新药临床前研究与评价

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1、新新药的的临床前研究与床前研究与评价价 Preclinical research and evaluation of new drugs 新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药（New Drugs）指化学指化学结构、构、药品品组成或成或药理作用不同于理作用不同于现有有药品的品的药物。物。我国我国药品管理法品管理法规定：新定：新药指未曾在指未曾在中国境内上市中国境内上市销售的售的药品。已生品。已生产的的药品改品改变剂型、改型、改变给药途径、增加新的适途径、增加新的适应症或症或制成新的复方制制成新的复方制剂的。的。 新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药的分的分类Classific

2、ation of New DrugsClassification of New Drugs按国家按国家新新药审批批办法法规定分定分类: :X中中药（传统药, ,天然天然药物）物） （traditional Chinese medicinetraditional Chinese medicine）X化学化学药品（西品（西药、现代代药） （western drugwestern drug、chemicalschemicals）X生物制品（生物制品（biologicalsbiologicals）新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价药品注册管理办法（局令第28号）附录1新新药注册分注册分类：9 9

3、 类1类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂2类：新发现的药材及其制剂3类：新的中药材代用品4类：药材新的药用部位及其制剂5类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂6类：未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂7类：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂8类：改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂9类：仿制药新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价1 1类：未在国内外上市：未在国内外上市销售的售的药品：品：（1 1）通）通过合成或者半合成的方法制得的原料合成或者半合成的方法制得的原料药及其制及其制剂；（2 2）天然物）天

4、然物质中提取或者通中提取或者通过发酵提取的新的有效酵提取的新的有效单体及其制体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制物中的光学异构体及其制剂；（4 4）由已上市）由已上市销售的多售的多组份份药物制物制备为较少少组份的份的药物；物；（5 5）新的复方制）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市）已在国内上市销售的制售的制剂增加国内外均未批准的新适增加国内外均未批准的新适应症。症。2 2类：改：改变给药途径且尚未在国内外上市途径且尚未在国内外上市销售的制售的制剂。3 3类：已在国外上市：已在国外上市销售但尚未在国内上市售但尚未在国内上

5、市销售的售的药品：品：（1 1）已在国外上市）已在国外上市销售的制售的制剂及其原料及其原料药，改，改变剂型，不改型，不改变给药途径制途径制剂；（2 2）已在国外上市）已在国外上市销售的复方制售的复方制剂，改，改变剂型，不改型，不改变给药途径的制途径的制剂；（3 3）改）改变给药途径并已在国外上市途径并已在国外上市销售的制售的制剂；（4 4）国内上市）国内上市销售的制售的制剂增加已在国外批准的新适增加已在国外批准的新适应症。症。4 4类：改：改变已上市已上市销售售盐类药物的酸根、碱基，但不改物的酸根、碱基，但不改变其其药理作用的原料理作用的原料药及其制及其制剂。5 5类：改：改变国内已上市国内已

6、上市销售售药品的品的剂型，但不改型，但不改变给药途径的制途径的制剂。6 6类：已有国家：已有国家药品品标准的原料准的原料药或者制或者制剂。 新新药注册分注册分类：6 6 类药品注册管理办法（局令第28号）附录2新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价药品注册管理办法（局令第28号）附录31类：未在国内外上市销售的生物制品2类：单克隆抗体3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品4类：变态反应原制品5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品8类：含未经批准菌种制备的微生态制品新新药

7、注册分注册分类：15 15 类新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价药品注册管理办法（局令第28号）附录31类：未在国内外上市销售的疫苗2类：DNA疫苗3类：已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体4类：由非纯化或全细胞(细菌、病毒等)疫苗改为纯化或者组份疫苗5类：采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗6类：已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗7类：采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗8类：与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗新新药注册分注册分类：15 15 类新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价药 物物 研研 制制 过 程程天然化合物天然化合物合成化合物合成

8、化合物生物生物产品品试验动物物毒理学毒理学药效学效学药动学学剂型、型、处方方研究研究人体人体试验药效学效学药动学学临床床 、期期试验临床床期期试验药物不良反物不良反应药物再物再评价价临床床试验临床床应用用药物物上市上市临床床药理研究理研究药物制物制剂研究研究药理学研究理学研究 临床前床前试验 活性物活性物质 临床前床前试验 新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价II 期I 期III 期治疗使用临床前研究与床前研究与发展展药学与学与临床前床前药理理动物物药效学与效学与药动学学动物毒理物毒理急毒急毒长毒与特殊毒理毒与特殊毒理临床前床前审评新新药申申请提出提出新新药批准批准IV期临床不良反应、药品

