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1、第三章 胆碱受体激动药 （胆碱能神经兴奋症状）胆碱受体直接激动药胆碱受体直接激动药 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 （胆碱酯酶抑制药）（胆碱酯酶抑制药）（胆碱酯酶抑制药）（胆碱酯酶抑制药）M、N受体激动药受体激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱M受体激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱N受体激动药受体激动药 烟碱烟碱易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明难难逆性抗胆碱酯酶药逆性抗胆碱酯酶药逆性抗胆碱酯酶药逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸酯类8/27/20248/27/20241 1药物代谢
2、动力学药物代谢动力学 第一节第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药M M 胆碱受体激动药胆碱受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱( (匹罗卡品匹罗卡品, ,匹鲁卡品匹鲁卡品) ) 是从毛果芸香属植物中提取的生物碱是从毛果芸香属植物中提取的生物碱 药理作用药理作用 作用机制和特点：激动作用机制和特点：激动M M受体，产生受体，产生M M样作样作用。对用。对眼睛眼睛和和腺体腺体的作用明显，对心血管的作用明显，对心血管的影响小。的影响小。8/27/20248/27/20242 2药物代谢动力学药物代谢动力学 1.1.对眼睛的作用对眼睛的作用 (1)(1)缩瞳缩瞳 兴奋虹膜括约肌细胞膜上的兴奋虹膜括约肌细胞膜
3、上的M M受体，受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。8/27/20248/27/20243 3药物代谢动力学药物代谢动力学 (2)(2)降低眼内压（只见于眼压高者）降低眼内压（只见于眼压高者） 房水产生及回流房水产生及回流8/27/20248/27/20244 4药物代谢动力学药物代谢动力学缩瞳缩瞳虹膜向眼中心拉紧虹膜向眼中心拉紧虹膜根部变薄虹膜根部变薄前房角前房角间隙扩大间隙扩大房水易于入血循环房水易于入血循环 眼内压降低。眼内压降低。8/27/20248/27/20245 5药物代谢动力学药物代谢动力学 (3)(3)调节痉挛（调节于近视）调节痉挛（调节于近视） 睫
4、状肌睫状肌M M受体兴奋受体兴奋, ,睫状肌收缩睫状肌收缩, ,睫状肌向眼中心部方向拉紧睫状肌向眼中心部方向拉紧, ,悬悬韧带松弛韧带松弛, ,晶状体变凸晶状体变凸, ,屈光度增大屈光度增大, ,视近物清楚视近物清楚, ,远物模糊称调远物模糊称调节痉挛。节痉挛。 睫状肌睫状肌 晶状体晶状体 悬韧带悬韧带 8/27/20248/27/20246 6药物代谢动力学药物代谢动力学 2.对腺体作用对腺体作用 皮下注射皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌，泪腺、支气管腺体、胰腺等分泌唾液腺的分泌，泪腺、支气管腺体、胰腺等分泌液增加。液增加。 临床应用临
5、床应用 1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是治疗青光眼首选药物。毛果芸香碱是治疗青光眼首选药物。 特点：渗透性好，作用快、温和、短暂，刺激性特点：渗透性好，作用快、温和、短暂，刺激性小。小。 8/27/20248/27/20247 7药物代谢动力学药物代谢动力学 闭角型闭角型：前房角间隙狭窄：前房角间隙狭窄 。 好好 青光眼青光眼 开角型开角型：巩膜静脉窦变性或硬化。：巩膜静脉窦变性或硬化。有效有效 8/27/20248/27/20248 8药物代谢动力学药物代谢动力学2.虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药与扩瞳药 交替交替使用，防止虹膜与晶状体使用，防止虹膜与晶状体发生粘连及瞳孔闭锁。发生粘连及瞳孔闭锁。3.
