传工程产物（如基因重组胰岛素）（如基因重组胰岛素）采用化学合成手段得到的药物，采用化学合成手段得到的药物，现已成为临床应用药物的主要来源，现已成为临床应用药物的主要来源，也是药物化学研究的也是药物化学研究的主要内容主要内容主要内容主要内容。n根据来源和性质的不同，药物可以分为三类：根据来源和性质的不同，药物可以分为三类：药物的分类F天然药物或中药天然药物或中药F化学药物化学药物F生化药物生化药
11、物来源于植物来源于植物: :如生物碱、抗生素、抗癌药等如生物碱、抗生素、抗癌药等. .来源于矿物来源于矿物: :如硫、碘、钙等如硫、碘、钙等来源于动物来源于动物: :如胰岛如胰岛基本药物的来源疫苗、疫苗、抗生素抗生素药物的分类n根据对病源作用机制的不同，药物可分为两大类：根据对病源作用机制的不同，药物可分为两大类：n化学治疗药物（化学治疗药物（ChemotherapeuticsChemotherapeutics）n药效药物（药效药物（PharmacodynamicsPharmacodynamics） l化化学学治治疗疗药药物物用用于于治治疗疗由由外外来来因因素素（如如寄寄生生虫虫、细细菌菌、真
12、真菌菌、病病毒毒等等）引引起起的的疾疾病病，目目的的是是清清除除或或杀杀灭灭感感染染的的病病原原体体，而而对对宿宿主主无无伤伤害害作作用用，对对病病原原体体的的选选择择性性毒毒性性（Selective Selective ToxicityToxicity）是是化化疗疗药药物物的的主主要要特特征征。根根据病原体的不同，可分为以下几类：据病原体的不同，可分为以下几类：抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物抗病毒抗病毒 （HIVHIV）抗菌药物（抗生素）抗菌药物（抗生素）抗肿瘤抗肿瘤l药药效效药药物物用用于于治治疗疗由由内内源源性性病病因因（如如生生理理功功能能或或免免疫疫功功能能失失调调）所所引引起起的的疾
13、疾病病，通通过过调调节节机机体体的的酶酶、受受体体等等生生物物大大分分子子或或神神经经的的功功能能而而使使失失衡衡的的组织器官成为正常的状态。又可以分为以下几类：组织器官成为正常的状态。又可以分为以下几类：神经系统药物神经系统药物呼吸系统药物呼吸系统药物内分泌、免疫和代谢疾病药物内分泌、免疫和代谢疾病药物解热镇痛及非甾体抗炎药物解热镇痛及非甾体抗炎药物心脑血管系统药物心脑血管系统药物消化系统药物消化系统药物处方药与非处方药n处处方方药药物物：必必须须通通过过由由执执业业医医师师（DoctorDoctor）根根据据病病情情需需要要而而开开具具的的书书面面处处方方（PrescriptionPres
14、cription）才才能能到到药药店店（PharmacyPharmacy）购购买买到到的的药药物物，还还必必须须在在执执业业药药师师（PharmacistPharmacist）的的指指导导下下用用药药，主主要要是是输输液液、粉粉针针剂剂和毒、麻等药物和毒、麻等药物 。n非非处处方方药药物物（OTC, OTC, Over Over The The CounterCounter）：不不需需医医生生处处方方即即可可在在药药店店直直接接购购买买到到，而而且且不不需需医医疗疗专专业业人人员员指导就能安全使用的药物。外包装上有专门标识。指导就能安全使用的药物。外包装上有专门标识。手性（手性（Chirali
15、tyChirality）与手性中心（）与手性中心（Chiral CenterChiral Center）。）。手性药物左右手互为镜象左右手互为镜象 一个物体若与自身镜象不能叠合一个物体若与自身镜象不能叠合, ,叫具有叫具有手性手性. .手性药物：含有手性中心的药物。手性药物：含有手性中心的药物。 药物对映异构体作用差异：药物对映异构体作用差异：I I类：两个异构体的药效相同或相近，不用拆分；类：两个异构体的药效相同或相近，不用拆分；IIII类：类：一个为主，另一个治疗作用弱甚至没有一个为主，另一个治疗作用弱甚至没有; ;IIIIII类：类：一个为主，另一个有毒或副作用；一个为主，另一个有毒或副
16、作用；IVIV类：类：两个异构体有完全不同的治疗作用；两个异构体有完全不同的治疗作用；V V类：两个异构体的作用具有互补性，适合外消旋给药。类：两个异构体的作用具有互补性，适合外消旋给药。 手手性性药药物物制制备备：（1 1）不不对对称称合合成成；（2 2）外外消旋体拆分消旋体拆分手性药物需要拆分需要拆分药物化学 Medicinal Chemistryn药物化学药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。What is medicinal chemistry nTheprimaryobj
17、ectiveofmedicinalchemistryisthedesignanddiscoveryofnewcompoundsthataresuitableforuseasdrugs.nMedicinalChemistryisaninterdisciplinaryresearchareaincorporating synthetic organic chemistry, biochemistry, pharmacology, molecular biologyand pharmaceutical chemistryinthesearchforbetterdrugs.The Definition
18、 of Medicinal Chemistry（国际纯粹与应用化学联合会 (IUPAC) )nMedicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.nItisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinter
19、pretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships药物化学的研究内容n药物化学的主要研究内容是：n1、基于生命科学揭示的潜在的药物靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物；2、研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性；n3、研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物；n4、研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间的关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间的关系（构代关系）、
20、化学结构与活性化合物毒性之间的关系（构毒关系）等；n5、寻找和发现新药。n而如何设计和合成新药，是药物化学的重要内容。药物化学的研究内容n就药物化学涉及和讨论的内容而言，大体分成两个不同的范围：n一是关于已知药理作用并在临床应用的药物，它们的制备方法（合成、发酵、提取）、分析确证、质量控制、结构改造以及化学结构与药理活性的关系等。讨论已有药物的化学与活性，它回答的问题是，什么是一个好药，如何得到一个安全有效的药物，侧重于现行药物的实际应用；n另一是是从化学的角度设计和创建新药，主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理(mechnismmofaction)和作
