细胞分化和死亡胞分化和死亡Cell differentiation and Cell death编辑编辑ppt 细胞分化和死亡细胞胞结构和功能构和功能细胞生命活胞生命活动组织、个体、个体的生命活的生命活动组织的基本的基本结构和功能构和功能编辑编辑ppt 1、理解细胞分化、去分化、转分化的概念2、理解基因差异表达的概念和与细胞分化的关系3、理解细胞的分化潜能4、理解胚胎干细胞和成体干细胞的概念5、理解诱导性多能干细胞的概念6、理解细胞凋亡的过程、生物学意义学习目标（Learning Objectives)编辑编辑ppt 细胞分化胞分化Cell differentiation编辑编辑ppt 组织更新更新皮肤皮肤伤口修复口修复什么是什么是细胞分化胞分化 (Cell Differentiation)Cell Differentiation)由由同一同一细胞（起源）胞（起源）逐逐渐变为在形在形态结构、生理功能和构、生理功能和生化特征等方面具有生化特征等方面具有稳定差异的另一定差异的另一类型型细胞的胞的过程 胚胎胚胎发育育特化细胞（specialization)同源细胞编辑编辑ppt 何何时：：““需要新需要新细胞胞时””为什么什么产生新的生新的细胞不能依靠原有的胞不能依靠原有的细胞通胞通过增殖和分裂增殖和分裂（（cell proliferation，，cell division)？？* 很多很多细胞没有增殖的能力；胞没有增殖的能力；* 很多很多细胞的命运只能是衰老和死亡（信号胞的命运只能是衰老和死亡（信号转导已启已启动））何地：各种何地：各种组织中中出出现在个体在个体发育、育、组织更新、更新、创伤修复修复编辑编辑ppt 细胞分化最早出胞分化最早出现在胚胎在胚胎发育育(development)中中Development：the process by which animals and plants grow and develop.Developmental Biology 发育生物学编辑编辑ppt Q3. 3. 为什么什么细胞会分化？胞会分化？1.哪些细胞会分化？2.为什么有的细胞会分化？编辑编辑ppt 全能全能细胞胞(totipotency)(totipotency)：：分化为其他所有细胞类型多能多能细胞胞(pluripotency)(pluripotency)：：分化为多种细胞类型单能能细胞胞(unipotency)(unipotency)：：仅具有分化形成某一种类型细胞终末分化细胞无分化能力Q3.1 3.1 哪些哪些细胞会分化？胞会分化？每种细胞的分化能力有强弱：分化潜能（potential）起源细胞特化细胞未成熟细胞(immature cell）未分化细胞成熟细胞(mature cell）强编辑编辑ppt 囊胚囊胚原原肠胚胚内胚内胚层中胚中胚层外胚外胚层消化道、呼吸道等消化道、呼吸道等肌肉、骨等肌肉、骨等表皮和神表皮和神经系系统等等卵裂球卵裂球 桑葚胚桑葚胚受精卵受精卵胚胎胚胎8-98-9周周胚胎胚胎发育育过程出程出现很多有分化潜能的很多有分化潜能的细胞胞胚胎发育过程编辑编辑ppt a.a.受精卵、受精卵、细胞期前的胞期前的胚胎胚胎细胞胞胚胎发育最早期，会有分化发育为个体的细胞全能全能细胞胞多能多能细胞、胞、单能能细胞胞胚胎开始发育出组织后，各种组织中都保存很多有分化能力的细胞。
编辑编辑ppt 干干细胞胞 (stem cells) 是一类存在于人和动物发育各阶段及发育成熟的组织中的原始状态的未分化细胞干细胞具有自我更新和多向分化潜能两个重要特征，通过增殖保持一定的数量（自我更新），通过分化产生一种、多种机体细胞类型干细胞可分为胚胎干细胞和成体（组织）干细胞胚胎干细胞的增殖和分化是个体发育的基础，组织干细胞是组织器官更新、修复和再生的有效来源编辑编辑ppt 从受精卵从受精卵发育育为成熟胚胎的成熟胚胎的过程中，程中，囊胚期的内囊胚期的内细胞胞团具有分化具有分化发育育为所有三个胚所有三个胚层的能力，形成内胚的能力，形成内胚层细胞、中胚胞、中胚层细胞、外胚胞、外胚层细胞，胞，进一步分化一步分化为器器官的原基，并最官的原基，并最终分化出多种不同分化出多种不同类型的型的细胞胚胎干胚胎干细胞（胞（Embryonic stem cell，，ESC )存在于已分化存在于已分化组织中的未分化中的未分化细胞，能胞，能够分化分化为所在所在组织的一种或多种的一种或多种细胞，可以是胞，可以是多能多能细胞胞，也可以是，也可以是单能能细胞胞，，如造血干如造血干细胞、骨髓基胞、骨髓基质干干细胞、神胞、神经干干细胞、胞、脂肪干脂肪干细胞等。
