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1、第六节第六节 药物基因组学的原理与应用药物基因组学的原理与应用n n一一一一. . 药物基因组学的介绍药物基因组学的介绍药物基因组学的介绍药物基因组学的介绍n n1. 1. 药物基因组学的诞生和发展药物基因组学的诞生和发展药物基因组学的诞生和发展药物基因组学的诞生和发展n n（1 1）诞生）诞生）诞生）诞生 早在早在2020世纪世纪5050年代，人们就发现不同的遗传背景会导年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的个体差异，例如，红细胞中编码葡萄糖致药物反应的个体差异，例如，红细胞中编码葡萄糖-6-6-磷酸脱氢磷酸脱氢酶的基因发生变异，可使葡萄糖酶的基因发生变异，可使葡萄糖-6-6-磷酸脱
2、氢酶活性降低引起抗疟磷酸脱氢酶活性降低引起抗疟药的溶血作用等。药的溶血作用等。7070年代末，杰弗里提出基因组中每年代末，杰弗里提出基因组中每100100个碱基个碱基中就会有中就会有1 1个出现变异。个出现变异。8080年代后期，这些差异被引进药物遗传年代后期，这些差异被引进药物遗传学，并首次阐明了细胞色素学，并首次阐明了细胞色素P450P450酶系中的酶系中的CYP2D6CYP2D6的基因多态性的基因多态性可以导致病人对药物的代谢出呈现快代谢和慢代谢两种不同的方可以导致病人对药物的代谢出呈现快代谢和慢代谢两种不同的方式。到式。到2020世纪末，由于分子生物学的发展、分子遗传学的发展和世纪末，
3、由于分子生物学的发展、分子遗传学的发展和人类基因组计划的顺利实施，人类基因的多态性不断被发现和证人类基因组计划的顺利实施，人类基因的多态性不断被发现和证实，人们认识到人体的许多基因都参与药物在体内的过程，药物实，人们认识到人体的许多基因都参与药物在体内的过程，药物在体内的反应和代谢也涉及到多个基因的相互作用。基因多态性在体内的反应和代谢也涉及到多个基因的相互作用。基因多态性导致了药物反应的多样性，并在药物遗传学基础上发展起来了药导致了药物反应的多样性，并在药物遗传学基础上发展起来了药物基因组学，人类开始从物基因组学，人类开始从基因组基因组基因组基因组水平研究药物反应的个体差异。水平研究药物反应
4、的个体差异。（2）. 药物基因组学的发展药物基因组学的发展n n 目前，药物基因组学的发展就是将近几年在目前，药物基因组学的发展就是将近几年在研究人类基因组与功能基因组中发展的新技术研究人类基因组与功能基因组中发展的新技术（如高通量扫描、生物芯片、高密度单核苷酸多（如高通量扫描、生物芯片、高密度单核苷酸多态性态性( (SNPSNP) )、遗传图谱、生物信息学等）新知识，、遗传图谱、生物信息学等）新知识，融入到分子医学、药理学、毒理学等诸多领域，融入到分子医学、药理学、毒理学等诸多领域，并运用这些技术与知识从整个基因组层面系统地并运用这些技术与知识从整个基因组层面系统地去研究不同个体的基因差异与
5、药物疗效的关系，去研究不同个体的基因差异与药物疗效的关系，了解具有重要功能意义的和影响药物吸收、转运、了解具有重要功能意义的和影响药物吸收、转运、代谢、排泄的多态性基因，从而明确药理学作用代谢、排泄的多态性基因，从而明确药理学作用的分子机制以及各种疾病致病的遗传学机理，最的分子机制以及各种疾病致病的遗传学机理，最终达到指导临床合理用药、引导市场开发好药的终达到指导临床合理用药、引导市场开发好药的目的。目的。2药物基因组学的概念、研究内容以及药物基因组学的概念、研究内容以及研究任务研究任务n n（1 1）概念）概念 药物基因组学（药物基因组学（PharmacogenomicsPharmacoge
6、nomics）是一门）是一门研究遗传因素与药物反应相互关系的学科，以提高药研究遗传因素与药物反应相互关系的学科，以提高药物疗效、安全性以及指导临床合理用药为目标，来研物疗效、安全性以及指导临床合理用药为目标，来研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所导致的不同患者对相同药物因特性，以及基因变异所导致的不同患者对相同药物反应的差异，并在此基础上研制、寻找新的药物或新反应的差异，并在此基础上研制、寻找新的药物或新的用药方法的科学。的用药方法的科学。n n 基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置基因多态性是指群体中正常
7、个体的基因在相同位置上存在差别上存在差别( (如单碱基对差别，或单基因、多基因以及如单碱基对差别，或单基因、多基因以及重复序列数目的差别重复序列数目的差别) )，这种差别出现的频率大于，这种差别出现的频率大于1%1%。研究表明基因的多态性是造成药物反应个体差异的主研究表明基因的多态性是造成药物反应个体差异的主要原因。要原因。（2）研究内容）研究内容n n 药物基因组学是在整个基因组水平上研究遗药物基因组学是在整个基因组水平上研究遗传因素对药物治疗效果的影响，它主要基于对基传因素对药物治疗效果的影响，它主要基于对基因多态性因多态性( (包括药物代谢酶、药物转运体、药物作包括药物代谢酶、药物转运体
