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1、第十二章镇静催眠药 镇静药（sedative）缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪 催眠药（hypnotics）引起近似生理性睡眠的药物两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本质区别。小剂量催眠药镇静作用大剂量镇静药催眠效果巴比妥类中枢非特异性药（普遍性）。随剂量增加产生镇静、催眠抗惊厥（麻醉）、麻痹死亡。曾认为是镇静催眠药一般作用规律。60年代应用的苯二氮类药不符合上述规律，即使很大剂量也不产生麻醉。 苯二氮 类中枢性特异性药（通过BZ受体），具有速效、高效、安全取代了巴比妥类传统镇静催眠药而成为首选；还具有明显抗焦虑作用，也是目前临床抗焦虑药的首选药。艹艹卓卓卓艹一、醒觉和睡眠是维持机体生理
2、功能两个方面。学习和工作必须处于醒觉清醒的头脑，高效率但机体必须有足够的睡眠使机体恢复疲劳，得到休整1、生理意义（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能 睡眠的生理意义睡眠的生理意义睡眠的生理意义睡眠的生理意义2、个体差异：老年人、成人、儿童所需睡眠量不同，个体差异大。对睡眠的生理意义，3、研究概述：睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重
3、组”和“整顿”，脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠，危害比饥饿危害危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。 二、入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠”（Slowwavesleep，SWS）。此时呼吸平稳，心率，BP，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称称非非快快动动眼眼睡睡眠眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS）,随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70100分钟；然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但
4、脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相”也称称快快动动眼眼睡睡眠眠（rapideyemovementsleep,REMS）睡眠时相及药物作用特点睡眠时相及药物作用特点睡眠时相及药物作用特点睡眠时相及药物作用特点在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次，据分析：正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。目前常用镇静催眠药都有
5、不同程度抑抑制制快快波波睡睡眠眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮类影响较小，故为首选。卓卓艹艹常用镇静催眠药分类及代表药一、苯二氮类：地西泮、氟西泮、三唑仑、艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、 H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）卓卓艹艹第一节 苯二氮 类60年代用于临床，现临床常用有20多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首首选选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。卓卓
6、廿廿地西泮（diazepam，安定Valium）药理作用及用途药理作用及用途1、抗焦虑小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首选），焦虑是很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。引起焦虑包括两大因素（心理性、躯体性）。其表现：紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。无论是焦虑状态或焦虑症均为首选。作用部位：边缘系统。2、镇静催眠（首选）特点：作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；对REMS影响小，不导致停药困难；产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）。 3 3、抗惊厥、抗癫痫、抗惊厥、抗癫痫苯二氮类具有抗惊厥作用，地地
7、西西泮泮、三三唑唑仑仑尤尤为为显显著著，iv给药临床用于破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抑制癫痫病灶异常放电的扩散，地地西西泮泮是是癫癫痫痫持持续续状状态态的的首首选选药药；硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作氯硝西泮主要用于癫痫小发作。 4 4、中枢性骨骼肌松驰、中枢性骨骼肌松驰地西泮有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物去大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓损伤，腰肌劳损所致肌僵直。其机理：抑抑制制脑于网状结构下行系统对脊髓神经元的易易化化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松作用。卓艹作用机制作用机制 主要是通过增强中枢-
8、氨基丁酸（GABA的抑制性作用来实现的。Cl-Cl-通道GABAA受体受体-Cl-通道复合物示意图通道复合物示意图BZ+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制） 体内过程体内过程 脂溶性高，口服吸收快快而而完完全全，易易进进入入脑脑组组织织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织，血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。很多中间代谢产物都具药理活性（如图所示）连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。 不良反应不良反应 苯二氮类安全范围大，毒性低；短短期期应应用用无无明明显显不良反应。滥用
9、或长长期期应用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。艹卓苯二氮类的代谢（*=活性代谢物）S：t1/224小时艹卓 常用制剂及特点常用制剂及特点 地西泮（地西泮（diazepam,diazepam,安定）安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。 艾司唑仑（艾司唑仑（estazolamestazolam，舒乐安定）舒乐安定）口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。 氟西泮（氟西泮（flurazepamflurazepam，氟安定）氟安定） 起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，
