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1、临床试验设计方案的撰写临床试验设计方案的撰写李会庆2021/3/111临床试验方案设计的重要性n n确保受试者的权益和确保临床试验的科学性uu试验能否顺利进行uu结果是否正确、结论是否可靠uu获得知情同意2021/3/112临床试验方案（Protocol）n n详细说明研究目的及如何进行试验详细说明研究目的及如何进行试验uu科学设计部分科学设计部分: :背景、目的、假设、所选设计等背景、目的、假设、所选设计等uu操作部分：实验步骤的详细说明操作部分：实验步骤的详细说明n n遵守赫尔辛基宣言原则，符合遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCPGCP要求和我要求和我国药品监督管理当局有关法规国药品监督管理当
2、局有关法规n n符合专业与统计学理论符合专业与统计学理论n n符合伦理道德符合伦理道德2021/3/113三要素n n实验设计的三要素uu受试对象uu处理因素uu实验效应受试对象实验效应处理因素2021/3/114临床试验方案（Protocol）n n由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定n n编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。n n必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期n nGCP规定了临床试验方案应包括的内容2021/3/115临床试验研究方案的内容（I）1. 1.临床试验的题目临床试验的题目(
3、 (首页）首页）2. 2.方案内容摘要方案内容摘要3. 3.研究背景研究背景4. 4.试验的目的试验的目的5. 5.试验的总体设计试验的总体设计6. 6.受试者的入选标准、排除标准、退出试验的受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准标准2021/3/116临床试验研究方案的内容（II）7. 7.治疗方案8. 8.临床试验的实施步骤9. 9.临床试验疗效评价10.10.临床试验安全性评价11.11.统计分析12.12.质量控制和保证2021/3/117临床试验研究方案的内容（III）13.13.伦理学要求伦理学要求14.14.数据管理、资料的保存数据管理、资料的保存15.15.临床试验预期的进
4、度和完成日期临床试验预期的进度和完成日期16.16.各方承担的职责和论文发表等规定各方承担的职责和论文发表等规定17.17.主要研究者签名和日期主要研究者签名和日期18.18.附录附录19.19.参考文献参考文献2021/3/1181.首页n n题目题目: :简明扼要准确地概括简明扼要准确地概括uu试验药物、疾病试验药物、疾病uu方法：随机、对照、盲法，多中心方法：随机、对照、盲法，多中心uu目标：疗效评价、安全性评价目标：疗效评价、安全性评价uu如：如：评价沙美特罗评价沙美特罗/ /丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性地奈德都保
5、干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究和安全性研究-一项多中心、随机、开放、平行对一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验照临床试验uuAPhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,APhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,TolerabilityandPharmacokineticsofOral*Tablet
6、sTolerabilityandPharmacokineticsofOral*TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevolunteers.OnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevolunteers.n n方案号、版本号、日期方案号、版本号、日期n nPIPI（研究单位）、申办者、研究单位）、申办者、CROCRO2021/3/1192.方案摘要n n题目题目n n试验分期试验分期n n研究目的研究目的n n研究对象、样本数、中心数研究对象、样本数、中心数 n n研究设计研究设计n n试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组试验
7、药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组n n疗程疗程2021/3/11103.背景n n试验的意义uu疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响uu目前主要治疗方法，优缺点n n该药物的作用机理、已有的临床研究结果n n可能的副作用和疗效2021/3/11114.试验目的试验目的决定了：n n试验设计n n数据收集n n分析方法n n结论、解释所以必需十分明确2021/3/11124.试验目的n n目的：评价、估计、比较目的：评价、估计、比较.n n试验用药的名称、剂量、方法、给药途径试验用药的名称、剂量、方法、给药途径n n疾病名称疾病名称n n病人类型：病情、分型病人类型：病情、分型n n总体