8、、药物作用靶点的基因多态性用靶点的基因多态性) )和对已有蛋白质的结构和功和对已有蛋白质的结构和功能的研究，来针对性地合成药物，抑制与疾病有能的研究，来针对性地合成药物，抑制与疾病有关的蛋白质。药物基因组学研究决定药物吸收的关的蛋白质。药物基因组学研究决定药物吸收的基因发生突变后对药物疗效和安全性的影响，研基因发生突变后对药物疗效和安全性的影响，研究等位基因多态性与药物反应多态性之间的内在究等位基因多态性与药物反应多态性之间的内在联系，从而改变传统的联系，从而改变传统的“ “一个药物适合所有人一个药物适合所有人” ”的观点，根据基因的特性为某个群体甚至个体选的观点，根据基因的特性为某个群体甚至
9、个体选择药物的种类和剂量，实现真正意义上的择药物的种类和剂量，实现真正意义上的“ “个体个体化用药化用药” ”，提高药物的特异性、有效性，降低和，提高药物的特异性、有效性，降低和避免不良反应，节约医疗保险费用，降低研发成避免不良反应，节约医疗保险费用，降低研发成本等。本等。（3）任务）任务n n药物基因组学的主要研究任务有以下四个方面：一是根据基因组结构和传统药物的作用靶点，确定新的药物的作用靶点，并结合计算机辅助设计、组合化学及其他手段进行新药高通量筛选；二是根据某些基因多态性和表达谱的特异性改变其对药物的敏感性，为个体化治疗提供依据；三是根据与疾病相关的蛋白质的空间结构，寻找药物的新作用靶
10、点；四是进行药理作用机制的研究。3. 药物基因组学的研究步骤和方法药物基因组学的研究步骤和方法n n物基因组学的研究步骤一般是物基因组学的研究步骤一般是：首先明确药物作用机制，：首先明确药物作用机制，确定与药物反应相关的基因产物确定与药物反应相关的基因产物( (如受体或酶等如受体或酶等) )，而后确，而后确定候选基因，并找出其多态性定候选基因，并找出其多态性( (如单核苷酸多态性如单核苷酸多态性) )并确定并确定其功能和频率，最后通过临床试验，考察候选基因的变异其功能和频率，最后通过临床试验，考察候选基因的变异与药物反应间的联系。与药物反应间的联系。n n药物基因组学主要应用基因组技术药物基因
11、组学主要应用基因组技术（如基因测序、统计遗（如基因测序、统计遗传学、基因表达分析等）来研究和开发药物；应用高效的传学、基因表达分析等）来研究和开发药物；应用高效的基因检测手段如聚合酶链反应基因检测手段如聚合酶链反应(PCR)(PCR)、凝胶电泳、荧光染、凝胶电泳、荧光染色高通量基因检测、等位基因特异性扩增等技术，来检测色高通量基因检测、等位基因特异性扩增等技术，来检测一些与药物作用靶点或能影响药物作用、分布、排泄相关一些与药物作用靶点或能影响药物作用、分布、排泄相关的基因变异。的基因变异。DNADNA阵列技术、高通量筛选系统及生物信息阵列技术、高通量筛选系统及生物信息学等的发展，为药物基因组学
12、研究提供了多种手段和思路。学等的发展，为药物基因组学研究提供了多种手段和思路。药物基因组学研究的主要方法和技术药物基因组学研究的主要方法和技术n n（1 1）单核苷酸多态性）单核苷酸多态性）单核苷酸多态性）单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms(single nucleotide polymorphisms，SNPs) SNPs) n n 单核苷酸多态性是指同一位点的不同等位基因之间存在个单核苷酸多态性是指同一位点的不同等位基因之间存在个别单核苷酸的差异。别单核苷酸的差异。SNPSNP主要从主要从2 2个方面可导致人类个体的多样个方面可导致人类个体的多样
13、性：一是编码区性：一是编码区SNP(cSNPSNP(cSNP) )改变，使得基因表达产物中某些氨基改变，使得基因表达产物中某些氨基酸发生变化，从而影响蛋白质的功能；二是调节区酸发生变化，从而影响蛋白质的功能；二是调节区SNP(rSNPSNP(rSNP) )改改变，使得基因的表达和调控发生变化，基因表达的量发生变化。变，使得基因的表达和调控发生变化，基因表达的量发生变化。n nSNPsSNPs的检测分析大多基于的检测分析大多基于PCRPCR技术，主要有两种研究平台：一技术，主要有两种研究平台：一是以荧光探针为检测标记，二是运用质谱仪确定特异寡核苷酸是以荧光探针为检测标记，二是运用质谱仪确定特异寡
14、核苷酸微小的质量变化来验证微小的质量变化来验证SNPsSNPs。SNPsSNPs具有高密度、信息量大、适具有高密度、信息量大、适于自动化操作的特点。于自动化操作的特点。n n（2 2）表型和基因型分析）表型和基因型分析）表型和基因型分析）表型和基因型分析n n 基因型是指一个生物个体的全部遗传的组成，是不可见的，基因型是指一个生物个体的全部遗传的组成，是不可见的，只能通过遗传学分析来了解它。个体与个体之间的表型上存在只能通过遗传学分析来了解它。个体与个体之间的表型上存在的差异，实际上反映了个体间基因型的差异。通过测定药物代的差异，实际上反映了个体间基因型的差异。通过测定药物代谢情况或临床结果可