6、阿托品类中毒阿托品类中毒8/27/20248/27/20249 9药物代谢动力学药物代谢动力学不良反应局部应用副作用较小，但滴眼时应压迫局部应用副作用较小，但滴眼时应压迫内内眦眦部避免药液流人鼻腔吸收。药物吸收后部避免药液流人鼻腔吸收。药物吸收后的不良反应主要由的不良反应主要由M样作用所致，表现为流样作用所致，表现为流涎、流泪、流涕、多汗；恶心、呕吐、腹涎、流泪、流涕、多汗；恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可用阿托品作拮抗性治疗。痛、腹泻等，可用阿托品作拮抗性治疗。 8/27/20248/27/20241010药物代谢动力学药物代谢动力学第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 （胆碱酯酶抑制药）（胆
7、碱酯酶抑制药） 它和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，它和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使胆碱酯酶失去活但结合较牢固，水解较慢，使胆碱酯酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，激动胆碱受体，表现为积，激动胆碱受体，表现为M样作用和样作用和N样作样作用。用。 乙酸乙酸乙酸乙酸 Ach Ach Ach Ach 乙酰化乙酰化乙酰化乙酰化AchEAchEAchEAchE 结合物结合物结合物结合物 AchEAchEAchEAchE AchEAchEAchEAchE 胆碱胆碱胆碱胆碱 抗抗胆碱酯酶药胆碱酯酶药胆碱酯酶药胆碱酯酶
8、药 结合物结合物结合物结合物8/27/20248/27/20241111药物代谢动力学药物代谢动力学 易逆性抗胆碱酯酶药：易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等新斯的明等 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药：难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药有机磷酸酯类药8/27/20248/27/20241212药物代谢动力学药物代谢动力学 一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明(普鲁斯的明普鲁斯的明) 为人工合成品为人工合成品为人工合成品为人工合成品 体内过程体内过程体内过程体内过程 1 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，、本品具
9、有季胺基团，不通过血脑屏障，、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用无中枢作用无中枢作用无中枢作用；不透过角膜，不透过角膜，不透过角膜，不透过角膜，对眼睛无明显作用对眼睛无明显作用对眼睛无明显作用对眼睛无明显作用。 2 2、口服吸收差口服吸收差口服吸收差口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大，口服剂量比皮下注射剂量大，口服剂量比皮下注射剂量大，口服剂量比皮下注射剂量大1010倍以上。倍以上。倍以上。倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。临床可
10、采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后注射后注射后注射后510min510min起作起作起作起作 用，维持用，维持用，维持用，维持24h24h。8/27/20248/27/20241313药物代谢动力学药物代谢动力学 3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。解，部分以原形肾排。 药理作用药理作用 1. 对对骨骼肌骨骼肌的兴奋作用的兴奋作用最强最强； 2.对对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的兴奋作用的兴奋作用较强较强； 3.对对心血管心血管（活动（活动 ）、）、腺体腺体（分泌（分泌 ）、）、眼睛眼睛（缩瞳）及（
11、缩瞳）及支气管平滑肌支气管平滑肌（收缩）的作用（收缩）的作用较弱较弱。8/27/20248/27/20241414药物代谢动力学药物代谢动力学作用机制：作用机制： 抑制抑制AchE，使，使Ach增加，产生增加，产生M和和N样作用。样作用。 直接激动直接激动N2受体。受体。 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach。 8/27/20248/27/20241515药物代谢动力学药物代谢动力学 临床应用临床应用临床应用临床应用 1 1、重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力（myasthenia gravismyasthenia gravis） 为为为为神经肌肉接头传递障碍所致的慢性疾病，主
12、神经肌肉接头传递障碍所致的慢性疾病，主神经肌肉接头传递障碍所致的慢性疾病，主神经肌肉接头传递障碍所致的慢性疾病，主要特征是骨骼肌发生进行性肌无力，表现为要特征是骨骼肌发生进行性肌无力，表现为要特征是骨骼肌发生进行性肌无力，表现为要特征是骨骼肌发生进行性肌无力，表现为眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重时可致呼吸困难，这是一种自身免疫性疾重时可致呼吸困难，这是一种自身免疫性疾重时可致呼吸困难，这是一种自身免疫性疾重时可致呼吸困难，这是一种自身免疫性疾病，病人体内产生了抗病，病人体