21、用方式(modeofaction)。在这一范围内，通过前瞻性研究，发现和创制新的药物分子，或称新化学实体。它所回答的问题是如何找到一个安全有效的药物，以及什么是好药。药物化学的任务1)寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径。寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径。 发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（lead compound），对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药。改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物。 “新药设计”先导化合物先导化合物具有一定生理活性的化合物，可以作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用的模型。2)实现药物的产业化。为生产化学药物提供经为生
22、产化学药物提供经济合理的方法和工艺济合理的方法和工艺。“化学制药工艺学”3) 研究药物理化性质、杂质来源、体内代谢、 变化规律等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究提供依据。合理应用药物。为有效为有效利用现有药物提供理论基础。利用现有药物提供理论基础。 “临床药物化学” 创制新药创制新药设计、发现和发明新药设计、发现和发明新药世界用于临床的原料药品种约有世界用于临床的原料药品种约有4500余种，然而，余种，然而，一般认为仅有三分之一左右的疾病可以得到较满意的一般认为仅有三分之一左右的疾病可以得到较满意的药物治疗；药物治疗；肿瘤、心脑血管病、中枢神经系统疾病、病毒和严重肿瘤、心脑血管病、中枢
23、神经系统疾病、病毒和严重感染、寄生虫病及计划生育药等，都还要进一步努力感染、寄生虫病及计划生育药等，都还要进一步努力研制高效、毒副作用小的新药。研制高效、毒副作用小的新药。进行新药进行新药开发的原开发的原因和目的因和目的现在有些病症我们还无法治现在有些病症我们还无法治愈，只能缓解。愈，只能缓解。希望能够发现作用时希望能够发现作用时间长的药物。间长的药物。增加药物的稳定性。增加药物的稳定性。 改善药物的吸收，改善药物的吸收，提高生物利用度。提高生物利用度。预防出现新的疾病预防出现新的疾病。 减少毒副作用减少毒副作用。第二部分 药物化学发展简史远古远古18001800药物发展简史药物发展简史180
24、0-1800-186018601860-1860-193019301930-1930-197019701970-1970-200020002000-2000-天然产物时期天然产物时期天然产物有效成分提取时期天然产物有效成分提取时期合成药物发展时期合成药物发展时期抗菌药与抗生素时期抗菌药与抗生素时期药物分子设计时期药物分子设计时期后基因组时代后基因组时代天然产物时期（远古天然产物时期（远古18001800）特特点点：来来自自大大自自然然，主主要要为为天天然然植植物物的的草草、叶叶、根根、茎茎、皮皮等等，也也有有动动物物的的甲甲壳壳、脏脏器器和和分分泌泌物物等等，还还有有少少量量矿矿物物，都都是是
25、人人类类长长期期与与疾疾病病作作斗斗争争的的经验结晶。经验结晶。古人为我们留下许多典籍，延续至今，许多仍有利用价值：古人为我们留下许多典籍，延续至今，许多仍有利用价值：古古希希腊腊、古古罗罗马马：HippocratesHippocrates为为“医医学学之之父父”，Dioscorides Dioscorides 药药物论物论 （De Materia MedicaDe Materia Medica）是欧洲）是欧洲16001600年间药物学基础。年间药物学基础。迪奥斯科里斯迪奥斯科里斯希波克拉底希波克拉底药物论药物论天然产物时期（远古1800）古代中国：从古代中国：从“神农尝百草神农尝百草”传说到
26、明朝传说到明朝李时珍本草纲李时珍本草纲目目为天然药物之集大成。为天然药物之集大成。公元公元1 12 2世纪，神世纪，神农尝百草农尝百草神农氏，也就是炎帝，系传说中的农业和医药的发明者。炎帝神农氏跋山涉水，行遍三湘大地，尝遍百草，了解百草之平毒寒温之药性。神农在尝百草的过程中，识别了百草，发现了具有攻毒祛病、养生保健的中药。 神农本草经记载了365味中药，大多数至今仍在习用。相传神农氏最终因误尝断肠草而死。 李时珍本草纲目是明朝伟大医药学家李时珍15181593年以毕生精力，亲历实践，广收博采，实地考察，对本草学进行了全面的整理总结，历时27年编成。本草纲目共有52卷，载有药物1892种，其中载
27、有新药374种，收集医方11096个，书中还绘制了1111幅精美的插图，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。是对16世纪以前中医药学的系统总结,被誉为“东方药物巨典”.对人类近代科学影响巨大。. 天然产物有效成分提取时期天然产物有效成分提取时期（1800-18601800-1860）特特点点：从从天天然然产产物物中中提提取取了了大大量量有有效效成成分分，主主要要为为生生物物碱碱（AlkaloidsAlkaloids）。但但刚刚开始时没有阐明结构，第一个被确定结构的是毒芹碱（开始时没有阐明结构，第一个被确定结构的是毒芹碱（Schiff, 1870Schiff, 1870年）。年）。18031803年
28、法国药剂师年法国药剂师 Derosne Derosne 的那可丁的那可丁（NarcotineNarcotine）；）；18051805年德国药物学家年德国药物学家 Serturner Serturner 的吗啡的吗啡（MorphineMorphine）；）；18171817年从植物马钱子中提取出年从植物马钱子中提取出马钱子碱马钱子碱（StrychnineStrychnine）；）；18191819年年 分分 离离 得得 到到 番番 木木 鳖鳖 碱碱 （ BrucineBrucine） ， 胡胡 椒椒 碱碱 （ PiperinePiperine） ， 咖咖 啡啡 因因（CaffenineCaff
29、enine）；）；18201820年从金鸡纳属植物中提取出年从金鸡纳属植物中提取出奎宁奎宁（QuinineQuinine）；等等。）；等等。以天然产物提取为主n在欧洲，1769年，瑞典药师、化学家KWSchheels将酒石酸（酒石酸氢钾）转化为钙盐，再用硫酸水解制备成酒石酸，拉开了天然有机化学的序幕。n18041806年，法国药师Derosne和德国药师FAWSerturner从鸦片中分离出吗啡，成为药物化学的开端。n20世纪50年代，从印度民间草药萝芙木中发现降血压活性成分利血平以及从降血糖草药长春花中发现抗癌成分长春花碱，兴起国际科学家从民间草药中研究生理活性成分的热潮。19191919世
30、纪，化学提取药物（植物药）世纪，化学提取药物（植物药）世纪，化学提取药物（植物药）世纪，化学提取药物（植物药）1802古柯叶古柯叶可卡因可卡因1805鸦片花（罂粟）鸦片花（罂粟）吗啡吗啡金鸡纳树金鸡纳树奎宁奎宁1805其他一些从植物中提取的药物其他一些从植物中提取的药物其他一些从植物中提取的药物其他一些从植物中提取的药物青蒿青蒿- -青蒿素青蒿素秋水仙秋水仙- -秋水仙碱秋水仙碱麻黄麻黄- -麻黄素麻黄素毒芹毒芹- -毒芹碱毒芹碱颠茄颠茄- - 阿托品阿托品千层塔千层塔- - 石杉碱甲石杉碱甲咖啡树咖啡树- -咖啡因咖啡因青蒿素中药宝库中发掘的抗疟新药（Artemisinin）n中中国国科科学
31、学院院上上海海药药物物所所朱朱大大元元、顾顾浩浩明明、李李英英等等人人成成功功研研制制了了抗抗疟疟新新药药蒿蒿甲甲醚醚，该该药药克克服服了了青青蒿蒿素素的的缺点，其抗疟活性比青蒿素提高了六倍。缺点，其抗疟活性比青蒿素提高了六倍。 n蒿蒿甲甲醚醚是是我我国国第第一一个个被被国国际际公公认认的的首首创创新新药药，19971997年年被被收收入入世世界界药药典典。现现已已取取代代奎奎宁宁（QuinineQuinine）和和其其他他抗抗疟疟药药物物，被被世世界界卫卫生生组组织织推推荐荐成成为为全全球球治治疗疗疟疟疾的首选药物。疾的首选药物。 青蒿素是中医药现代化罕见的成功事例青蒿素是中医药现代化罕见的