15、获得药物的代谢表型。基因型分析涉及谢情况或临床结果可获得药物的代谢表型。基因型分析涉及PCRPCR、多重、多重PCRPCR、寡核苷酸连接分析、等位基因特异性扩增、质、寡核苷酸连接分析、等位基因特异性扩增、质谱分析、高密度芯片分析等一系列技术。谱分析、高密度芯片分析等一系列技术。药物基因组学研究的主要方法和技术药物基因组学研究的主要方法和技术n n（3 3）连锁分析和关联分析）连锁分析和关联分析）连锁分析和关联分析）连锁分析和关联分析n n 连锁分析连锁分析连锁分析连锁分析 是用微卫星是用微卫星DNADNA对家系进行标记定型，根据家对家系进行标记定型，根据家系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因
16、间的染色体图距，系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距，根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。n n 关联分析关联分析关联分析关联分析 是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。n n（4 4）药物效应图谱）药物效应图谱）药物效应图谱）药物效应图谱n n 是利用患者微量是利用患者微量DNADNA来预测他们
17、对某种药物的反应。目前来预测他们对某种药物的反应。目前该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确定患者是否对该不良反应具有易感性。定患者是否对该不良反应具有易感性。n n（5 5）芯片技术）芯片技术）芯片技术）芯片技术n n 芯片主要是指芯片主要是指DNADNA芯片芯片芯片芯片和和蛋白质芯片蛋白质芯片蛋白质芯片蛋白质芯片。在药物基因组研究。在药物基因组研究中应用较广泛的是中应用较广泛的是DNADNA芯片，能高通量检测基因的表达，确定芯片，能高通量检测基因的表达，确定患者基因组中出现的多态性。患者基因组中出现的多态性。二. 药物基
18、因组学的应用n n1 1指导临床用药，实现个体化治疗指导临床用药，实现个体化治疗指导临床用药，实现个体化治疗指导临床用药，实现个体化治疗n n 现代分子生物学、分子医学以及药物基因组等学科的发展，现代分子生物学、分子医学以及药物基因组等学科的发展，使医学研究越来越趋向于个体化。通过对用药个体基因组多态使医学研究越来越趋向于个体化。通过对用药个体基因组多态性及其对药物反应相关性的分析，可制定基于个体遗传学特征性及其对药物反应相关性的分析，可制定基于个体遗传学特征之上的之上的“ “个体化治疗个体化治疗” ”(Individualized therapies)(Individualized ther
19、apies)。目前，应用。目前，应用的方法是根据药物代谢动力学的原理，通过测定服药者体内的的方法是根据药物代谢动力学的原理，通过测定服药者体内的药物浓度，计算出药动学参数，设计个体化给药方案。这一方药物浓度，计算出药动学参数，设计个体化给药方案。这一方法对于血药浓度法对于血药浓度- -药效一致的药物是可行的，但对于血药浓度药效一致的药物是可行的，但对于血药浓度- -药效不一致的药物，如何达到个体化给药，目前尚无可靠的方药效不一致的药物，如何达到个体化给药，目前尚无可靠的方法。药物基因组学是以与药物效应有关的基因为靶点，以基因法。药物基因组学是以与药物效应有关的基因为靶点，以基因多态性和药物效应
20、多样性为平台，研究遗传基因及基因变异对多态性和药物效应多样性为平台，研究遗传基因及基因变异对药动学、药效学的影响，这就弥补了只根据血药浓度进行个体药动学、药效学的影响，这就弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足。如今应用药物基因组学的研究结果指导临床安化给药的不足。如今应用药物基因组学的研究结果指导临床安全用药已经取得了比较理想的结果。全用药已经取得了比较理想的结果。续上页续上页续上页续上页n n 目前，与药物反应相关的基因多态性研究主要集中在药目前，与药物反应相关的基因多态性研究主要集中在药物代谢酶，其中对细胞色素物代谢酶，其中对细胞色素P450P450家族和硫嘌呤甲基转移酶的家族和硫嘌呤
21、甲基转移酶的研究最深入。研究最深入。CYP2D6CYP2D6是第一个被发现存在药物氧化代谢遗是第一个被发现存在药物氧化代谢遗传多态性的传多态性的CYP450CYP450酶，携带有酶，携带有CYP2D6CYP2D6无效等位基因突变纯无效等位基因突变纯合子的人，对心血管药物（如司巴丁、异喹胍）、抗精神病合子的人，对心血管药物（如司巴丁、异喹胍）、抗精神病药物（三氟哌多、丙咪嗪）等高度敏感，药物的毒副作用可药物（三氟哌多、丙咪嗪）等高度敏感，药物的毒副作用可能会增强。硫嘌呤甲基转移酶是治疗白血病药物能会增强。硫嘌呤甲基转移酶是治疗白血病药物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤的药物代谢酶，其活性存在遗传多态性，
22、缺乏硫嘌呤甲基转的药物代谢酶，其活性存在遗传多态性，缺乏硫嘌呤甲基转移酶的患者使用标准剂量的移酶的患者使用标准剂量的6-6-巯基嘌呤，会出现严重甚至致巯基嘌呤，会出现严重甚至致命的血液系统毒性命的血液系统毒性10,1110,11。n n 遗传多态性除可表现为药物代谢酶的多态性外，药物转遗传多态性除可表现为药物代谢酶的多态性外，药物转运体运体( (影响药物的吸收、分布和排泄影响药物的吸收、分布和排泄) )的多态性以及药物作用的多态性以及药物作用受体或靶点受体或靶点( (如如-肾上腺素能受体肾上腺素能受体) )的多态性也会影响机体对的多态性也会影响机体对药物的反应。这些多态性导致了许多药物疗效和不