13、内产生了抗病，病人体内产生了抗病，病人体内产生了抗N N2 2受体的抗体。受体的抗体。受体的抗体。受体的抗体。新斯新斯新斯新斯的明是治疗重症肌无力的首选药。的明是治疗重症肌无力的首选药。的明是治疗重症肌无力的首选药。的明是治疗重症肌无力的首选药。8/27/20248/27/20241616药物代谢动力学药物代谢动力学2、术后腹胀气和尿潴留、术后腹胀气和尿潴留新斯的明能抑制胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌新斯的明能抑制胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌上的胆碱酯酶，间接兴奋胃肠道平滑肌及膀上的胆碱酯酶，间接兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后及其他原因引
14、起的腹气胀和尿潴留。及其他原因引起的腹气胀和尿潴留。 8/27/20248/27/20241717药物代谢动力学药物代谢动力学3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 在压迫眼球在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过抑制心肌上的胆碱可用新斯的明，通过抑制心肌上的胆碱酯酶，间接兴奋酯酶，间接兴奋M受体，使心率减慢。受体，使心率减慢。4.4.用于非去极化型骨骼肌松弛药用于非去极化型骨骼肌松弛药（如筒（如筒箭毒碱）和阿托品中毒时的解救。箭毒碱）和阿托品中毒时的解救。 8/27/20248/27/20241818药物代谢动力学药物代谢动
15、力学 不良反应不良反应 治疗量时不良反应较少，过量表现为恶心、呕治疗量时不良反应较少，过量表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 胆碱能危象胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。 本品禁用于本品禁用于机械性肠梗阻、支气管哮喘、泌尿机械性肠梗阻、支气管哮喘、泌尿道梗阻和心动过缓道梗阻和心动过缓的病人。的病人。8/27/20248/27/20241919药物代谢动力学药物代谢动力学毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱( (physosti
16、gminephysostigmine, ,依色林依色林依色林依色林, ,eserineeserine) )本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。已人工合成。已人工合成。已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 8/
17、27/20248/27/20242020药物代谢动力学药物代谢动力学【作用机制作用机制作用机制作用机制】 抑制抑制抑制抑制AchEAchE，使使使使AchAch增加，通过增加，通过增加，通过增加，通过AchAch兴奋虹兴奋虹兴奋虹兴奋虹膜括约肌上的膜括约肌上的膜括约肌上的膜括约肌上的MM受体，受体，受体，受体，使瞳孔缩小使瞳孔缩小使瞳孔缩小使瞳孔缩小，前房角间，前房角间，前房角间，前房角间隙变宽，房水易于回流而隙变宽，房水易于回流而隙变宽，房水易于回流而隙变宽，房水易于回流而降低眼内压降低眼内压降低眼内压降低眼内压。通过。通过。通过。通过AchAch兴奋睫状肌上的兴奋睫状肌上的兴奋睫状肌上的兴
18、奋睫状肌上的MM受体，使睫状肌向中心受体，使睫状肌向中心受体，使睫状肌向中心受体，使睫状肌向中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体自动变凸，屈方向收缩，悬韧带松弛，晶状体自动变凸，屈方向收缩，悬韧带松弛，晶状体自动变凸，屈方向收缩，悬韧带松弛，晶状体自动变凸，屈光度增加，光度增加，光度增加，光度增加，引起调节痉挛引起调节痉挛引起调节痉挛引起调节痉挛8/27/20248/27/20242121药物代谢动力学药物代谢动力学 特点：特点：特点：特点： 1 1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2
19、2、作用、作用、作用、作用快、强、持久快、强、持久快、强、持久快、强、持久，可维持，可维持，可维持，可维持1212天。天。天。天。 3 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状状状状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人肌收缩，引起头痛，长期用药，病人肌收缩，引起头痛，长期用药，病人肌收缩，引起头痛，长期用药，病人 不易耐受。不易耐受。不易耐受。不易耐受。 4 4、滴眼滴眼滴眼滴眼时应压时应压迫内眦迫内眦迫内眦迫内眦8/27/20248/27/20242222药物代谢动力学药物代谢动力学有
20、机磷酸酯类包括：有机磷酸酯类包括：(1)(1)农药：农药：甲拌磷（甲拌磷（39113911）、对硫磷（）、对硫磷（parathionparathion，16051605）、）、内硫磷（内硫磷（systoxsystox，10591059）、）、马拉硫磷马拉硫磷（malathionmalathion，40494049）、）、乐果乐果（rogorrogor）、）、敌敌畏敌敌畏（DDVPDDVP）、）、敌百虫敌百虫（dipterexdipterex）(2)(2)神经毒剂的化学毒气：神经毒剂的化学毒气：如沙林（如沙林（sarinsarin）、）、塔朋塔朋（tabuntabun）和梭曼（和梭曼（soman