8、目标：安全性、有效性总体目标：安全性、有效性n n如：如：沙美特罗沙美特罗/ /丙酸氟替卡松复合干粉剂丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/50/100ug/泡泡/ /次，次，每日两次吸入，对照普米克都保每日两次吸入，对照普米克都保( (布地奈德布地奈德)400ug/)400ug/次，次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床临床有效性和安全性有效性和安全性 n nToevaluatethesafety,tolerabilityandPKprofileof*10Toevaluatethesafety,tolerabilityandPK
9、profileof*10mgtabletsadministeredorallyonceadayfor6daysinmgtabletsadministeredorallyonceadayfor6daysinChinesemaleandfemalevolunteersChinesemaleandfemalevolunteers2021/3/11135.试验设计n n随机、对照、盲法n n研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期n n样本量、中心数2021/3/11146.研究对象的选择（受试对象的确定）n n诊断正确诊断正确uu诊断方法：诊断方法：慢性纤维空洞型肺结核慢性纤维空洞型肺结核 -“-“老
10、老年慢性气管炎年慢性气管炎 ”uu诊断标准：诊断标准：防止一过性的症状：抑郁、高血防止一过性的症状：抑郁、高血压压 先对病人近三天不用药的情况下进行血先对病人近三天不用药的情况下进行血压测定压测定，测，测两两次取次取平均数。如果两次测定的平均数。如果两次测定的平均数为舒张压平均数为舒张压12kPa(90mmHg)12kPa(90mmHg)，收缩压，收缩压26.7kPa(200mmHg)26.7kPa(200mmHg)，则在测定后用安慰剂的，则在测定后用安慰剂的情况下于第二三周再作两次同样的测定，情况下于第二三周再作两次同样的测定，以计算出收缩压和舒张压的均数。如果：以计算出收缩压和舒张压的均数
11、。如果：12kPa(90mmHg)12kPa(90mmHg)平均舒张压平均舒张压14.7kPa(110mmHg)14.7kPa(110mmHg)，同时，平均收缩压，同时，平均收缩压24kPa(180mmHg)24kPa(180mmHg)，则病人可参加试验，随机，则病人可参加试验，随机分配到降压药治疗组或安慰剂分配到降压药治疗组或安慰剂2021/3/1115n n病情、病理类型等要有明确的规定:uu根据病史、症状、体征和肺功能测定确诊非急性发作期，轻度和中度哮喘 1. 1.纳入标准2. 2.排除标准3. 3.退出试验的标准6.研究对象的选择（受试对象的确定）2021/3/11166.1纳入标准n
12、 n年龄、性别n n诊断n n分型、严重程度n n知情同意2021/3/1117病例入选标准（例） 年龄年龄18186565岁；岁； 确诊为类风湿性关节炎；确诊为类风湿性关节炎； 入选前入选前1 1周未用影响本试验观察的药物，如非周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；疡药等； 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病； 病人已签署知情同意书；病人已签署知情同意书；2021/3/11186.2排除标准n n疾病类型、严重程度、诊断疾病类型、严重程度、诊断n n严重心、肝、肾
13、疾病患者严重心、肝、肾疾病患者n n妊娠或哺乳病人妊娠或哺乳病人n n严重的合并症、并发症严重的合并症、并发症n n试验药物禁忌症、过敏试验药物禁忌症、过敏n n 最近最近3 3个月参加过其他临床试验个月参加过其他临床试验n n 不具有法律能力或法律能力受到限制不具有法律能力或法律能力受到限制n n研究者认为不适合参加该试验的任何其他情研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况况 2021/3/1119排除标准（例） 患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；肿瘤、炎症性肠病等； 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾患有严重心、
14、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；病者； 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者力者 对本品过敏或不耐受者对本品过敏或不耐受者 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；最近最近3 3个月参加过其他临床试验个月参加过其他临床试验任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；加患者风险；研究者判断依从性不好，不能严格执行方案研究者判断依从性不好，不能严格执行方案2021/3/11206.3退出试验的标准n n病情恶化n n病人坚持退出试验n n严重不良事件n n发生其他