23、良反应的药物的反应。这些多态性导致了许多药物疗效和不良反应的个体间差异个体间差异2促进新药的研究与开发促进新药的研究与开发n n 新药的发现新药的发现(drug discovery)(drug discovery)和开发和开发(drug (drug deveopmentdeveopment) )通常是通常是高投入、高风险、长周期，一个新的化学药物从发现到进入市场高投入、高风险、长周期，一个新的化学药物从发现到进入市场需花费需花费10-1210-12年的时间和年的时间和5-75-7亿美元。但是利用药物基因组学可大亿美元。但是利用药物基因组学可大大加快新药的发现。髓样造血细胞抑制因子大加快新药的发
24、现。髓样造血细胞抑制因子-1(MPIF-1)-1(MPIF-1)是世界上是世界上第一个基因组药物。应用药物基因组学开发新药具有快速、高效第一个基因组药物。应用药物基因组学开发新药具有快速、高效的优点，它根据不同的药物效应对基因分型，发现并克隆得到新的优点，它根据不同的药物效应对基因分型，发现并克隆得到新的基因，并借助疾病模型，研究基因和疾病的关系，确定有效靶的基因，并借助疾病模型，研究基因和疾病的关系，确定有效靶点，优化药物设计。点，优化药物设计。n n 人类基因组学研究发现的大量新的基因（约人类基因组学研究发现的大量新的基因（约5000-100005000-10000个），个），可做为大量新
25、的药物的作用靶点。在人基因组约可做为大量新的药物的作用靶点。在人基因组约3 3万个蛋白质编万个蛋白质编码基因中，现有的药物仅作用于其中约码基因中，现有的药物仅作用于其中约500500个基因。目前已有大个基因。目前已有大量资金投入到制药和生物技术工业中，以使用基因组知识发现新量资金投入到制药和生物技术工业中，以使用基因组知识发现新的治疗靶点。药物作用靶点的多型性表明，在以开发新药为目的的治疗靶点。药物作用靶点的多型性表明，在以开发新药为目的的基因组筛选中，可以考虑的基因组筛选中，可以考虑DNADNA序列突变，这为开发以疾病为靶序列突变，这为开发以疾病为靶点的新药提供了思路。点的新药提供了思路。续
26、上页续上页续上页续上页n n 此外，药物基因组学可根据基因型选择有效的治疗群体，此外，药物基因组学可根据基因型选择有效的治疗群体，从从期临床试验开始，试验对象就被划分为不同的基因型，根期临床试验开始，试验对象就被划分为不同的基因型，根据试验数据和结果，在进入据试验数据和结果，在进入、期临床试验时，就确切地知期临床试验时，就确切地知道，这些药物适合哪些病人，或选择哪些病人作为试验对象，道，这些药物适合哪些病人，或选择哪些病人作为试验对象，避免不良反应的发生。重新评价原来一些证明避免不良反应的发生。重新评价原来一些证明“ “无效无效” ”或因不或因不良反应大而未获批准的药物。利用药物基因组学重新评
27、价这些良反应大而未获批准的药物。利用药物基因组学重新评价这些证明证明“ “无效无效” ”或因不良反应大而未获批准的药物，利用基因芯或因不良反应大而未获批准的药物，利用基因芯片技术将该药物应用于既安全又有效的那部分患者，而对不适片技术将该药物应用于既安全又有效的那部分患者，而对不适合的患者避免使用，则该药物可获得批准上市，从而避免巨大合的患者避免使用，则该药物可获得批准上市，从而避免巨大资金浪费。如抗精神分裂症药物氯氮平，该药是作用于中枢神资金浪费。如抗精神分裂症药物氯氮平，该药是作用于中枢神经系统的抗精神病药物；在粒细胞缺乏症的药物效应基因被确经系统的抗精神病药物；在粒细胞缺乏症的药物效应基因
28、被确定后，极大地改善了其使用，除极少数敏感的病人不能服用外，定后，极大地改善了其使用，除极少数敏感的病人不能服用外，对于对于99%99%的病人来说都是一线治疗药物。的病人来说都是一线治疗药物。1. Defination1.1.药物基因组学（pharmacogenomics）是研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。2.Applicationofgenomescience(genomics)tothe study of human variability in drugresponse.3.Studyofgenesresponsiblefo
29、rthevariabilityinindividualresponsestodrugsLoose Definitionsn nPharmacogeneticsn nIndividual variation in drug metabolism and Individual variation in drug metabolism and distributiondistributionn nSingle geneSingle genen nPharmacogenomicsn nPharmacogenetics + variation among individuals Pharmacogene