32、成功事例 合成药物发展时期（18601930）n合合成成药药物物即即现现代代西西药药的的发发展展（药药物物化化学学学学科科的的出出现现），得得益益于于化化学学理论特别是有机化学理论的发展：理论特别是有机化学理论的发展：n18651865年，年，KekuleKekule建立了芳香化合物的结构理论；建立了芳香化合物的结构理论；n18701870年年，建建立立了了原原子子假假说说和和元元素素周周期期表表以以及及以以原原子子量量和和价键为基础的化学理论。酸碱理论也基本成熟。价键为基础的化学理论。酸碱理论也基本成熟。n制药学与制药工业也开始出现。现代制药工业有两个源头：制药学与制药工业也开始出现。现代制
33、药工业有两个源头：nMerckMerck公公司司起起源源于于16681668年年建建立立在在德德国国的的一一家家小小药药店店，18401840年代开始生产药物；年代开始生产药物；n18801880年年代代起起一一些些染染料料和和化化学学公公司司发发现现了了其其产产品品的的药药用用价价值，并开始生产药物，如德国的值，并开始生产药物，如德国的BayerBayer公司。公司。n19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，年，化学家帕金
34、化学家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英，英)以苯胺为原料合成了苯以苯胺为原料合成了苯胺紫胺紫第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。发现了药物和香料。n由于化学学科的发展，尤其是有机化学合成技术的发展，临床医学家开始从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物，如用氯仿和乙醚作为全身麻醉药，水合氯醛作为镇静催眠药等都是这样典型的事例。由于有机合成化学为生物学实验提供了化合物基本的来源，人们在总结化合物生物活性的基础上提出了药效团的概念，指导人们开始有目的的药物合成研究。n19世纪末期发现了苯佐卡因、
35、阿司匹林、氨替比林等一些化学合成药物。药物化学才逐渐形成一门重要的独立学科。古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因n1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。n1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。n1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。n化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。n以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基
36、团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。n1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸， 1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。n1884年，化学家克诺尔(L. Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。n1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物
37、非那西丁. 药学人物 Paul EhrlichPaul Paul EhrlichEhrlich（1854-19151854-1915）：德德国国血血液液学学家家和和免免疫疫学学家家，化化学学疗疗法法的的奠奠基基人人之之一一。他他提提出出了了受受体体（ReceptorReceptor）假假说说，并并根根据据特特殊殊亲亲和和性性提提出出了了“魔魔弹弹”（Magic Magic BulletBullet）概概念念，即即化化合合物物对对引引起起疾疾病病的的微微生生物物有有专专一一性性作作用用，能能发发现现病病原原体体并并摧摧 毁毁 ， 但但 对对 病病 人人 其其 它它 器器 官官 无无 伤伤 害害
38、， 此此 即即 化化 学学 疗疗 法法（ChemotherapyChemotherapy）的的起起源源。根根据据魔魔弹弹思思想想，他他发发展展出出世世界界上上第第一一种种化化疗疗药药物物，即即洒洒尔尔佛佛散散（SalvarsanSalvarsan，606606），为为治治疗疗梅毒的特效药。梅毒的特效药。1908年的诺贝尔生理或医学奖年的诺贝尔生理或医学奖n n进一步发展了对进一步发展了对进一步发展了对进一步发展了对受体结合理论受体结合理论受体结合理论受体结合理论，认为在哺乳动物细胞，认为在哺乳动物细胞，认为在哺乳动物细胞，认为在哺乳动物细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。中存在受体
39、，药物与受体结合后才能发挥药效。中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。阿司匹林一个传奇的药物n18281828年年BuchnerBuchner从从柳柳树树皮皮中中分分离离得得到到了了水水杨杨苷苷(Salicin)(Salicin)。18381838年年PiriaPiria将将水水杨杨苷苷转转化化为为水水杨杨酸酸。18531853年年GerhardtGerhardt首首次次合合成成乙乙酰酰水水杨杨酸酸，但但不不纯纯，也也没没有有阐阐明明结结构构。18691869年年KrautKraut首首次次阐阐明明乙乙酰酰水水杨杨酸的结构。酸的结构。n187418
40、74年年水水杨杨酸酸在在德德国国生生产产，用用于于镇镇痛痛。18971897年年BayerBayer公公司司化化学学家家Felix Felix HoffmanHoffman首首次次合合成成了了纯纯净净的的乙乙酰酰水水杨杨酸酸。18991899年年BayerBayer公公司司将将其其上上市市，取取名名为阿司匹林（为阿司匹林（AspirinAspirin），成为第一个畅销药物。），成为第一个畅销药物。 n19151915年，阿司匹林成为非处方药。年，阿司匹林成为非处方药。n19711971年年John John VaneVane发发现现阿阿司司匹匹林林能能抑抑制制前前列列腺腺素素的的合合成成，首首
41、次次阐阐明明其其作作用用机机理理，VaneVane因因此此获获得得19821982年诺贝尔生理或医学奖年诺贝尔生理或医学奖。n19981998年年美美国国FDAFDA批批准准阿阿司司匹匹林林用用于于预预防防心心脏脏病病。医医生推荐：生推荐：一天一片一天一片AspirinAspirin，可降低心脏病风险，可降低心脏病风险。抗菌药与抗生素时期（抗菌药与抗生素时期（1930193019701970）19321932年年 DomagkDomagk发发 现现 首首 个个 磺磺 胺胺 类类 （ SulfoamidesSulfoamides） 抗抗 菌菌 药药 物物 百百 浪浪 多多 息息（Prontosi
42、lProntosil），从从而而开开创创了了抗抗微微生生物物化化学学疗疗法法新新纪纪元元。DomagkDomagk因因之之获获得得19391939年诺贝尔生理或医学奖年诺贝尔生理或医学奖。19301930年代也是另一个新纪元时期抗生素治疗的诞生。年代也是另一个新纪元时期抗生素治疗的诞生。SERENDIPITYAlexanderFlemingdiscoveredtheantibioticpropertiesofpenicillin,producedbythemold Penicillium chrysogenum(shownhere,alsoknownasP. notatum).LIFESAVE