胞等可以存在于胚胎可以存在于胚胎发育的后期以及成体后育的后期以及成体后成体干成体干细胞（胞（ Adult stem cell，，Tissue stem cell ) 编辑编辑ppt 例：骨髓中的例：骨髓中的组织干干细胞胞造血干细胞终末末分分化化的的各各种种细胞胞骨髓基质干细胞编辑编辑ppt 例：皮肤的例：皮肤的组织干干细胞胞位于表皮基底位于表皮基底层编辑编辑ppt 规律律: :细胞胞经历一个分化能力逐一个分化能力逐渐受限制的受限制的过程程““细胞越来越特化、越来越胞越来越特化、越来越稳定、越来越不能改定、越来越不能改变””哪些哪些细胞会分化？胞会分化？Q(3.2).为什么什么这些些细胞有分化能力？胞有分化能力？受精卵和干受精卵和干细胞（胚胎干胞（胚胎干细胞和胞和组织干干细胞）胞）b.干细胞为什么分化？a.干细胞有什么特征？编辑编辑ppt 为什么干什么干细胞会分化，有什么特征？胞会分化，有什么特征？干干细胞的特性：胞的特性：“干性干性”（（stemness)stemness)干细胞分化潜能降低分化潜能进一步降低分化自我更新自我复制，产生一个与亲代相同的子代细胞产生一个分化的子代细胞不不对称分裂称分裂编辑编辑ppt 遗传物质、外环境不同？Q3.2.Q3.2.干干细胞胞为什么分化？什么分化？A.干细胞的自我更新和分化潜能很多未解之谜b.干细胞分化潜能从哪里来的？细胞内外什么不同？a.干细胞有什么特征？编辑编辑ppt 核移植细胞*遗传物质没有不同终末分化细胞终末分化细胞诱导性多能干细胞诱导小鼠胚胎成纤维细胞*细胞核在分化上的全能性Sir John B. Gurdon Shinya Yamanaka 编辑编辑ppt "for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent"The Nobel Prize of Physiology or Medicine 2012Sir John B. Gurdon Shinya Yamanaka “mature cell to become pluripotent cell规律律: :细胞分化的状胞分化的状态能能够逆逆转方法方法:reprogramming:reprogramming重重编程程* *去分化（去分化（dedifferentiationdedifferentiation）：）：已分化的已分化的细胞可失去已胞可失去已获得的特有的得的特有的结构和构和功能，重新功能，重新获得未分化得未分化细胞的特征的胞的特征的过程程. .编辑编辑ppt translation外外显子子内含子内含子调控序列基因基因调控蛋白控蛋白- -转录因子因子蛋白质基因mRNA““编程程””: : 编辑基因的基因的表达表达These data demonstrate that iPS cells can be induced from MEF culture by the introduction of four transcription factors, Oct3/4, Sox2, c-Myc, and Klf4.诱导诱导性多能干性多能干性多能干性多能干细细胞胞胞胞（（（（iPSiPS，，，，induced pluripotent stem cellsinduced pluripotent stem cells））））“reprogramming”重编程转录后调控分子表观遗传调控转录调控诱导方法方法: :转录因子的因子的导入入编辑编辑ppt iPS在体外培养细胞的水平，经过诱导因子的作用，将成熟细胞重编程转为具有多向分化潜能的干细胞，对细胞分化、组织再生等生命科学和医学具有重要的意义。