15、可能影响病人治疗结果的疾病n n服用了该研究禁止的药物n n主要研究者认为有理由退出2021/3/1121退出试验的标准（例）服药过程中出现其他疾病影响药效观察；服药过程中出现其他疾病影响药效观察； 患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过3 3天；天； 试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；物；严重不良事件或意外妊娠严重不良事件或意外妊娠 依从性差依从性差失随访失随访 研究对象要求退出研究对象要求退出 研究者认为研究
16、对象有必要终止本项研究研究者认为研究对象有必要终止本项研究 2021/3/11227试验用药品以及治疗方法（处理因素）n n药物治疗药物治疗uu试验用药试验用药uu随机编盲、分配方法随机编盲、分配方法uu治疗方法治疗方法uu药品的管理药品的管理 uu合并用药的规定合并用药的规定n n非药物治疗的处理非药物治疗的处理uu手术、护理、饮食治疗等手术、护理、饮食治疗等2021/3/11237.1试验用药品n n名称:试验药、对照药n n对照药选择的理由n n剂量规格n n包装：双盲的包装n n标签2021/3/11247.2试验药品的分配n n随机表的制作n n编盲和揭盲的规定n n盲底底保存n n
17、药品分配的方法n n未进行盲法试验的理由2021/3/11257.3治疗方法n n安慰剂导入期（筛选期、清洗期）n n治疗期n n基础治疗、辅助治疗的规定n n禁忌药应明确规定n n剂量调整的规定2021/3/11267.3.1剂量、给药方法与疗程n n以药代动力学研究作为理论基础n n由I、II期试验确定n n申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论2021/3/11277.3.2剂量调整n n对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：uu疗效不明显的病人应考虑调整剂量uu高血压病人：根据血压调整剂量uu化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药n n应预先规定
18、标准和剂量2021/3/11287.3.3辅助治疗n n基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）uu如心衰、糖尿病治疗如心衰、糖尿病治疗uu某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗n n合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。究的药物，为合并用药。uu可能对研究疗效有干扰可能对研究疗效有干扰uu应事先确定哪些可以用，哪些不可用应事先确定哪些可以用，哪些不可用n n对疗效有明显影响的辅助治
19、疗应明确规定对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定uu如：如：睑腺炎睑腺炎 切开引流？切开引流？2021/3/11297.4药品的管理n n发放n n清点n n保存n n回收2021/3/11308.临床试验的实施步骤n n流程图：随访安排流程图：随访安排n n观察指标和受试者的试验程序观察指标和受试者的试验程序uu随访时间和检查项目表随访时间和检查项目表uu每项检查的具体内容、观察指标每项检查的具体内容、观察指标n n依从性：依从性：uu依从性的评价标准：依从性的评价标准：各次随访时的依从性以各次随访时的依从性以及总的服药情况（依从性）为及总的服药情况（依从性）为80%80%以上的病以上的病例
20、作为符合方案分析集的对象。例作为符合方案分析集的对象。 n n提前退出病人的处理提前退出病人的处理2021/3/11318.1试验程序n n从病人的入组开始，每次随访的具体时间和内从病人的入组开始，每次随访的具体时间和内容容uu时间间隔和时间窗时间间隔和时间窗uu检查项目检查项目uu所需收集的资料：如不良事件所需收集的资料：如不良事件uu药品发放和回收记录药品发放和回收记录n n提前退出病人的处理提前退出病人的处理2021/3/1132n n资料资料uu事实资料：事实资料： 年年龄龄、性、性别别， ，过过去治去治疗疗情况情况 uu测定资料：测定资料：t t中心实验室中心实验室t t以各医院实验
21、室的正常值把所有病人数据划以各医院实验室的正常值把所有病人数据划分为正常和异常分为正常和异常 t t虚拟中心实验室（虚拟中心实验室（Virtual Central Virtual Central Laboratory-VCLLaboratory-VCL）是向参加试验的实验室发）是向参加试验的实验室发放标定物放标定物(Colibrator)(Colibrator)，由各实验室进行测，由各实验室进行测定，然后应用统计学中的回归分析方法得到定，然后应用统计学中的回归分析方法得到转换系数。应用这种转换系数可以将各中心转换系数。应用这种转换系数可以将各中心的数值统一成可以合并统计的数值的数值统一成可以合