43、RDuringWorldWarII,penicillinwasusedtocombatinfectionsinsoldiers.1935百浪多息百浪多息 Domagk Domagk发现百浪多息的红色染料可以使鼠、兔不受链球菌发现百浪多息的红色染料可以使鼠、兔不受链球菌和葡萄球菌的感染，后发现其具有药效作用的是在体内发生了代和葡萄球菌的感染，后发现其具有药效作用的是在体内发生了代谢的产物对氨基苯磺酰胺谢的产物对氨基苯磺酰胺）。 磺胺类药物的发现，开创了药物体内代谢产物作为先导化磺胺类药物的发现，开创了药物体内代谢产物作为先导化合物进行开发新药的先例，并形成了合物进行开发新药的先例，并形成了抗代谢
44、学说抗代谢学说19351935年年Domagk英国细菌学家亚历山大英国细菌学家亚历山大弗莱明发现弗莱明发现了青霉素，了青霉素，40年代用于临床，开创了年代用于临床，开创了抗生素药物的发展。抗生素药物的发展。青霉素第一个抗生素n19281928年年，英英国国细细菌菌学学家家弗弗莱莱明明（A. A. FlemingFleming）在在实实验验室室中中的的无无意发现；意发现；19291929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。年，弗莱明发表论文报告了他的发现。n19351935年年，英英国国病病理理学学家家弗弗洛洛里里和和侨侨居居英英国国的的德德国国生生物物化化学学家家钱钱恩恩合合作作，重重新新研研究
45、究青青霉霉素素的的性性质质、分分离离和和化化学学结结构构，终终于于解解决决了青霉素不能浓缩的问题。了青霉素不能浓缩的问题。n时时值值第第二二次次世世界界大大战战，青青霉霉素素的的研研制制和和生生产产转转移移到到了了美美国国。19411941年年，青青霉霉素素开开始始投投入入大大批批量量生生产产，因因此此拯拯救救了了千千百百万万伤伤病病员员，成成为为二二战战中中与与原原子子弹弹、雷雷达达并并列列的的三三大大发发明明之之一一。这这一一造造福福人人类类的的贡贡献献使使弗弗莱莱明明、钱钱恩恩和和弗弗洛洛里里共共同同获获得得了了19451945年年诺诺贝贝尔生理学或医学奖尔生理学或医学奖。n青青霉霉素素
46、是是最最早早发发现现的的抗抗生生素素，其其发发现现是是人人类类医医学学史史上上的的一一个个里里程碑程碑。反应停著名的悲剧药物n反反应应停停（ThalidomideThalidomide，又又称称沙沙利利度度胺胺），它它造成了二十世纪世界上最大的药物灾难。造成了二十世纪世界上最大的药物灾难。n该该药药19531953年年被被合合成成，19571957年年1010月月被被批批准准上上市市，由由原原联联邦邦德德国国的的Chemie Chemie GrGr nenthalnenthal生生产产。至至该该药药于于19611961年年1111月月2727日日撤撤离离市市场场为为止止的的4 4年年间间，先先
47、后后在在原原联联邦邦德德国国、澳澳大大利利亚亚、加加拿拿大大、日日本本等等2828个个国国家家，发发现现畸畸形形胎胎儿儿1200012000余余例例。美美国因国因FDAFDA官员官员KelseyKelsey严格把关而躲过了灾难。严格把关而躲过了灾难。n19981998年年美美国国FDAFDA批批准准其其作作为为抗抗炎炎药药（商商标标名名ThalomidThalomid），但但被被严严格格限限制制使使用用。最最近近又又陆陆续续发发现现其其具具有有抗抗血血管管增增生生、免免疫疫调调节节、抗抗癌癌等作用。等作用。SAFETYSCHAMPIONInthe1960s,Kelseypreventedthe
48、marketingofthalidomideintheU.S.throughherinsistenceoncredibleproofofitssafety.“反应停”事件n上世纪60年代,沙利度胺(反应停)(Thalidomide)在欧洲上市大量“海豹儿”诞生.n罪魁祸首:S-(-)-沙利度胺;R-(+)-沙利度胺可用于治疗孕吐;n教训:上市药品必须进行三致实验(致癌,致畸,致突变)。R-(+)-沙利度胺为镇静止沙利度胺为镇静止呕药呕药 S-(-)-沙利度胺有致畸作用沙利度胺有致畸作用药物分子设计时期（药物分子设计时期（1970197020002000） 19601960年年代代中中期期定定量
49、量构构效效关关系系（QSARQSAR）概概念念的的提提出出，标标志志着着药药物物分分子子设设计计时时代代的到来。的到来。 特特点点：计计算算机机逐逐步步进进入入药药物物研研究究领领域域，出出现现了了计计算算机机辅辅助助药药物物设设计计；药药物物研研究究进进入入分分子子水水平平，合合理理药药物物设设计计思思想想开开始始出出现现并并取取得得成成功功；分分子子生生物物学学和和结结构构生生物学的发展，使得生命科学对药物研究越来越重要。物学的发展，使得生命科学对药物研究越来越重要。 19901990年年早早期期出出现现的的组组合合化化学学（Combinatorial Combinatorial Chem
50、istryChemistry）和和高高通通量量筛筛选选（High-Throughput Screening)High-Throughput Screening)。 19801980年年代代早早期期出出现现的的艾艾滋滋病病成成为为人人类类新新的的恶恶梦梦，但但促促使使人人们们不不断断寻寻找找和和发发展展新新的的方方法法技技术术。如如基基于于HIV-1HIV-1蛋蛋白白酶酶（ProteaseProtease）晶晶体体结结构构的的设设计计取取得得很很大大的的成成功。功。立普立普妥妥史上销售额最大的药物史上销售额最大的药物LipitorLipitor, , 通通用用名名为为阿阿伐伐他他汀汀（Atorv
51、astatinAtorvastatin），是是辉辉瑞瑞于于19971997年年推推出出的的降降胆胆固固醇醇药药物。它通过抑制物。它通过抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶这个胆固醇合成途径的起始部分来起作用。这个胆固醇合成途径的起始部分来起作用。立立普普妥妥降降低低胆胆固固醇醇，预预防防心心脏脏病病，这这和和以以前前直直接接救救死死扶扶伤伤治治疗疗感感染染性性疾疾病病的的畅畅销销药药如如抗抗生生素素等等非非常常不不同同。随随着着人人类类平平均均寿寿命命的的增增长长，生生活活质质量量的的提提高高，2121世世纪纪的的畅畅销销药多以治疗现代药多以治疗现代“文明病文明病”, ,如高血压，高血
52、脂，糖尿病及精神疾病为主。如高血压，高血脂，糖尿病及精神疾病为主。后基因组时代（后基因组时代（20002000）本本世世纪纪初初人人类类基基因因组组计计划划（Human Human Genome Genome ProjectProject）的的完完成成，标标志志着着后后基基因因组组时时代的到来。代的到来。特特点点：生生命命科科学学的的迅迅速速发发展展，包包括括功功能能基基因因组组学学、蛋蛋白白质质组组学学、化化学学生生物物学学等等，将将使使更更多多的的药药物物作作用用靶靶标标被被发发现现；大大规规模模、自自动动化化、理理性性化化手手段段将将成成为为常常规规的的药药物物发发现现方方法法；计计算算
53、机机技技术术将将渗渗透透到到药药物物研研发发的的各各个个阶阶段段；同同时时新新方方法法、新新技技术术还还将不断涌现，使得药物研发的周期变得更短，费用更低。将不断涌现，使得药物研发的周期变得更短，费用更低。系系统统生生物物学学将将发发挥挥越越来来越越重重要要的的作作用用，在在药药物物设设计计时时将将人人体体作作为为一一个个整整体体来来考考虑虑；同同时时基基因因组组学学和和生生物物信信息息学学结结合合，可可即即时时测测定定病病人人的的基基因因组组，并并采采用用计计算算机机迅迅速速分析病人的症状，从而使得中西药相结合，个性化药物治疗将成为现实。分析病人的症状，从而使得中西药相结合，个性化药物治疗将成