编辑编辑ppt 不同不同类型型细胞，基因表达的模式不同胞，基因表达的模式不同基因的差异表达与基因的差异表达与细胞分化胞分化 奢侈基因奢侈基因 (luxury (luxury genes)genes)有些蛋白和分化细胞的特殊性状密切相关，但不是细胞基本生命活动必不可少的，编码此类蛋白的基因称为奢侈基因，与各种分化细胞的特殊性状有直接关系细胞分化是胞分化是奢侈基因按一定奢侈基因按一定时空空顺序表达的序表达的结果 管家基因管家基因（（huose keeping geneshuose keeping genes））编码维持细胞最低限度的功能所不可缺少的蛋白质的基因，不参与细胞分化的定向，对细胞分化只有协助作用编辑编辑ppt *细胞分化是基因按一定的胞分化是基因按一定的时间和空和空间顺序序表达的表达的结果，称果，称为“基因的差异表达基因的差异表达(differential expression)”,在在发育育过程中具程中具有重要的生物学意有重要的生物学意义细胞分化的本胞分化的本质是是基因的差异性表达基因的差异性表达(Gene programming)编辑编辑ppt 奢侈基因的差异性表达如何奢侈基因的差异性表达如何调控控 ？？特定的特定的基因表达基因表达调控分子控分子与基因的相互作用与基因的相互作用改改变或激活特定的基因或激活特定的基因调控分子控分子细胞的内部特征胞的内部特征细胞的外部胞的外部环境境*信号分子，信号分子，*细胞通胞通讯（周（周围细胞，胞，远处细胞）胞）细胞胞质信号信号转导编辑编辑ppt 细胞分化的普遍胞分化的普遍问题1.1.细胞分化到底是什么？胞分化到底是什么？ ( (从同源到差异）从同源到差异） 2.2.细胞分化出胞分化出现在何在何时何地？何地？ （胚胎（胚胎发育、育、组织更新和更新和创伤修复）修复）3.3.细胞胞为什么分化？什么分化？（干（干细胞能胞能够分化，奢侈基因差异性表达）分化，奢侈基因差异性表达） 编辑编辑ppt 细胞分化与医学胞分化与医学个体个体发育、育、组织更新不足或异常、更新不足或异常、创伤修复修复““需要新需要新细胞的胞的时候候””新新细胞胞产生不足、或分化状生不足、或分化状态的异常的异常个体个体发育、育、肿瘤、再生医学瘤、再生医学编辑编辑ppt iPSiPS为基基础的疾病治的疾病治疗研究构想研究构想诱导性多能干性多能干细胞（胞（iPSiPS））编辑编辑ppt 细胞死亡胞死亡Cell death编辑编辑ppt 1、理解细胞分化、去分化、转分化的概念2、理解基因差异表达的概念和与细胞分化的关系3、理解细胞的分化潜能4、理解胚胎干细胞和成体干细胞的概念5、理解诱导性多能干细胞的概念6 6、理解、理解细胞凋亡的胞凋亡的过程、特征、生物学意程、特征、生物学意义学习目标（Learning Objectives)编辑编辑ppt 细胞凋亡胞凋亡 apoptosisapoptosis细胞生命活胞生命活动自行地、主自行地、主动地地终止，止，伴随有典型形伴随有典型形态学和生物化学学和生物化学变化的化的细胞死亡形式，在生理、病理状胞死亡形式，在生理、病理状态下都可下都可以以发生。
生 细胞死亡的两种胞死亡的两种主要主要类型型 细胞坏死胞坏死 necrosisnecrosis细胞生命活胞生命活动被外力被外力强行行终止，止，细胞胞经历一系列破坏性一系列破坏性变化，最化，最终细胞崩解消亡的胞崩解消亡的过程过去主要是根据形去主要是根据形态学改学改变进行分辨行分辨编辑编辑ppt 程序性程序性细胞死亡按形胞死亡按形态学分学分类I I类（（细胞凋亡），胞凋亡），IIII类（自噬性（自噬性细胞死亡），胞死亡），IIIIII类（坏死）（坏死） 19901990年年 Clarke PGHClarke PGH分分类细胞死亡的其他分胞死亡的其他分类方式（方式（进展）展）依据分子机制和形依据分子机制和形态学分学分类程序性程序性细胞死亡胞死亡(programmed