30、tics + variation among individuals in drug targets and disease mechanismin drug targets and disease mechanismn nMultiple genesMultiple genes2. The difference and relation of pharmacogenetics and pharmacogenomicsPharmacogenetics:Pharmacogenetics: Genetic basis of drug response from the perspective of
31、 inherited Genetic basis of drug response from the perspective of inherited traits and ethnic differencestraits and ethnic differencesn ni) Differences in drug metabolism and transport (PK)i) Differences in drug metabolism and transport (PK)n nii) Differences in a drug receptor (PD)ii) Differences i
32、n a drug receptor (PD)ExamplesExamplesn ni) 5% of i) 5% of caucasiancaucasian population has altered 2D6 population has altered 2D6 isozymeisozyme of cytochrome P450, its of cytochrome P450, its absence absence dissallowsdissallows conversion of the conversion of the prodrugprodrug of of codienecodi
33、ene to its active form. to its active form.n nii) 50% of ii) 50% of asiansasians have alcohol intolerance due to single point mutation in have alcohol intolerance due to single point mutation in aldehydealdehyde dehydrogenasedehydrogenase leading to elevated acetaldehyde concentrations and the assoc
34、iated leading to elevated acetaldehyde concentrations and the associated adverse reaction (headache, facial flush).adverse reaction (headache, facial flush).Current pharmacy practiceCurrent pharmacy practice: : Use family history, racial and ethnic background to identify Use family history, racial a
35、nd ethnic background to identify possible adverse drug responsepossible adverse drug responseFuture pharmacy practice:Future pharmacy practice: Linkage of genetic tests (genetic markers) to prescribingLinkage of genetic tests (genetic markers) to prescribingn ni) Address safety concernsi) Address sa
36、fety concernsn nii) Address benefit concernsii) Address benefit concernsn niii) Current limitations with respect to widespread useiii) Current limitations with respect to widespread usen n a) require high-throughput screening approaches (DNA chips) a) require high-throughput screening approaches (DN
37、A chips)n n b) robotic methods for sample preparation b) robotic methods for sample preparationn n c) cost-effectiveness c) cost-effectivenessPharmacogenomicsn nNon-inherited genetic traits that alter drug response or leads to Non-inherited genetic traits that alter drug response or leads to a disea