54、为现实。改变了世界的改变了世界的4646个药物个药物镇痛药镇痛药aspirin麻醉药麻醉药ether 抗焦虑药抗焦虑药Librium 抗菌药抗菌药isoniazid penicillin Prontosil 抗癌药抗癌药cisplatin 6-mercaptopurine Rituxan Taxol 抗惊厥药抗惊厥药phenobarbital 抗抑郁药抗抑郁药Prozac止吐药止吐药medical marijuana 抗组胺药抗组胺药Allegra 抗炎药抗炎药Vioxx 抗疟疾药抗疟疾药quinine 抗寄生虫药抗寄生虫药ivermectin 抗帕金森氏症药抗帕金森氏症药L-dopa 抗精神
55、病药抗精神病药Thorazine 抗梅毒药抗梅毒药Salvarsan抗溃疡药抗溃疡药Tagamet 抗病毒药抗病毒药AZT crixivan 支气管扩张药支气管扩张药salbutamol 心脏病药心脏病药digoxin 牙洞预防药牙洞预防药fluoride 降胆固醇药降胆固醇药Lovastatin 疾病预防药疾病预防药vaccines 激素类药物激素类药物erythropoietin hydrocortisone insulin oral contraceptives oxytocin Premarin RU-486 thyroxine 免疫调节药免疫调节药thalidomide 免疫抑制药免
56、疫抑制药cyclosporine成瘾性麻醉药成瘾性麻醉药fentanyl methadone morphine 神经肌肉调节神经肌肉调节药药Botox 营养物质营养物质vitamins 抗骨质疏松药抗骨质疏松药Fosamax 兴奋剂兴奋剂Ritalin 血管舒张药血管舒张药Viagra 资料来源：资料来源：C&EN,June20,2005第三部分 我国药物化学的发展n自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约以每年约20的发展速度递增，医药工业总产值由的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的年的64亿元增加到亿元增加到2000年的年的233
57、0亿元。我国大亿元。我国大中小规模的化学制药厂中小规模的化学制药厂4000余家，可以生产余家，可以生产24大类大类原料药原料药1400余种，制剂余种，制剂4000余种。我国的化学药物余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。的医药总产值还相当低，亟待发展。化学合成药物研究的现状科研经费严重不足科研经费严重不足医药工业规模太小，中小企业居医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一
58、般挣扎在多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。能力。科研人才水平低，创新人才匮乏科研人才水平低，创新人才匮乏大专院校，科研大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，致力于合成新药的
59、研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。 合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高大多医大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。一上市就陷于残酷的竞争之中。制
60、剂研制水平低制剂研制水平低剂型单一，技术落后，辅料品种数量剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售全球销售。2012年上半年医药商品进出口金额分类构成新药研究与开发(R&D)投入n发达国家研制成功发达国家研制成功1种新的化学合成药耗资种新的化学合成药耗资23亿美元以上，亿美元以上，我国研制我国研制1个一类新药约个一类新药约300500万元；万元；n发达国家医药工业用销售额的发达国家医药工业
61、用销售额的10%10%15%15%用于新药研究与开发，用于新药研究与开发，而我国仅而我国仅1%1%2% 2% ；n2008年世界医药市场销售额已达年世界医药市场销售额已达3，080亿美元，其中北美占亿美元，其中北美占35%，欧洲占，欧洲占27%，日本占，日本占17%，拉丁美洲占，拉丁美洲占8%，亚太地区，亚太地区占占5%，其他国家和地区占，其他国家和地区占8%；中国；中国1，600亿人民币；亿人民币；2010中国制药工业20强名单n1、哈药集团公司n2、上海医药集团有限公司n3、广药有限公司n4、东北制药有限公司n5、北京医药集团有限公司n6、西安杨森制药有限公司n7、华东医药集团有限公司n8
62、、步长集团n9、康恩贝制药集团n10、辅仁药业nn11、江中制药集团有限公司n12、山东瑞阳制药有限公司n13、河南皖西制药有限公司n14、江苏济洲制药有限公司n15、苏州东瑞制药有限公司n16、山东绿叶制药有限公司n17、江苏潮生制药有限公司n18、江苏苏中药业集团n19、贵州益佰制药有限公司n20、武汉马应龙制药有限公司世界制药企业10强2010年名年名(2008)国国家家公司公司2010年全年全球销售额球销售额(亿美元亿美元)较较2008年增长率年增长率%R&D费用费用(亿美元亿美元)公司最畅销药物公司最畅销药物(亿美元亿美元)1（1）美国Pfizer(辉瑞)450.8275.99Lip
63、itor128.9Norvasc48.7Zoloft21.12（2）英国GlaxoSmithKline(葛兰素史克)392.11565.49 Advair/Seretide64.7Avandia/Avandament32.2Lamictal19.53（3）法国Sanofi-Aventis(赛诺菲-安万特)374.31658.44 Lovenox32.1Plavix29.4Stilnox/Amblen/AmblenCR26.74（4）瑞士Novartis(诺华)294.91854.74Diovan42.2Gleevec/Glivec25.5Loterl13.55（5）英国AstraZeneca(
64、阿斯利康)264.81139.02Nexium51.8Seroquel34.2Crestor20.36（6）美国Johnson&Johnson(强生)232.7450.00Risperdal41.8Eprex/Procrit31.8Remicade30.17（7）美国Merck(默克)226.4347.83Singulair35.8Cozaar/Hyzaar31.6Fosamax31.38（12）瑞士Roche(罗氏)168.63126.95 MabThera/Rituxan39.5Herceptin32.0Avastin24.29（10）美国Lilly(礼来)156.9731.29Zypre
65、xa43.6Gemzar14.1Cymbalta13.210（8）美国Wyeth(惠氏)156.81028.96Effexor37.2Prevnar19.6Protonix18.0我国药物化学的发展n新新中中国国成成立立以以前前，我我国国化化学学制制药药工工业业非非常常落落后后，基基础础薄薄弱弱，设设备备落落后后。19491949年全国生产原料药仅年全国生产原料药仅4040种，总产量不足百吨。种，总产量不足百吨。n目目前前已已形形成成比比较较完完备备的的医医药药工工业业体体系系，化化学学原原料料药药生生产产规规模模位位居居世世界界第第二二。n新新药药研研究究能能力力也也有有了了较较大大的的发发
66、展展，创创制制了了一一些些重重要要类类型型的的化化学学药药，如如石石杉碱甲、青蒿素杉碱甲、青蒿素等，计算机辅助药物设计也受到较大的重视和发展。等，计算机辅助药物设计也受到较大的重视和发展。n但但是是，总总的的说说来来，新新药药原原创创研研究究能能力力严严重重不不足足，据据统统计计9898的的药药物物都都是是国外原创的；其次是药物制剂研究水平落后。国外原创的；其次是药物制剂研究水平落后。第四部分 药物的研究与开发为什么需要不断寻找新药？为什么需要不断寻找新药？n首首先先，对对已已知知的的许许多多疾疾病病还还没没有有找找到到十十分分对对症症的的药药物物，即即使使已已有有临临床床应应用用的的药药物物