cell death(programmed cell death，，PCD)PCD)：： “主主动”------有有细胞内主胞内主动的的应答机制：信号答机制：信号转导和和调控分子控分子包括包括细胞凋亡、程序性坏死（胞凋亡、程序性坏死（necroptosis)necroptosis)、自噬性、自噬性细胞死亡胞死亡…非程序性非程序性细胞死亡：胞死亡：“被被动” 细胞坏死胞坏死：： 病理病理过程；程；继发局部炎症局部炎症编辑编辑ppt 炎症炎症Curr Opin Cell Biol. Apr 2010; 22(2): 263–268.Necroptosis as an alternative form of programmed cell deathDana E. Christofferson and Junying Yuan*程序性程序性细胞死亡的胞死亡的“主主动”的信号的信号转导（分子机制）（分子机制）例：例：细胞凋亡、程序性坏死（胞凋亡、程序性坏死（necroptosis)necroptosis)凋亡凋亡程序性坏死程序性坏死信号信号转导（分子机制）（分子机制）编辑编辑ppt 一一. .细胞凋亡是主胞凋亡是主动的和可控的的和可控的（基本概念）（基本概念）二二. .细胞凋亡是胞凋亡是进化化上的普遍上的普遍现象象 （（进化上的生物学意化上的生物学意义））三三. .细胞凋亡普遍存在个体胞凋亡普遍存在个体发育、育、组织更新等更新等 （生物学意（生物学意义））四四. .细胞凋亡有独特的形胞凋亡有独特的形态学和生物化学特征学和生物化学特征 （特征）（特征）细胞凋亡胞凋亡编辑编辑ppt 细胞凋亡胞凋亡（（apoptosis））希腊语，原指秋天时树叶自然凋零。
在一定的在一定的生理和病理生理和病理条件下，条件下，细胞遵循自身的程序，胞遵循自身的程序，自己自己结束生命的束生命的过程 “自自杀” 细胞凋亡是胞凋亡是进化上的保守化上的保守现象和普遍象和普遍现象象1. 贯穿整个生物体的全部生命活穿整个生物体的全部生命活动中；中；2. 高度保守，从高度保守，从线虫等低等虫等低等动物到两栖物到两栖类动物、物、鸟类、、哺乳哺乳类等高等等高等动植物都普遍存在植物都普遍存在细胞凋亡胞凋亡现象Dance of death编辑编辑ppt 何时：“细胞需要死的时候”，老的、旧的、损伤的、不好的细胞“甚至在机体需要新细胞的时候”何地：胚胎发育时：各种组织 成体：快速更新的组织中，损伤修复 细胞凋亡是生物体的普遍胞凋亡是生物体的普遍现象，象，贯穿机体的穿机体的整个生命整个生命过程编辑编辑ppt 1.细胞凋亡与胚胎和个体胞凋亡与胚胎和个体发育育编辑编辑ppt 细胞凋亡与胞凋亡与细胞坏死胞坏死细胞坏死胞坏死细胞凋亡胞凋亡染色染色质凝集、凝集、细胞器胞器肿胀、、线粒体粒体肿胀破裂破裂质膜崩解膜崩解 炎症炎症 细胞胞皱缩、、染色染色质固固缩和和边集、集、细胞胞质凝聚凝聚核碎裂核碎裂、出芽、、出芽、凋亡小体形成凋亡小体形成吞噬作用吞噬作用吞噬吞噬细胞胞凋亡小体凋亡小体细胞内含物胞内含物释放放编辑编辑ppt 细胞凋亡的形胞凋亡的形态学特征（超微学特征（超微结构）构）1.1.质膜膜发泡泡2.2.细胞核胞核染色染色质凝聚凝聚3.3.凋亡小体凋亡小体形成：膜包形成：膜包围的的细胞胞质和和细胞核残胞核残余物余物质宫颈癌癌HeLaHeLa细胞胞化化疗药物物处理后理后正常胸腺正常胸腺细胞胞凋亡胸腺凋亡胸腺细胞胞编辑编辑ppt 2. 细胞核内胞核内DNA的片段化降解的片段化降解3. ATP的消耗的消耗1. 细胞膜磷脂胞膜磷脂酰丝氨酸（氨酸（PS）外翻，由双分子）外翻，由双分子 层内内层翻翻转到外到外层其他生化特征其他生化特征编辑编辑ppt 2. DNA的片段化降解的片段化降解凋亡的凋亡的显著特征著特征*一种核酸内切一种核酸内切酶（（DFF45)被效被效应Caspase活化。