38、se state (i.e. point mutations or collection of mutations): a disease state (i.e. point mutations or collection of mutations): Identify trait using molecular means (PCR analysis, DNA chips).Identify trait using molecular means (PCR analysis, DNA chips).n nSNPs: single-nucleotide polymorphismsSNPs: s
39、ingle-nucleotide polymorphisms: : Variation at a single Variation at a single base that is found in at least 1% of the population.base that is found in at least 1% of the population. i) i) SNP Consortium: Collaboration of pharmaceutical and SNP Consortium: Collaboration of pharmaceutical and technol
40、ogy companies and academic researchers focused on technology companies and academic researchers focused on identifying SNPs. 1.8 million identified to date.identifying SNPs. 1.8 million identified to date.ii)ii) Estimates of 10 million SNPs in the human genome including Estimates of 10 million SNPs
41、in the human genome including non-coding regions. SNPs in non-coding regions may effect non-coding regions. SNPs in non-coding regions may effect expression levels etc.expression levels etc.iii)iii) Important to validate a SNP in a significantly large, ethnically Important to validate a SNP in a sig
42、nificantly large, ethnically diverse population to determine the allele (alternative forms of a diverse population to determine the allele (alternative forms of a gene) population frequency.gene) population frequency.iv)iv) Focus on SNPs in regions that code for proteins, including Focus on SNPs in
43、regions that code for proteins, including proteins that influence ADME (absorption, distribution, proteins that influence ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion).metabolism and excretion).3. The study areas of Pharmacogenomicsn n3. 3.1. Drug Metabolism and transport1. Drug Metaboli
44、sm and transportn nMultiple companies working on microarray analysis of cytochrome p450s and drug transporters to be able to predict drug metabolism in patients. In general, pharmacogenomics and pharmacogenetics will initially have their largest impact on drug metabolism rather than on drug targets.