67、，也也或或多多或或少少存存在在各各种种缺缺陷陷，如如疗疗效效不不高高、毒毒副副作用等；作用等；n其其次次，在在药药物物治治疗疗过过程程中中，机机体体易易出出现现成成瘾瘾性性、耐耐药药性性或或抗抗药药性性等等问问题题。如如吗吗啡啡类类镇镇痛痛药药物物的的成成瘾瘾性性，由由微微生生物物（包包括括寄寄生生虫虫、细细菌菌、真真菌菌、病病毒毒等等）引引起起的的疾疾病病逐逐渐渐产产生生的的抗抗药药性性，使使得得原原来来有效的药物变成无效。有效的药物变成无效。n第第三三，现现代代社社会会中中还还不不断断有有新新的的疾疾病病出出现现，如如上上世世纪纪八八十十年年代代初初发发现现的的爱爱滋滋病病（AIDSAID
68、S），20032003年年爆爆发发的的萨萨斯斯病病（SARSSARS），20092009年年初初到到目目前前还还在在扩扩散散的的H1N1H1N1流流感感，20142014年年非非洲洲埃埃博博拉拉病病毒毒扩扩散散，这这些些新新出出现现的的疾疾病病促促使使人人们们不不得得不不迅迅速速寻寻找找对对策策，以以发发现现有有效效药药物物来控制并治疗这些疾病。来控制并治疗这些疾病。国际上现有化学原料药约为国际上现有化学原料药约为国际上现有化学原料药约为国际上现有化学原料药约为3500-40003500-4000种。其中合成药约种。其中合成药约种。其中合成药约种。其中合成药约50%50%，动植物有效成分约占动
69、植物有效成分约占动植物有效成分约占动植物有效成分约占30%30%，生化或微生物约占，生化或微生物约占，生化或微生物约占，生化或微生物约占12%12%，无机药物约占，无机药物约占，无机药物约占，无机药物约占8%.8%.目前大多数疾病都没有得到较满意的治疗，如肿瘤、心血管疾病、目前大多数疾病都没有得到较满意的治疗，如肿瘤、心血管疾病、目前大多数疾病都没有得到较满意的治疗，如肿瘤、心血管疾病、目前大多数疾病都没有得到较满意的治疗，如肿瘤、心血管疾病、病毒感染、艾滋病、老年疾病等，还需研制高效、低毒、研制优质病毒感染、艾滋病、老年疾病等，还需研制高效、低毒、研制优质病毒感染、艾滋病、老年疾病等，还需研
70、制高效、低毒、研制优质病毒感染、艾滋病、老年疾病等，还需研制高效、低毒、研制优质新药。新药。新药。新药。药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药( (新化学实体新化学实体新化学实体新化学实体NCENCE,NewChemicalEntity),NewChemicalEntity)。其特点就是。其特点就是。其特点就是。其特点就是: :周期长，风险大，回报周期长，风险大，回报周期长，风险大，回报周期长，风险大，回报丰厚。丰厚。丰厚。丰厚。据统计：据统计：据统计：据统计：13
71、13年时间，年时间，年时间，年时间，3 3亿美元。亿美元。亿美元。亿美元。这就需要对此工程整体有充分理智的认识，使整个研究工作建立这就需要对此工程整体有充分理智的认识，使整个研究工作建立这就需要对此工程整体有充分理智的认识，使整个研究工作建立这就需要对此工程整体有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的在比较合理的基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的在比较合理的基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的在比较合理的基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财力、人力和物力的耗费。财力、人力和物力的耗费。财力、人力和物力的耗费
72、。财力、人力和物力的耗费。 新药开发的基本途径与方法（the Approuch and Methods in Drug Research)n研究阶段和开发阶段：研究阶段和开发阶段：有重叠，但各有侧重。n研究阶段研究阶段强调学术和技术意义。n开发阶段开发阶段则强调市场价值和经济意义。n新药的研究-新化学实体（NCE）n新药的开发-药物n新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化学学科和临床医学等学科。新药的研究开发新药的研究开发药物创制药物创制设设计计研研究
73、究临临床床前前研研究究临临床床实实验验上上市市后后研研究究生生产产销销售售研究阶段研究阶段自由开发自由开发开发阶段开发阶段强制研究强制研究化合物设计药理，药效毒理，药物代谢研究化学，物理等性质研究定性，定量，构效关系研究生物，生物化学，生物物理性质研究生物评价药物研究中中各研究分支学科之间的相互作用和关系药物研究中中各研究分支学科之间的相互作用和关系药物研究中中各研究分支学科之间的相互作用和关系药物研究中中各研究分支学科之间的相互作用和关系新药研发历程发现活性发现活性化合物化合物药效学药效学毒理学毒理学药代动力学药代动力学I 期临床期临床II 期临床期临床III 期临床期临床上上 市市临床前研
74、究临床前研究 临床研究临床研究 1015年，年，1215亿美元亿美元 现代新药开发，一条漫长的通路现代新药开发，一条漫长的通路发现发现发现发现探索研究探索研究探索研究探索研究充分研究充分研究充分研究充分研究注册注册注册注册大量候选大量候选药物的合药物的合成成项目组项目组与计划与计划化合物化合物合成合成早期早期案例案例性研性研究究候选化候选化合物合物制剂开发制剂开发动物动物安全安全性研性研究究筛选筛选健康志愿者研健康志愿者研究究I期期候选药物测试候选药物测试300-10,000患者患者(III期期)100-300患患者研究者研究(II期期)临床数据临床数据临床数据临床数据分析分析分析分析R&D之
75、路，有多少能走到最后之路，有多少能走到最后？临床前药理学临床前药理学临床前安全性临床前安全性数以百万计筛选药物数以百万计筛选药物想法想法想法想法药物药物药物药物11-15Years1-21-2产品产品产品产品发现发现发现发现探索研究探索研究探索研究探索研究充分研究充分研究充分研究充分研究I期期0 015155 51010临床药理学与安全性临床药理学与安全性100100开发方法开发方法开发方法开发方法II期期III期期药物发现的过程n新药的发现，大体可以分成四个阶段：靶分子(外源性物质进入生物体后进攻并与之结合的生物大分子（如蛋白质，脱氧核糖核酸）的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合
76、物的优化靶分子的确定和选择n靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子起始工作，影响靶分子起始工作，影响靶分子起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学技术的发展，特筛选方法和模型的建立。近年来由于科学技术的发展，特筛选方法和模型的建立。近年来由于科学技术的发展，特筛选方法和模型的建立。近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶别是
77、生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。n n药物作用的生物学靶点：受体药物作用的生物学靶点：受体药物作用的生物学靶点：受体药物作用的生物学靶点：受体(52%)(52%)、酶、酶、酶、酶(22%)(22%)、离子通道、离子通道、离子通道、离子通道(6%)(6%)和核酸和核酸和核酸和核酸(3%)(3%)
78、。已知靶点的数量约。已知靶点的数量约。已知靶点的数量约。已知靶点的数量约450450个。个。个。个。n当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。靶分子的优化n靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。n通过研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合后产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之间的活性差别。n靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-