9、检验、抽样检查临床研究床研究阶段段新新药的申的申请审查上市后上市后监督督临床试验在新药研发过程中占70%70%费用用和1/21/2时间，并且只有0.2%0.2%获得上市6.5年7年1.5年新新药研究研究过程程新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价年年 新新药（化合物）的开（化合物）的开发过程程 期期产品品监督督临床床试验( (人体）人体）临床前床前试验（动物）物）合合 成成 检 验 与与 筛 选 研研 究究 阶 段段 产品介品介绍注册注册12-55-1010-20 化合物化合物10，000 - 30，000化合物化合物11211109876543210 期期 期期 期期新新药开开发正如走万里

10、正如走万里长征征( (耗耗时、耗力和耗、耗力和耗财）进入入临床床试验的比率的比率1/1000-1500花花费1010亿元美金元美金新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药研研发特点特点v 投资高v 周期长v 风险高v 利润高v 竞争激烈新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药的的临床前研究床前研究1.药学研究学研究2.主要主要药效学研究效学研究3.安全性研究安全性研究4.药动学研究学研究制制备工工艺研究研究 质量量标准、准、稳定性研究定性研究有效性研究有效性研究新新药发现、选题、设计处方方 全身毒性、局部毒性研究全身毒性、局部毒性研究特殊毒性研究特殊毒性研究安全性研究安全性研究 基

11、基础药动学研究学研究药效学研究效学研究药学研究学研究新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价药学研究学研究-新新药发现Drug Discovery经验积累累偶然偶然发现药物物筛选Drug Discovery老老药新用新用综合改造合改造定向定向设计新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价药学研究学研究-主要内容主要内容n n 研究研究新新药的的结构、理化性构、理化性质、鉴别、检查和含和含测方法等方法等原料原料n 研制出可控、研制出可控、稳定和使用方便的新定和使用方便的新药剂型型n 研制出研制出适合于工适合于工业化生化生产的原料及制的原料及制剂的技的技术工工艺路路线n 研究原料和制研究原料和制剂的

12、的稳定性定性n 制制订原料原料药及其制及其制剂的的质量量标准准n 提供提供临床前床前评价和价和临床床试验所需的所需的药品品新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价v药学研究的意学研究的意义n n 是新是新药评价的价的基基础n 与新与新药的的临床床疗效和安全性效和安全性密切相关密切相关n 贯穿新穿新药评价的全价的全过程（程（临床前、床前、临床、生床、生产前）前）药学研究学研究新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价药学研究注意事学研究注意事项v进进行下游工作以前行下游工作以前行下游工作以前行下游工作以前应应做到做到做到做到化学化学结构或构或组份明确份明确制制备工工艺相相对稳定定 制制剂处方固定方

13、固定质控方法可行控方法可行 具有一定的化学具有一定的化学稳定性定性 这样才能才能为药效毒理、效毒理、药代、代、临床床评价提供保价提供保证新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价我是高血我是高血压老老鼠，听鼠，听说吃辣吃辣椒能降血椒能降血压，我来我来试试.动物药理试验（有没有效?） 新新药主要主要药效学研究效学研究新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价 新新药主要主要药效学研究效学研究 -新新药的的有效性有效性试验评价化学物价化学物质的生物活性和确定的生物活性和确定药物作用机理。物作用机理。1.体外体外细胞培养和胞培养和酶系系统2.离体离体动物物组织试验3.整体整体动物物试验（啮齿动物和非物和

14、非啮齿动物）物）新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价1. 1. 受受试药物：制物：制备工工艺稳定，同一批号，定，同一批号，质量量标准相同，准相同，标示示含量和来源明确。含量和来源明确。 动物等物等级：健康：健康洁净，符合国家要求（，符合国家要求（洁净级） （医学（医学实验动物合格物合格证书，实验设施合格施合格证书） 常用成年常用成年动物物2. 2. 动物物 年年龄 幼年幼年动物（物（发育、内分泌）育、内分泌） 衰老衰老动物，果物，果蝇（抗衰老）（抗衰老） 性性别：雌雄不限，雌雄各半，：雌雄不限，雌雄各半，单性性别（热板法板法） 体重：与年体重：与年龄有关，体重相近有关，体重相近 种属：家兔

