晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略

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1、 晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略 烟台市烟台山医院烟台市烟台山医院 烟台市肿瘤医院烟台市肿瘤医院 张恩宁张恩宁 乳腺癌的复发高峰出现在术后乳腺癌的复发高峰出现在术后1-3年年05101520250.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5时间 (年)各年度的复发风险比合计阳性淋巴结 0阳性淋巴结 1-3阳性淋巴结 4肿瘤直径 (3 cm)ER +veER -ve绝经前绝经后SaphnerTetal,JClinOncol1996;14:2738-2746.ER=雌激素受体常见复发转移部位分期S5I期85%II期65%III期40%IV期10%

2、总生存率局部复发*10年生存率76%56%0(%)22%209%408060远处转移显著降低生存率1005年生存率10年OS 10年OS远处转移*As a first event.L et al. Cancer. 2002;94:2813.5年OS5年OS乳腺癌总体生存状况乳腺癌的生物学分类与治疗选择乳腺癌ER+/Her2-50%-60%Her2+/ER-15-20%ER+/Her2+5-10%三阴10-15%Luminal B单纯内分泌治疗效果差内分泌 + 赫赛汀/拉帕替尼与Basal-like相关联，c-kit/层粘连蛋白/CK5和6等基底上皮标志物高表达，基因稳定性差，EGFR部分阳性，

3、 p53突变率高(约65)，肿瘤侵袭性强，呈高级别，且BRCAI种系突变率高近期有效率高，但预后差.转移主要发生在前2年.阻止DNA修复的药物（铂类/PRAP抑制剂）敏感.Luminal A内分泌治疗效果确切极低危者无需化疗HER2阳性：IHC 3+/FISH+化疗+赫赛汀/拉帕替尼肿瘤生物学行为决定乳癌治疗选择肿瘤生物学行为决定乳癌治疗选择NegativePositiveER/PgRHER-2NegativePositive 化疗化疗CapxolIxabepilone内分泌治疗内分泌治疗瑞宁得瑞宁得氟维司群氟维司群 Herceptin LapatinibAvastinAvastin晚期晚期乳

4、腺癌乳腺癌的姑息治的姑息治疗疗晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高者生活质量、晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高者生活质量、延长患者生存时间。延长患者生存时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等其它治疗方式。其它治疗方式。根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合适的综合治患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合适的综合治疗手段，个体化用药。疗手段，个体化用药

5、。 适应证适应证：符合下列某一条件的患者首选化疗符合下列某一条件的患者首选化疗 年龄小于年龄小于3535岁；岁； 疾病进展迅速，需要迅速缓解症状；疾病进展迅速，需要迅速缓解症状； ER/PRER/PR阴性；阴性； 存在有症状的内脏转移。存在有症状的内脏转移。卫生部卫生部乳腺癌诊疗规范乳腺癌诊疗规范(2011(2011年版年版) )晚期乳腺癌全程管理治疗理念对于人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性患者，采用曲妥珠单抗为基础的治疗至进展已成为共识。激素受体阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移患者，可首选内分泌治疗。对于临床上最常见到的激素受体阴性、激素受体阳性但伴有症状的内脏转移、

6、或激素受体阳性但疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者，应首先考虑化疗对需要首先考虑化疗的管理合理选择单药化疗和联合化疗，对于疾病进展快、肿瘤负荷大，一般情况好、年轻患者可选择联合化疗，对于疾病进展缓慢、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者则应考虑单药化疗。对于需要联合化疗患者，树立（一线维持）的理念，选择最佳的一线联合化疗方案和后续维持化疗方案。选择最佳的一线化疗方案选择最佳的一线化疗方案60 mg/m2 IV d1，21天为天为1个周期个周期或或20mg/m2 IV，每周，每周1次次60-90 mg/m2 IV d1，21天为天为1个周期个周期60-100 mg/m2 IV 1小时小时 d1，2

7、1天为天为1个周期个周期多柔比星多柔比星50 mg/m2或表柔比星或表柔比星75 mg/m2 d1紫杉醇紫杉醇175 mg/m2或多西他赛或多西他赛75 mg/m2 d121天为天为1个周期个周期（新）辅助治疗中紫杉类和蒽环类广泛使用新）辅助治疗中紫杉类和蒽环类广泛使用l2002-2009年间作为辅助或新辅助接受蒽环类药物治疗的患者比例维持在相对稳定比例约65l在同一时期，紫杉类作为辅助或新辅助治疗的患者比例从10大幅上升至29Source: Synovate Healthcare Cancer Therapy Monitor - Europe - Main MonitorMAT = movi