79、射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。n以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。先导化合物的寻找和发现n先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。n先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。亲和力是指配基和酶或受体结合的紧密程度：活性表示配基与靶分子
80、结合后，产生生化或生理响应的能力：而选择性表示配基识别所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的能力。新药的开发阶段n前期开发和后期开发n1：前期开发研究：n包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临床前各类研究，有选择的期临床研究和早期的期临床研究n2：后期开发研究：主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。n临床研究期，各期研究所解决的问题不同。临床前研究临床前研究 n药学研究药学研究: :原料药和制剂原料药和制剂n药理学研究：药效学，药物作用机理药理学研究：药效学，药物作用机理 n毒理学研究：安全药理学，亚急性毒性，长期毒理学研究：安全药
81、理学，亚急性毒性，长期毒理学研究，三致（致突变，致畸，致癌）试毒理学研究，三致（致突变，致畸，致癌）试验，特殊毒性研究验，特殊毒性研究n药代动力学研究：吸收，分布，代谢，排泄药代动力学研究：吸收，分布，代谢，排泄 合成工艺合成工艺n新药的研发是多学科合作的系统工程新药的研发是多学科合作的系统工程n化学家若不能提供合格样品，其他专业将是化学家若不能提供合格样品，其他专业将是“巧妇难为无米之炊巧妇难为无米之炊”n合成工艺是重中之重合成工艺是重中之重, ,它自始至终贯穿于整个它自始至终贯穿于整个新药研发过程，乃至上市后的大规模生产新药研发过程，乃至上市后的大规模生产合成工艺合成工艺n新药发现：仅需数
82、新药发现：仅需数mgmg，对合成方法的要求是简，对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性大小以及化学结构的多样性 n研发的中期：需数研发的中期：需数kgkg，需要深入研究合成工艺，需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线甚至重新设计合成路线n上市：吨位的生产规模，由工厂完成上市：吨位的生产规模，由工厂完成药学研究药学研究: :制剂制剂n使化合物变为药物的关键使化合物变为药物的关键 n药物的理化性质如药物粒径，密度，晶型，酸药物的理化性质如药物粒径，密度，晶型，酸碱度，溶解度等碱度，溶解度等 n给药途径和剂型，
83、生物利用度，制剂的制备工给药途径和剂型，生物利用度，制剂的制备工艺艺 质量标准质量标准n评价新药三原则：安全评价新药三原则：安全,有效有效,质量可控质量可控n有效成分的含量有效成分的含量n可能存在的杂质可能存在的杂质:如有关物质，水分，残留有如有关物质，水分，残留有机溶剂，无机盐，重金属等机溶剂，无机盐，重金属等nUnited States Pharmacopoeia and National Formulary 2002,USP 25-NF 20 n中华人民共和国药典中华人民共和国药典 质量标准质量标准n新药的发现新药的发现:仅要求用核磁共振仅要求用核磁共振(NMR)，质谱，质谱(MS)和元
84、素分析等方法确证新化合物的结构和元素分析等方法确证新化合物的结构n研发的中期研发的中期:除了化学结构确证外，还必须按除了化学结构确证外，还必须按药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量标准草案标准草案 稳定性稳定性n影响因素试验影响因素试验n稳定性加速试验稳定性加速试验n长期稳定性试验长期稳定性试验 临床研究临床研究 n期临床期临床: :一般在健康受试者中进行，主要是试验药一般在健康受试者中进行，主要是试验药物的安全性和在人体内的药物代谢动力学物的安全性和在人体内的药物代谢动力学n期临床期临床: :在少量的病人中进行，在少量的病人中进行，主要是确定试验药
85、品的药效学作用.通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全性：确定新药的适应证及最佳治疗方案,包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等：考察新药的不良反应及其危险性。n期临床期临床: :所试验的病例数更多，全面研究药物的安所试验的病例数更多，全面研究药物的安全性，在病人体内的药物代谢动力学，合理的治疗剂全性，在病人体内的药物代谢动力学，合理的治疗剂量和有效性量和有效性 新药注册与上市新药注册与上市n药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理局批准后才可实施局批准后才可实施 n只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的新药证书
86、和药品批准文号后，该药品才可以销新药证书和药品批准文号后，该药品才可以销售售 新药注册新药注册: :政府管理机构和法律政府管理机构和法律n美国美国:Food and Drug Administration www.fda.govn中国中国:国家食品和药品监督管理局国家食品和药品监督管理局 n中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 n“药品注册管理办法药品注册管理办法”，2005年年5月月1日实施日实施新药上市后新药上市后n继续收集有关疗效和毒副作用信息，大面积用继续收集有关疗效和毒副作用信息，大面积用药可能出现在研究或临床阶段不易发现的一些药可能出现在研究或临床阶段不易发现的一些不
87、良反应。收集这些信息为以后制定新药研究不良反应。收集这些信息为以后制定新药研究计划、研究与发展新品种提供参考。计划、研究与发展新品种提供参考。第四部分 药物的质量和标准n（一）药物的质量评定原则：一个理想的药物无疑应疗效好，毒副作用小。因为任何一个高效低毒的药物，如果质量达不到要求，亦不能用于临床，因此，作为一名药学工作者，必须牢固树立药品质量第一的观点。n评价一个药物的质量，主要有两个方面：n1药物的疗效和毒副作用药物的疗效和毒副作用一般疗效好的药物，应在治疗一般疗效好的药物，应在治疗剂量范围内不产生严重的毒性反应，副作用小，不影响疗剂量范围内不产生严重的毒性反应，副作用小，不影响疗效。效。
88、n2药物的纯度药物的纯度药物的纯度又称药用纯度或药用规格，它药物的纯度又称药用纯度或药用规格，它是指药物的纯杂程度，可由药物的性状、物理常数、杂质是指药物的纯杂程度，可由药物的性状、物理常数、杂质限量、有效成分的含量、生物活性等多方面来体现。药物限量、有效成分的含量、生物活性等多方面来体现。药物的纯度会影响到药物的疗效和副作用。药物要能供药用，的纯度会影响到药物的疗效和副作用。药物要能供药用，必须达到一定的质量标准，才能安全有效。必须达到一定的质量标准，才能安全有效。严格控制药物杂质药物的杂质：通常将药物以外的其他化学物质称为杂质。 n药物中杂质来源有两个途径两个途径：n1生产过程引入或产生生