21、soman）等等 8/27/20248/27/20242323药物代谢动力学药物代谢动力学胃肠道吸收胃肠道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收皮肤皮肤粘膜吸收粘膜吸收中毒途径中毒途径中毒机制中毒机制 有机磷酸酯类与有机磷酸酯类与AchE结合，形成磷酰结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，失去活性，体内体内Ach蓄积过多而引起中毒。蓄积过多而引起中毒。 中毒数中毒数h.酶酶“老化老化”,难复活难复活.一旦中毒一旦中毒,须迅速抢救须迅速抢救. 有机磷酸酯类有机磷酸酯类+ AchE 磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶 老化老化8/27/20248/27/20242424药物代
22、谢动力学药物代谢动力学【中毒症状中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。 （1）M样症状：样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加瞳孔缩小；腺体分泌增加（流涎、流泪、流涕、多汗）流涎、流泪、流涕、多汗）； 呼吸呼吸困难甚至困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；泌尿系有小便失禁； 心率减慢、心率减慢、Bp下降下降 。 （2）N样症状：样症状：N1受体兴奋，心率加快，受体兴奋，心率加快， Bp 升高升高；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤、抽搐、肌受体兴奋产生骨骼肌震颤、抽搐、肌无力、麻痹。无力、麻痹。
23、1急性毒性急性毒性8/27/20248/27/20242525药物代谢动力学药物代谢动力学（3）中枢症状：（先兴奋，后抑制）中枢症状：（先兴奋，后抑制）兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸停止和循环衰竭。呼吸停止和循环衰竭。8/27/20248/27/20242626药物代谢动力学药物代谢动力学【解救原则解救原则】 1.清除毒物清除毒物 : 清洗皮肤（温水、肥皂水）清洗皮肤（温水、肥皂水）；洗胃；导泻（昏迷者不用硫酸镁而；洗胃；导泻（昏迷者不用硫酸镁而用硫酸钠）。敌百虫在碱性条件下可用硫酸钠）。敌百
24、虫在碱性条件下可转变为敌敌畏。转变为敌敌畏。1605被氧化后毒性更被氧化后毒性更强。强。 2.应用解毒药应用解毒药（1）必）必须及早、足量、反复使用阿托品，达须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化。阿托品化。阿托品化阿托品化的主要表现：的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加、意识好转等。颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加、意识好转等。 （2）必）必须与胆碱酯酶复活药合用须与胆碱酯酶复活药合用 3.对症治疗对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。药等。8/27/20248/27/20242
25、727药物代谢动力学药物代谢动力学附胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 碘解磷定碘解磷定 (派姆派姆 PAM) 氯解磷定氯解磷定 （PAM-Cl） 解磷定解磷定8/27/20248/27/20242828药物代谢动力学药物代谢动力学氯磷定（氯磷定（ PAMCl ）水溶性高，溶液稳定，可水溶性高，溶液稳定，可iv或或im给药，价格低廉。给药，价格低廉。【药理作用药理作用】 1. 氯解磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰氯解磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯解磷定（无毒），使基结合，形成磷酰化氯解磷定（无毒），使AchE游离（复活）。游离（复活）。 2. 直接与有机磷酸酯结合，形成
26、磷酰化氯磷定直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。由尿排出。 8/27/20248/27/20242929药物代谢动力学药物代谢动力学使用原则使用原则 及早、足量、反复用药及早、足量、反复用药.有机磷酸酯类有机磷酸酯类+ AchE 磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶 PAM-Cl PAM-Cl 磷酰化磷酰化PAM-Cl 复合物复合物 磷酰化磷酰化PAM-Cl AchE8/27/20248/27/20243030药物代谢动力学药物代谢动力学8/27/20248/27/20243131药物代谢动力学药物代谢动力学 1. 1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；
27、对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。差；对乐果中毒无效。 2. 2. 迅速制止肌颤，对迅速制止肌颤，对CNSCNS中毒症状也中毒症状也有效，对有效，对M M、N N1 1样症状疗效较差。样症状疗效较差。 3. 3. 不能直接对抗已积聚的不能直接对抗已积聚的AchAch。【临床应用临床应用】8/27/20248/27/20243232药物代谢动力学药物代谢动力学特点：特点： 药理作用与药理作用与PAM相似，水溶性大，相似，水溶性大，溶液稳定，副作用小。溶液稳定，副作用小。 可静注或肌内给药，可静注或肌内给药，给药方便，价廉，现已逐渐取代给药方便，价廉，现已逐渐取代PAM而成为而成为首首选药选药。 8/27/20248/27/20243333药物代谢动力学药物代谢动力学Welcome to study pharmacology8/27/20248/27/20243434药物代谢动力学药物代谢动力学