8、ng annual total*Hormonal therapies are excludedVerma et al. ESMO 2010 Abst 282.蒽环类蒽环类 和和 紫杉类紫杉类目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一对于未用过蒽环类对于未用过蒽环类 和和 紫杉类的晚期患者紫杉类的晚期患者可能是术前新辅助治疗的最佳方案可能是术前新辅助治疗的最佳方案非蒽环，紫杉类治疗失败患者的最佳选择非蒽环，紫杉类治疗失败患者的最佳选择 复发转移患者中应用机会不多复发转移患者中应用机会不多 复发转移乳腺癌化疗药物选择原则复发转移乳腺癌化疗药物选择原则cNCCNcNCCN 20

9、102010 1 1、紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。 2 2、可以考虑的药物有、可以考虑的药物有 卡培他滨、长春瑞滨、卡培他滨、长春瑞滨、 吉西他滨和铂类吉西他滨和铂类，纳米白蛋白紫杉醇，纳米白蛋白紫杉醇， 3 3、可以采取、可以采取 单药单药 或或 联合联合 化疗化疗 GP / NP / XN GP / NP / XN GX GX ？/ GN/ GN？复发转移的乳腺癌维持治疗复发转移的乳腺癌维持治疗维持治疗（复发转移乳腺癌化疗治疗原则（复发转移乳腺癌化疗治疗原则* *）维持治疗概念维持治疗概念 联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合

10、化联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间量延长疾病控制时间对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗68个周期治疗有效后，采取有效维持治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗、等待复发”的治疗模式维持治疗药物选择包括化疗药物及内分泌治疗和靶向药物治疗有效后的维持治疗。维持治疗药物选择原则应把晚期乳腺癌当作“慢性病”对待，制定方案时不仅要考虑一线化疗方案，还应考虑一线治疗有效后的维持治疗乳腺癌治疗多采用连续性维持治疗，即在联合化疗有效后，继续使用其中一种有效

11、药物进行维持，也就是制定联合方案时应考虑适合后续维持治疗的药物抗肿瘤治疗是长期的，患者的依从性是药物发挥作用的基础，因此维持治疗的理想选择应是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用的药物。新的分子靶向药物不断改写新的分子靶向药物不断改写 未来未来MBCMBC的治疗的治疗Trastuzumab-DM1 (T-DM1) 如何应对紫杉类药物耐药提高给药剂量？利用特殊转运机制提高药物在肿瘤组织浓度?换用其他种类药物?其他ABRAXANE能否作为一种选择？ABRAXANE利用白蛋白作为载体，摆脱了溶剂毒性带来的剂量限制，可以提高给药剂量；与溶剂型紫杉醇相比，等剂量的ABRAXANE在肿瘤组织的积聚更高效，

12、AUC提高33%纳米白蛋白紫杉醇对比聚乙烯蓖麻油紫杉醇治疗女性乳腺癌的III期随机研究Abraxane欧美多中心临床研究欧美多中心临床研究CA012Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803iv,静脉给药静脉给药研究设计研究设计随机分组随机分组(1:1)n=460纳米白蛋白紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇260mg/m2静脉滴注静脉滴注30分钟分钟每每3周给药一次周给药一次无标准预处理无标准预处理溶剂紫杉醇溶剂紫杉醇175mg/m2静脉滴注静脉滴注3小时小时每每3周给药一次周给药一次标准预处理：地塞米松、抗组胺药物标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和和H2受体拮

13、抗剂受体拮抗剂纳米白蛋白紫杉醇n = 229泰素 n = 225蒽环类药物辅助治疗和/或解救治疗(%)77%78%蒽环类药物解救治疗 (%)50%58%既往解救治疗 (%)无（一线治疗）42%40%一次治疗 41%43%二次治疗10%16%二次治疗以上 7%2%入组患者既往治疗情况入组患者既往治疗情况Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803试验结试验结果果果果: :总总体有效率体有效率体有效率体有效率(ORR)(ORR)研究者研究者研究者研究者评评估估估估所有接受治疗患者所有接受治疗患者白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(n = 229(n =

14、229聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇紫杉醇n = 225n = 225完全缓解完全缓解 + + 部分缓解部分缓解 (%)(%)3333191995% 95% 可信区间可信区间2727393914142424P P 值值P P 0.001 0.001Cochran-Mantel-HaenszeltestGradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803试验结试验结果果果果: :一一一一线线治治治治疗疗的有效率的有效率的有效率的有效率(ORR)(ORR)研究者研究者研究者研究者评评估估估估一线治疗患者一线治疗患者 二线治疗患者二线治疗患者白蛋白结合型白蛋白结合型

15、紫杉醇紫杉醇n = 97n = 97（42%42%）聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇紫杉醇n = 89n = 89（40%40%）白蛋白结合型白蛋白结合型紫杉醇紫杉醇n = 132n = 132（58%58%）聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇紫杉醇 n = 136n = 136（60%60%）完全缓解完全缓解 + + 部部分缓解分缓解 (%)(%)424227272727131395% 95% 可信区间可信区间272739391414242419-3419-348-188-18P P 值值P P 0.001 0.001P P = 0.006= 0.006Cochran-Mantel-Hae