15、和小鼠（不宜用于呼吸循种属：家兔和小鼠（不宜用于呼吸循环系系统试验） 阿片阿片类（猴犬兔中枢抑制；猫小鼠中枢（猴犬兔中枢抑制；猫小鼠中枢兴奋） 品系：品系：肿瘤瘤试验（肝癌（肝癌DBA/2DBA/2；肺癌；肺癌C C5757）3.3.给药途径：宜与推荐途径：宜与推荐临床用床用药途径一致途径一致新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价4. 4. 病理模型：成熟、病理模型：成熟、规范范 反映反映临床病理生理床病理生理过程，反映程，反映药理作用本理作用本质，尽可能用自，尽可能用自发性性遗传性模型性模型动物，如自物，如自发性高血性高血压大鼠（大鼠（SHRSHR）；自）；自发性性糖尿病大鼠（糖尿病大鼠（

16、BBBB）和小鼠（）和小鼠（KKKK），避免用尚未被公），避免用尚未被公认的技的技术或或模型。同一指模型。同一指标用二种以上模型或方法用二种以上模型或方法验证。以整体。以整体动物（包物（包括正常或模型括正常或模型动物）物）实验为主，主，辅以体外以体外试验。5 5观察指察指标：与疾病密切相关的客：与疾病密切相关的客观指指标，记录准确，指准确，指标特异性和灵敏性高，重特异性和灵敏性高，重现性好，尽量用定量或半定量指性好，尽量用定量或半定量指标。新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价剂量量范范围6.6.剂量量文献文献资料料查询试验摸索摸索按体表面按体表面积剂量呼量呼应：成人：成人剂量量动物物剂量量

17、离体离体试验浓度度 参考参考药动学有效学有效浓度度 由分布容由分布容积估算最大估算最大浓度度 最大最大浓度度= =成人成人剂量量/ /最小分布容最小分布容积（15L15L） = =动物物剂量量 / /（体重（体重44）1010-10-10、310310-10-10、1010-9-9、310310-9-9、1010-8-8、310310-8-8、1010-7-7、310310-7-7、1010-6-6剂量量间隔：体内：一般隔：体内：一般3 3个个剂量量组，比，比值2.52.53.53.5（1/3/101/3/10） 体外：体外： 5 5个个剂量量 尽量反映量效和或尽量反映量效和或时效关系，大效关

18、系，大动物（猴、狗等）物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少或在特殊情况下，可适当减少剂量量组。新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价 包括：包括： 正常正常动物空白物空白对照照组 模型模型动物物对照照组 阳阳性性药物物对照照组 应选用用正正式式批批准准生生产的的药品，根据需要品，根据需要设一个或多个一个或多个剂量量组。 必要必要时增增设溶媒或溶媒或赋形形剂对照照组。7.7.对照照新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药临床前安全性床前安全性评价价新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药临床前安全性床前安全性评价价听听说，辣椒吃多了也，辣椒吃多了也会死人，到底吃多少会死人，

19、到底吃多少会死呢？我来会死呢？我来试试吧，吧，不不过别忘了追忘了追认我我为烈士呦！烈士呦！你你们两个小家伙两个小家伙怎么能代表我的怎么能代表我的主人主人, ,我先吃上我先吃上6 6个月吧个月吧. . 我不下地我不下地狱，谁下地下地狱新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药安全性安全性评价的重要性价的重要性X反反应停停:1956:1956年上市年上市, , 治治疗妊娠呕吐，妊娠呕吐，引起海豹畸形儿引起海豹畸形儿1200012000多人多人X药物性耳物性耳聋：药物致耳物致耳聋者占者占60%60% 我国我国约100100万人，每年万人，每年2 24 4万万递增增 新药临床前研究与评价新药临床前

20、研究与评价各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、总后卫生部药品监督管理局：为贯彻实施药品管理法，国家食品药品监督管理局发布了药物非临床研究质量管理规范（简称GLP）、药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）等有关规定，并于2003年开始对药物非临床安全性评价研究机构进行GLP认证。目前已有部分药物非临床安全性评价的研究机构通过GLP认证。为进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，经研究决定，自自20072007年年1 1月月1 1日起日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提