45、3.2. Drug targets i) Infer function based on homology with known genes (take i) Infer function based on homology with known genes (take advantage of human genome information).advantage of human genome information).ii) Transgenic or knockout mice or cells (insert or remove an ii) Transgenic or knocko
46、ut mice or cells (insert or remove an unknown gene and monitor organism for changes in unknown gene and monitor organism for changes in function).function).iii) interference RNA or antisense agents to suppress iii) interference RNA or antisense agents to suppress expression of a protein associate wi
47、th a particular geneexpression of a protein associate with a particular geneiv) Mutate unknown gene and monitor organism for changes iv) Mutate unknown gene and monitor organism for changes in functionin function v) Look at population of SNPs as a function of age: SNPs v) Look at population of SNPs
48、as a function of age: SNPs that cause debilitating/fatal diseases will be observed in a that cause debilitating/fatal diseases will be observed in a smaller percentage of the population as the population smaller percentage of the population as the population ages. This is due to the individuals with
49、 those genes ages. This is due to the individuals with those genes having a higher probability of dying at an early age.having a higher probability of dying at an early age.Non-clinical approaches to assign function of interesting genes identified based on SNPs or DNA chip based genomic analysis.Pol
50、ygenic and Drug Response3.Pharmacogenomics of P-gpPosition and distribution of Position and distribution of variatedvariated MDR1 gene (1) MDR1 gene (1)Position and distribution of variated MDR1 gene (2)Pharmacogenomics of P-gpThe relationship of genotype and phenotypeHoffmeyer, S. et al. (2000) Pro
51、c. Natl. Acad. Sci. USA 97, 3473-3478Fig.3.Correlationoftheexon26SNPwithMDR-1expression.TheMDR-phenotype(expressionandactivity)of21volunteersandpatientswasdeterminedbyWesternblotanalyses.BoxplotshowsthedistributionofMDR-1expressionclusteredaccordingtotheMDR-1genotypeattherelevantexon26SNPPlasma leve
52、ls of digoxin after rifampin induction of P-gpHoffmeyer, S. et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 3473-3478Fig.4.MDR-1expressionandPGPin vivoactivityafterrifampininduction.MDR-1genotypeinexon26anddistributionofrifampin-inducedP-GPproteinexpression(A)intheduodenum.(B)Distributionofplasmalevels
53、ofdigoxinafterrifampininduction.Theplasmalevelsofdigoxinareaunderthecurve,ghL-1(AUC)areinverselyproportionaltoP-GPactivityintheduodenum.Tirona et al., JBC 2001; Nozawa et al., JPET 2002; Nishizato et al., 2003; Niemi et al., Pharmacogenetics 2004; Morimoto et al., Drug Metab Pharmacokinet 2004Intrac
54、ellularExtracellularF73LV82AN130DR152KP155TE156GV174AD241NN432DD462GG488AD655GE667GI353TN151SP336RC485FL643FL543W4. Genetic Variants of OATP1B1TimeBlood Concentration“Normal” ActivityEnhanced ActivityDecreased ActivityHepatocyteHepatocyteMRP2MRP2OATPOATP1B11B1BileBileBloodBlood hydrophillic “statin”
55、 HMG-CoA reductase inhibitor not metabolized Clearance is uptake rate-limitedPravastatin as a Probe Drug to Study the Impact of OATP1B1 Genetic Variation in VivoSLCO1B1 and ABCB1 genotypesNishizato et al., Clin Pharmacol Ther 2003Non-renal clearance: *1b/*1b (n = 4)2.01 0.42 L/ kg*h*1b/*15 (n = 9)1.