22、并统计的数值。 。 uu临床评定：各种量表临床评定：各种量表uu病人主诉：疼痛病人主诉：疼痛9临床试验疗效评价（效应指标）2021/3/1133n n病人反应的评定uu基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量uu反应的主要和次要疗效指标uu辅助指标uu病人监控的其他方面2021/3/1134n n主要和次要评定指标：主要和次要评定指标：uuII安全性安全性uuII II、IIIIII有效性有效性n n疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异uu临床指标临床指标uu实验室检查指标实验室检查指标n n测定方法：如细菌培养、心电图测定方法：如细菌
23、培养、心电图n n评分方法评分方法n n疗效评定疗效评定9临床试验疗效评价（效应指标）2021/3/113510.安全性评价n n定义定义n n评价内容：评价内容：uu临床、实验室指标、生命体征等临床、实验室指标、生命体征等n n严重程度严重程度n n与试验药物的关系与试验药物的关系n n严重不良事件的定义和报告制度严重不良事件的定义和报告制度n n处理和随访处理和随访2021/3/1136n n不良事件（不良事件（Adverse Events-AEAdverse Events-AE）：指病人或临床试验指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不受试者接受一种药品后出现的不良
24、医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。一定与治疗有因果关系。n n不良反应（不良反应（Adverse drug reaction-AR,ADRAdverse drug reaction-AR,ADR）是指在）是指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非预按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非预期的、与药品应用有因果关系的反应。期的、与药品应用有因果关系的反应。 10.安全性评价2021/3/1137不良事件与试验药物的关系评定等级 ：10.安全性评价2021/3/113811.统计分析n n样本量估计：方法样本量估计：方法n n统计分析数据集统计分析数据集uu意向性治疗的原则意向性
25、治疗的原则意向性治疗的原则意向性治疗的原则-ITT-ITT（Intention to Intention to TreatTreat) )t t指对主要分析应当将所有随机化了的病指对主要分析应当将所有随机化了的病人作为所分到的处理组的病人进行随访、人作为所分到的处理组的病人进行随访、评价和分析而不管其是否依从计划的治评价和分析而不管其是否依从计划的治疗过程疗过程 t t有益于防止偏性，但实际工作中有困难有益于防止偏性，但实际工作中有困难 2021/3/1139uu全分析集（全分析集（全分析集（全分析集（Full Analysis Set-FASFull Analysis Set-FAS） t
26、t全分析集是指尽可能按意向性治疗原则的病全分析集是指尽可能按意向性治疗原则的病例中，由所有随机化了的病例中以合理的方例中，由所有随机化了的病例中以合理的方法尽可能少的排除病例。这就是尽可能完整法尽可能少的排除病例。这就是尽可能完整和尽可能按意向性治疗原则包括所有随机化和尽可能按意向性治疗原则包括所有随机化了的病例了的病例 t t剔除的情况剔除的情况违反合法性：错误入组违反合法性：错误入组违反合法性：错误入组违反合法性：错误入组病人未曾用药病人未曾用药病人未曾用药病人未曾用药没有任何数据没有任何数据没有任何数据没有任何数据t t失访病人在失访后数据推算失访病人在失访后数据推算失访病人在失访后数据
27、推算失访病人在失访后数据推算 CFLOCFLO，即把最后观察到的数值往后移，即把最后观察到的数值往后移（CarryingForwardoftheLastCarryingForwardoftheLastobservationobservation）复杂数学模型推算复杂数学模型推算 11.统计分析2021/3/1140uu符合方案集符合方案集符合方案集符合方案集(Per Protocol Set(Per Protocol Set ) )，( (有效病例有效病例有效病例有效病例 ) )t t指全分析集中更加符合方案的病例。指全分析集中更加符合方案的病例。 完成了预先确定的治疗的最小量：如完成了预先确
28、定的治疗的最小量：如服药率服药率70%70%主要变量可以测定主要变量可以测定 没有重大的对方案的违反没有重大的对方案的违反 uu安全集安全集安全集安全集（SafetySet-SSSafetySet-SSt t经过随机化，至少服用一次研究药物，经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录不论有无疗效记录t t至少有一次安全性评价的病人至少有一次安全性评价的病人( (国内国内) )n n统计分析计划统计分析计划11.统计分析2021/3/114112.试验质量控制和保证n n监查和稽查n n文件的管理和保存n n试验方案的同意程序、变更程序n nCRF的完成、修改、记录等规定2021/3/114213.伦理学要求n n伦理委员会的批准n n获取知情同意书的时间、程序n n受试者权益保护、个人资料保密n n伤害赔偿2021/3/114314.数据收集和管理n n填写、修改和收集CRF的规定n n数据安全保管2021/3/11442021/3/1145