16、nszeltestGradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803结论显示示CA012研究研究显示：示：白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇与溶与溶剂型紫杉醇型紫杉醇组相比，有效率明相比，有效率明显提高，提高，TTP明明显延延长与溶与溶剂型紫杉醇型紫杉醇组相比，相比，二二线治治疗的的转移性乳腺癌患者生存期明移性乳腺癌患者生存期明显延延长一一线患者的有效率更高，客患者的有效率更高，客观缓解率达到解率达到42%，相比溶，相比溶剂型紫杉型紫杉醇醇组显著提高著提高尽管紫杉醇的尽管紫杉醇的剂量增加了量增加了49%，4度中性粒度中性粒细胞减少胞减少发生生率明率明显低于溶低于

17、溶剂型紫杉醇型紫杉醇组白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇组3度神度神经病病变较快快缓解解尽管未使用尽管未使用预防防给药而且而且输注注时间较短，白蛋白短，白蛋白结合型紫合型紫杉醇杉醇组未未发生超敏反生超敏反应Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803CA024:白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇150mg/m2每周疗法对比多西他赛每周疗法对比多西他赛100mg/m2每每3周疗法一线治疗转移性乳周疗法一线治疗转移性乳腺癌显著延长无进展生存期腺癌显著延长无进展生存期W.J. W.J. GradisharGradishar, D. , D. Krasnoj

18、onKrasnojon, S. , S. CheporovCheporov, A. , A. MakhsonMakhson, G. , G. ManikhasManikhas, A. Clawson, P. , A. Clawson, P. BharBharGradishar et al. J J ClinClin OncolOncol 2009;27:3611-9. 2009;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺

19、癌试验设计试验设计试验设计试验设计qw 3/4, 每4周的前3周; q3w, 每3周; D组组:多西他赛多西他赛100mg/m2q3wn=74A组组:白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇300mg/m2q3wn=76C组组:白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 150mg/m2qw3/4n=74B组组:白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2qw3/4n=76随机化随机化N=300主要终点: ORR次要终点: DCR, PFS, OS疗效由独立影像学医生和研究者共同评估采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27

20、:3611-9.0 033669912121515 18182121 2424月月月月1.000.750.500.250.00未进展比例未进展比例未进展比例未进展比例白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇300mg/m300mg/m2 2q3w(A)q3w(A)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100mg/m100mg/m2 2 qwqw(B)(B)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇150mg/m150mg/m2 2 qwqw(C)(C)多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛100mg/m1

21、00mg/m2 2q3w(D)q3w(D)疗法疗法中位中位PFS(月月)与多西他赛与多西他赛对比的对比的P值值白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(A)300mg/m2Q3W10.9NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(B)100mg/m2QW3/47.5NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(C)150mg/m2QW3/414.6P = 0.012HR = 0.568多西他赛多西他赛(D)100mg/m2Q3W7.8N/AAvsB;P =0.076,HR=0.702BvsC;P =0.001;HR=1.972白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他

22、赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的研究者评价的研究者评价的研究者评价的PFSPFSGradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌CA024 最终生存数据中位中位OS(月月)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇多西他赛多西他赛300mg/m2q3w(n=76)A100mg/m2qw(n=76)B150mg/m2qw(n=74)C100mg/m2q3w(n=74)DPHR研究者评估研究者评估27.722.2

23、33.826.6总体: 0.047CvsB:0.008C vs D: NS -0.5750.688研究者评估的 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比100 mg/m2 组显示中位总生存期显著延长150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统计学显著性白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2 组与100 mg/m2 组的总生存期获益在各亚组中保持一致: 年龄 65 或 65 内脏转移 或 无内脏转移内脏转移病灶数 12周；有按RECIST标准可衡量的病灶N=106ABX100mg/m2,d1,8,15q4w；IV，30min；不用预处理；不用

24、预处理；直至直至PD或不可耐受毒性或不可耐受毒性N=75ABX125mg/m2,d1,8,15q4w；IV，30min；不用预处理；不用预处理；直至直至PD或不可耐受毒性或不可耐受毒性ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者一般状况一般状况既往紫杉治疗状况既往紫杉治疗状况项目项目白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2(n=106)n(%)125mg/m2(n=75)n(%)平均年龄平均年龄（范围）（范围）53(34-76)53(33-74)65(%)86(81)56(75)65(%)20(19)19(25)SWOG评分评分（%）048(46)34(45)151(49)32(43)25