活化1. 磷脂磷脂酰丝氨酸（氨酸（PS）外翻，由双分子）外翻，由双分子层内内层 翻翻转到外到外层绿色色荧光染色光染色细胞膜外表面的胞膜外表面的PSPS凋亡凋亡细胞胞 （（约50%50%））编辑编辑ppt 3. ATP的消耗的消耗 细胞凋亡的一个重要特征是需要消耗胞凋亡的一个重要特征是需要消耗ATP，如，如Caspases的活化，的活化，细胞坏死胞坏死时则不需要不需要ATP；； 在某些促凋亡信号作用下，当在某些促凋亡信号作用下，当细胞内胞内ATP储备不足以不足以发动细胞凋亡胞凋亡时，常，常转化化为细胞坏死编辑编辑ppt 细胞内外胞内外环境境异常和刺激信号异常和刺激信号均可均可诱导细胞凋亡胞凋亡某些某些细胞胞因子因子化化学学剂药物物DNADNA损伤辐射射生生长因子因子撤除撤除细胞凋亡的胞凋亡的诱导因素因素 (inducer)内内质网网应激激细胞为什么发生凋亡？细胞胞黏附黏附编辑编辑ppt 1.1.死亡受体死亡受体介介导的凋亡途径受的凋亡途径受细胞外胞外信号激活信号激活2.2.线粒体粒体介介导的的细胞内胞内凋亡信号途径，可受内、外多凋亡信号途径，可受内、外多 种因素激活种因素激活3.3.内内质网网通路介通路介导的的细胞内胞内凋亡信号途径凋亡信号途径4.4.溶溶酶体体通路介通路介导的的细胞内胞内凋亡信号途径（略）凋亡信号途径（略）细胞凋亡的信号胞凋亡的信号转导途径途径细胞内、外信号分胞内、外信号分别启启动的信号途径的信号途径编辑编辑ppt 死亡受体途径（死亡受体途径（Caspase 的活化从的活化从细胞膜开始胞膜开始））编辑编辑ppt 线粒体途径（粒体途径（Caspase 的活化从的活化从细胞内开始）胞内开始） 编辑编辑ppt 胱冬胱冬肽酶（（Caspases)级联反反应细胞怎样发生凋亡？重要的重要的执行分子：胱冬行分子：胱冬肽酶家族家族编辑编辑ppt 胱冬胱冬肽酶（Cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）剪切蛋白剪切蛋白质的的酶，活性位点是半胱氨酸，水解天冬氨酸后的，活性位点是半胱氨酸，水解天冬氨酸后的肽键活性位点底物被剪切的位点如：如：Caspase-3的底物的底物DNA修复修复核核纤层蛋白蛋白A编辑编辑ppt 特点：特点：1.1.酶原形式存在，需要激活原形式存在，需要激活Caspase自身以非活化的、无活自身以非活化的、无活性的性的酶原（原（Procaspase）形式）形式存在，激活依存在，激活依赖其他蛋白其他蛋白质的作的作用。
用2.2.不同不同Caspase需要需要级联反反应(Cascade)激活激活起始起始CaspaseCaspase执行行CaspaseCaspase多种底物多种底物上游上游下游下游编辑编辑ppt 细胞凋亡胞凋亡（（apoptosisapoptosis）小）小结是指是指细胞在一定的胞在一定的生理和病理生理和病理条件下，遵循自身的程序，自条件下，遵循自身的程序，自己己结束生命的束生命的过程细胞凋亡胞凋亡贯穿整个生物体的全部生命活穿整个生物体的全部生命活动，在个体，在个体发育、育、组织更新和更新和损伤修复中修复中发挥重要的生物学重要的生物学意意义细胞凋亡是受到胞凋亡是受到调控的主控的主动过程，涉及一系列胱冬程，涉及一系列胱冬肽酶的水解、活化和功能等，并具有典型的形的水解、活化和功能等，并具有典型的形态学及生化改学及生化改变.…The Nobel Prize of Physiology or Medicine 2002编辑编辑ppt 第三第三节 细胞凋亡的胞凋亡的调控信号（略）控信号（略）细胞死亡胞死亡编辑编辑ppt 机体内外各种因素机体内外各种因素（（环境、境、遗传、、 身心疾患身心疾患…））细胞生死胞生死调控失常控失常增殖增殖过度；度；分化受阻；分化受阻；程序性程序性细胞死亡不足胞死亡不足细胞凋亡与医学肿瘤神经退行性变阿阿尔茨海默病茨海默病帕金森氏病帕金森氏病等等……编辑编辑ppt 1、理解细胞分化、去分化、转分化的概念2、理解基因差异表达的概念和与细胞分化的关系3、理解细胞的分化潜能4、理解胚胎干细胞和成体干细胞的概念5、理解诱导性多能干细胞的概念6、理解细胞凋亡的过程、生物学意义学习目标（Learning Objectives)编辑编辑ppt 。