56、11 0.34 L/ kg*h*15/*15 (n = 1) 0.29 L/ kg*hOATP1B1 Genotype and OATP1B1 Genotype and PravastatinPravastatin Pharmacokinetics In VivoPharmacokinetics In Vivo三. 药物基因组学的研究现状和前景n n近年来，国外已出版多本药物基因组学研究专著或论文汇编，以近年来，国外已出版多本药物基因组学研究专著或论文汇编，以药物基因组学为报道核心的专业学术期刊，有药物基因组学为报道核心的专业学术期刊，有19991999年创刊的年创刊的药药物基因组学物基因组学
57、(pharmacogenomics)(pharmacogenomics)；20012001年创刊的年创刊的药物基因组药物基因组学杂志学杂志(The Pharmacogenomics Journal)(The Pharmacogenomics Journal)；20012001年创刊的年创刊的美国药美国药物基因组学杂志物基因组学杂志(American Journal of Pharmacogenomics)(American Journal of Pharmacogenomics)。 自自19971997年金塞特（巴黎）柯伯特实验室成立专门研究药物基因组学年金塞特（巴黎）柯伯特实验室成立专门研究
58、药物基因组学的公司后，现有几十家公司涉及此领域。全球范围内以药物基因的公司后，现有几十家公司涉及此领域。全球范围内以药物基因组学为依托的具有一定影响的企业多达组学为依托的具有一定影响的企业多达100100家。家。20032003年年5 5月，为推月，为推动药物基因组学发展和实施药物治疗的个体化方案，日本文部科动药物基因组学发展和实施药物治疗的个体化方案，日本文部科学者资助由东京大学等学者资助由东京大学等9 9所大学、研究所和医疗机构共同参与建所大学、研究所和医疗机构共同参与建立立“ “个体化医疗个体化医疗” ”基因库，以便为未来患者提供个体化医疗奠定基因库，以便为未来患者提供个体化医疗奠定基础
59、。基础。The challenge of the future1990s2000sBeyondLinkage studiesSequencingCandidate gene association studiesLarge scale SNP detectionWhole genome association studiesRegulatory scrutinyPharmacogeneticsPersonalized sequencingPrecision therapiesPharmacogenomic diagnosticsomics integrationWhat the future
60、holdsWhat the future holds？思考题n n1 1 1 1、何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？、何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？、何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？、何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？n n2 2 2 2、试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力、试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力、试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力、试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力的变化。的变化。的变化。的变化。n n3 3 3 3、肝、肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响
61、？、肝、肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响？、肝、肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响？、肝、肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响？n n4 4 4 4、试述新药、试述新药、试述新药、试述新药I I I I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。n n5 5 5 5、何谓群体药物动力学？群体药动学参数可分为那几类？、何谓群体药物动力学？群体药动学参数可分为那几类？、何谓群体药物动力学？群体药动学参数可分为那几类？、何谓群体药物动力学？群体药动学参数可分为那几类？n n6 6 6 6、何为药物基因组学？试述药物基因组学和遗传药理学的区别和联系。、何为药物基因组学？试述药物基因组学和遗传药理学的区别和联系。、何为药物基因组学？试述药物基因组学和遗传药理学的区别和联系。、何为药物基因组学？试述药物基因组学和遗传药理学的区别和联系。n n7 7 7 7、试述药物基因组学研究对临床用药的意义。、试述药物基因组学研究对临床用药的意义。、试述药物基因组学研究对临床用药的意义。、试述药物基因组学研究对临床用药的意义。