25、(5)9(12)31(1)0月经状态（月经状态（%）绝经后绝经后99(93)71(95)绝经前绝经前7(7)4(5)转移器官数转移器官数（%）01(369(65)52(69)主要病灶部位主要病灶部位内脏内脏99(94)67(89)非内脏非内脏6(6)8(11)项目项目白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2(n=106)n(%)125mg/m2(n=75)n(%)紫杉治疗紫杉治疗mBC过程中过程中疾病进展疾病进展93(88)67(89)溶剂型紫杉醇溶剂型紫杉醇30(28)20(27)多西他赛多西他赛34(32)28(37)溶剂型紫杉醇溶剂型紫杉醇/多西他多西他赛赛（sequenti

26、al）29(27)19(25)紫杉辅助化疗紫杉辅助化疗12月内月内复发复发13(12)8(11)既往辅助化疗既往辅助化疗任意任意85(80)59(79)含紫杉类方案含紫杉类方案31(29)20(27)含蒽环类方案含蒽环类方案80(75)42(56)BlumJL， et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clinical Breast Cancer. 2007; 7(11)

27、:850-6 ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者（疗效结果）疗效结果）项目项目白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2(n=106)125mg/m2(n=75)ORR,n(%)15/106(14)12/75(16)CR,n(%)01/75(1)PR,n(%)15/106(14)11/75(15)SD16周周,n(%)13/106(12)16/75(21)DCR(CR+PR+SD16周周),n(%)28/106(26)28/75(37)PFS（月）（月）33.5OS（月）（月）9.29.1-100 mg/m-100 mg/m2 2与与125 mg/m125 mg/m2 2两组患者之

28、间两组患者之间ORRORR，DCRDCR，PFSPFS及及OSOS也无统计学差异；也无统计学差异；- -应答者（应答者（responderresponder）与非应答）与非应答SDSD 1616周患者之间周患者之间DCRDCR，PFSPFS及及OSOS均无统计学差异。均无统计学差异。BlumJL， et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clinical Breast C

29、ancer. 2007; 7(11):850-6 ABRAXANEABRAXANE单药用于紫杉耐药患者（单药用于紫杉耐药患者（结果结果 ）BlumJL， et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clinical Breast Cancer. 2007; 7(11):850-6 ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者（安全性）安全性）白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100

30、mg/m2(n=106)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2(n=75)2级级3级级4级级2级级3级级4级级血液学毒性血液学毒性白细胞减少白细胞减少46(45)19(19)1(1)21(30)23(33)2(3)中性粒细胞减中性粒细胞减少少32(31)14(14)4(4)21(30)22(31)2(3)非血液学毒性非血液学毒性疲劳疲劳34(32)5(5)025(33)9(12)0感觉神经病变感觉神经病变18(17)9(8)024(32)14(19)0恶心恶心11(10)4(4)011(15)2(3)0腹泻腹泻8(8)1(1)09(12)4(5)0呕吐呕吐7(7)3(3)08(1

31、1)1(1)0脱发脱发37(35)-36(48)-100mg/m2组患者安全性、耐受性更优；组患者安全性、耐受性更优；65岁以上患者与岁以上患者与65岁以下患者安全性数据相似。岁以下患者安全性数据相似。BlumJL， et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clinical Breast Cancer. 2007; 7(11):850-6 ABRAXANE单药用于紫杉耐药

32、乳腺癌对于紫杉耐药（对于紫杉耐药（包括溶剂型紫杉醇及多西他赛）的乳腺癌患者，包括溶剂型紫杉醇及多西他赛）的乳腺癌患者，使用白蛋白结合型紫杉醇仍然能使使用白蛋白结合型紫杉醇仍然能使26-37%26-37%患者获益。白蛋白结患者获益。白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇或多西他赛不存在交叉耐药合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇或多西他赛不存在交叉耐药（cross-resistancecross-resistance）。）。100 mg/m100 mg/m2 2组与组与125 mg/m125 mg/m2 2组抗肿瘤活性相似；对于经紫杉类药组抗肿瘤活性相似；对于经紫杉类药物治疗无效的患者，物治疗无效的患者，100

33、mg/m100 mg/m2 2剂量强度耐受性更好剂量强度耐受性更好，安全性更，安全性更优，较少发生剂量调整。优，较少发生剂量调整。BlumJL， et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clinical Breast Cancer. 2007; 7(11):850-6 转移性乳腺癌优化治疗转移性乳腺癌应用Herceptin？YesNo化疗+ Lapatinib(化疗+ Herceptin)化疗+ Herceptin进展后:化疗+ LapatinibHER-2+辅助治疗HER-2-/HR +HER-2-/HR-CT aloneavastin?HTCT intensive +avastin?HT年龄部位ECOG.转移性乳腺癌治疗的目标：延长生命，维持生活质量HER-2+/HR+Herceptin/Lapatinib+HT