89、产过程引入或产生。如原料不纯、反应不完全、反应的中间产物或副产物、加入的试剂、制备所用的设备等；n2由贮存过程中引入由贮存过程中引入。如保存方法不当，药物受外界条件（空气、日光、湿度、温度等）变化的影响，引起药物发生水解、氧化等化学变化。牢固树立药品牢固树立药品牢固树立药品牢固树立药品“ “质量第一质量第一质量第一质量第一” ”观念观念观念观念化学试剂化学试剂化学试剂化学试剂药品药品药品药品 案例案例案例案例：“ “齐二药齐二药齐二药齐二药” ”假药案件假药案件假药案件假药案件（导致（导致（导致（导致11111111人死亡）人死亡）人死亡）人死亡）在重症监护室的病人在重症监护室的病人用工业试剂
90、代替药品生产假药用工业试剂代替药品生产假药齐二药生产的齐二药生产的“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”中含有了该药中不应该含有的二甘醇。中含有了该药中不应该含有的二甘醇。 药品质量标准药品质量标准药品质量标准药品质量标准药品标准药品标准药品标准药品标准 是国家对药物各品种质量规格及检验是国家对药物各品种质量规格及检验是国家对药物各品种质量规格及检验是国家对药物各品种质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的检验和管理部门共同遵循
91、的检验和管理部门共同遵循的检验和管理部门共同遵循的法定依据法定依据法定依据法定依据，具有，具有，具有，具有法律约法律约法律约法律约束力束力束力束力。 国家药品标准国家药品标准国家药品标准国家药品标准 中华人民共和国药典中华人民共和国药典中华人民共和国药典中华人民共和国药典和药品标和药品标和药品标和药品标准（简称局颁标准）。准（简称局颁标准）。准（简称局颁标准）。准（简称局颁标准）。现行中国药典现行中国药典现行中国药典现行中国药典 分为分为分为分为“ “一部（中药）一部（中药）一部（中药）一部（中药）” ”、“ “二部（化二部（化二部（化二部（化学药品）学药品）学药品）学药品）” ”和和和和“
92、“三部（生物制品）三部（生物制品）三部（生物制品）三部（生物制品）” ”，化学药物收载化学药物收载化学药物收载化学药物收载于于于于“ “二部二部二部二部” ”内内内内。 药典沿革版次年版次年药品数药品数一部一部二部二部三部三部19531953531531化学药化学药, ,植物药与油脂类植物药与油脂类, ,动物药动物药, ,抗生素抗生素, ,生物制品生物制品, ,各类制剂等各类制剂等 1963196313101310中药材和中药成方制剂中药材和中药成方制剂化学药品化学药品 1977197719251925中草药材中草药材( (包括少数民族药材包括少数民族药材),),中草药提取中草药提取物物, ,
93、植物油脂以及一些单味药材制剂等植物油脂以及一些单味药材制剂等, ,成方成方制剂制剂( (包括少数民族药成方包括少数民族药成方) ) 化学药品化学药品, ,生物制品等生物制品等 1985198514891489中药材、植物油脂及单味制剂、中药成方中药材、植物油脂及单味制剂、中药成方 化学药品化学药品, ,生物制品等生物制品等1990199017511751同上同上同上同上1995199523752375同上同上化学药化学药, ,抗生素抗生素, ,生化药生化药, ,放射性放射性药品药品, ,生物制品及辅料等生物制品及辅料等 2000200026912691同上同上同上同上2005200532143
94、214中药中药化学药化学药生物制品生物制品等等20102010年版年版年版年版中国药典中国药典中国药典中国药典20102010年版年版年版年版中国药典中国药典中国药典中国药典分为三部出版，一部为中药，分为三部出版，一部为中药，分为三部出版，一部为中药，分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通例、标准正文和附录三部分，其中附录
95、由制剂通则、通例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通用检测方法、指导原则及索引等内容构成。药典二部收用检测方法、指导原则及索引等内容构成。药典二部收用检测方法、指导原则及索引等内容构成。药典二部收用检测方法、指导原则及索引等内容构成。药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等。药典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品辅料等。药典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品辅料等。药典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品辅料等。药
96、典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和质量可控性方面尤为重视。质量可控性方面尤为重视。质量可控性方面尤为重视。质量可控性方面尤为重视。20102010年版年版年版年版中国药典中国药典中国药典中国药典20102010年
97、版年版年版年版中国药典中国药典中国药典中国药典分为三部出版，一部为中药，分为三部出版，一部为中药，分为三部出版，一部为中药，分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通用检测方法、指导原则及索引等内容构成。药典二部收用检测方法、指导原
98、则及索引等内容构成。药典二部收用检测方法、指导原则及索引等内容构成。药典二部收用检测方法、指导原则及索引等内容构成。药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等。药典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品辅料等。药典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品辅料等。药典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品辅料等。药典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方
99、面均有种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和质量可控性方面尤为重视。质量可控性方面尤为重视。质量可控性方面尤为重视。质量可控性方面尤为重视。nn药典的主要内容有：凡例、正文、附录、中文和英文索引等。药典的主要内容有：凡例、正文、附录、中文和英文索引等。n凡例凡例：是药典的总说明，它叙述了药典中有关术语的含义及使用时应注意：是药典的总说明，它叙述了药
100、典中有关术语的含义及使用时应注意的要点，并对正文和附录的项目、内容等作了说明；的要点，并对正文和附录的项目、内容等作了说明；n正文正文：是药典的主要内容部分，它记载了药品或其制剂的质量标准。其内：是药典的主要内容部分，它记载了药品或其制剂的质量标准。其内容主要包括药品的名称、结构式、分子式与分子量，性状、鉴别、检查、含容主要包括药品的名称、结构式、分子式与分子量，性状、鉴别、检查、含量测定、类别、剂量、注意事项、规格、贮藏方法及制剂等；量测定、类别、剂量、注意事项、规格、贮藏方法及制剂等；n附录附录：记载了制剂通则、物理常数测定法、一般杂质检查法、一般鉴别试：记载了制剂通则、物理常数测定法、一般杂质检查法、一般鉴别试验法和色谱法、分光光度法、电泳法、电位滴定与永停滴定等多种分析方法验法和色谱法、分光光度法、电泳法、电位滴定与永停滴定等多种分析方法通则以及试药、试液、试纸、指示液、缓冲液、标准比色液等的配制、滴定通则以及试药、试液、试纸、指示液、缓冲液、标准比色液等的配制、滴定液的配制及标定等。液的配制及标定等。1. 名词解释：药物；药物化学名词解释：药物；药物化学2. 简述药物的分类。简述药物的分类。 3. 药物化学的任务是什么？药物化学的任务是什么？4. 研究开发新药的目的是什么？研究开发新药的目的是什么？