10、主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。 三唑仑（triazolam，三唑安定） 作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性失眠等。第二节 巴比妥类属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。随着苯二氮类在临床应用（其优点：速效、高效、安全）在镇静催眠药中取而代之。苯巴比妥苯巴比妥（phenobarbital,Luminal鲁米那）长、慢效类异戊巴比妥异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥）中效类 司可巴比妥（司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠）短效、快效类 硫喷妥硫喷妥（thiopental）超短效，起效快（静脉麻醉药）卓艹 常常常常用用用用制制
11、制制剂剂剂剂作用特点：1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉抗惊厥，麻痹死亡）2、明显抑制REMs停药反跳（困难）3、肝药酶诱导与其他药物相互作用4、安全范围小久用可成瘾作用机理：抑制脑干网状结构上行激活系统增强中枢GABA功能（延长Cl-通道开放时间增加Cl-内流）临床用途 ：1、抗惊厥；2、抗癫痫（苯巴比妥）；3、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（如去痛片、APC片等）。第三节 其他类水合氯醛(chloral hydrate)15分钟起效，维持6-8h醒后无后遗作用对胃有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）（少用）甲喹酮（methagual
12、one)、格鲁米特（glutethimide)麻前给药，缩短诱导期H1受体阻断药（苯海拉明，非那根）尤适用过敏所致失眠等。第十三章抗癫痫药与抗惊厥药癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。表表 现现：突发、短暂、反复发作（运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱）原发性原发性：（病因未明）继发性继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。如图所示）正常脑细胞异常高频放电病灶药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）癫痫分类：较复杂，尚未一致一
13、、大发作（癫痫持续状态）二、小发作三、精神运动性发作第一节 抗癫痫药抗癫痫药（抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。苯 妥 英 纳 (phenytoin sodium； 又 名 大 仑 丁 ，dilantin)作用特点作用特点：1、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用的治疗量610天达稳态血浓。2、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。3、
14、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。4、不影响智力发育。作用机理作用机理：1、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流）2、增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生等） 临床应用临床应用：1、抗癫痫大发作、精神运动性发作效好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）2、治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用）3、抗心律失常室性，特别是强心苷中毒（首选）。不良反应及注意不良反应及注意：1、局部刺激胃肠道反应，静注可致
15、静脉炎（少用）。2、齿龈增生久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所致。3、神经系统反应主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药36个月可消退。4、过敏反应粒细胞，血小板，再障，肝功能损害。5、妊娠禁用（致畸）药物相互作用药物相互作用：本品血浆蛋白结合率高（90%），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。 卡马西平卡马西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗉作用特点作用特点：30年前开始用于治疗三叉神经痛，20年前在欧美开始用于治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之
16、一），对小发作效差。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳 作用机制作用机制：与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca+通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。 不良反应不良反应：头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。 苯巴比妥和扑米酮苯巴比妥和扑米酮苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作效好，可作首选药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作无效。本
17、品中枢抑制作用较强，不作长期维持用药。 扑米酮扑米酮（primidone） 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。乙琥胺乙琥胺（ethosuximide）小发作首选药，对其他癫痫无效，主要不良反应：粒细胞丙戊酸钠丙戊酸钠（Sodium Valproate）属广谱类抗癫痫药，尤对小发作效好，但因有肝毒性，不作首选。 机制：抑制GABA代谢，增强GABA功能。不良反应：可致肝损伤，SGPT，注意查肝功能，致畸 苯二氮 类 地西泮地西泮癫痫持久状态首选（iv）。 硝西泮硝西泮( (nitrazepamnitrazep
18、am) ) 氯硝西泮（氯硝西泮（clonazepamclonazepam）艹卓主要用于小发作主要用于小发作，但引起嗜睡，不作首选抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、脑电图）大发作大发作苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态地西泮首选（iv）精神运动性发作卡马西平、苯妥英钠等小发作小发作乙琥胺（首选首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。二、长期、规律用药抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效
19、药物浓度。三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。第二节 抗惊厥药惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等）常用药物：常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西洋巴比妥类、水合氯醛、地西洋（iviv）硫酸镁（magnesium sulfate）特点：特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。1口服口服下泻利胆泻药（驱虫、排毒），十二指肠胆汁引流2注射注射抗惊厥、降压主要用于产前子痫等惊厥机理：Mg+对抗Ca+肌松中枢作用注意：严格掌握剂量（滴注速度）严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等）备用Ca+剂抢救3局部外用局部外用50%高渗溶液湿敷消炎消肿。