21、取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必必须在在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。2007年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）加强对辖区内药物非临床安全性评价研究的监督管理，并通知本辖区内药物非临床安全性评价研究机构和相应药品研发机构按照以上要求，严格执行GLP。国家食品药品监督管理局 二六年十一月二十日新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价药品品临床前床前试验管理管理规范范（g

22、ood laboratory practicegood laboratory practice，GLPGLP）vGLPGLP是是对从从事事实验研研究究的的规划划设计、执行行实施施、管管理理监督督和和记录报告告等等实验室室组织管管理理、工工作作方方法法和有关条件所提出的法和有关条件所提出的法规性文件。性文件。v它它主主要要是是针对有有关关药品品、食食品品添添加加剂、农药、化化学学试剂、化化妆品及其他医用物品品及其他医用物品的的动物物试验。也称也称药物非物非临床研究床研究质量管理量管理规范范新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价 药品品临床前床前试验管理管理规范范 （ GLP） 为毒毒性性评价价

23、而而制制定定的的法法规，目目的的在在于于严格格控控制制药品品安安全全性性评价价的的各各个个环节，包包括括严格格控控制制可可能能影影响响实验结果果准准确确性性的的各各种种主主、客客观因因素素，如如保保证实验研研究究人人员具具备一一定定素素质、实验设计慎慎密密合合理理、各各种种实验条条件件合合格格、数据完整准确以及数据完整准确以及总结资料科学真料科学真实等。等。新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价X药物物剂量与毒性作用的相关性量与毒性作用的相关性X毒性作用的性毒性作用的性质和和选择性性X安全安全剂量范量范围新新药非非临床安全性床安全性评价价目的与意义为预测药物物临床床应用安全性用安全性评价提供

24、科学依据价提供科学依据新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价 全身性毒性全身性毒性试验 局部毒性局部毒性试验 药物特殊毒性物特殊毒性试验 药物依物依赖性性试验 一般一般药理学理学试验 急性毒性急性毒性试验 长期毒性期毒性试验 刺激刺激试验 过敏敏试验 溶血溶血试验 致畸、致癌、致突致畸、致癌、致突变试验 免疫毒性免疫毒性试验 生殖毒性生殖毒性试验 精神精神药理学理学试验 躯体依躯体依赖性性试验 精神依精神依赖性性试验新新药临床前安全性床前安全性评价价新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价 广广义上是指主要上是指主要药效学以外所效学以外所进行的广泛的行的广泛的药理学研究，理学研究，包括：安全

25、包括：安全药理学（理学（Safety PharmacologySafety Pharmacology）研究）研究 次要次要药效学（效学（Secondary PharmacodynamicSecondary Pharmacodynamic）研究。）研究。检测药物物对正常清醒正常清醒动物以下三个系物以下三个系统的影响的影响中枢神中枢神经系系统心血管系心血管系统呼吸系呼吸系统的影响的影响新新药临床前安全性床前安全性评价价 - - 一般一般药理学研究理学研究 狭狭义上主要是安全上主要是安全药理学（理学（Safety PharmacologySafety Pharmacology）研究）研究新药临床前研

26、究与评价新药临床前研究与评价 单剂量和量和/ /或或2424小小时内多内多剂量量给药。给药剂量量向一定范向一定范围增加，以确定增加，以确定试验化合物不化合物不产生毒性生毒性的最大的最大剂量、量、发生生严重毒性的重毒性的剂量水平及中等毒量水平及中等毒性性剂量水平。量水平。新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒性急性毒性试验 单次或多次次或多次给药 连续观察察1414天天 LD50LD50， 最大耐受量最大耐受量( (最大最大给药量）量）一般先于一般先于药效学效学试验，为药效学效学试验提供提供剂量依据量依据新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒性

27、急性毒性试验X最大耐受量最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）：）：不引起受不引起受试对象死亡的最高象死亡的最高剂量。量。X最小致死最小致死剂量量（Minimal lethal dose, MLD）：）：引起个引起个别受受试动物出物出现死亡的死亡的剂量量 。X半数致死量半数致死量（Median lethal dose, LD50）：）：在一定在一定试验条条件下引起件下引起50%50%动物死亡的物死亡的剂量。量。该值是是经统计学学处理所得理所得的的结果。果。X未未见反反应剂量量（No observed effect level, NOEL）或未或未见不良反不良反应剂

28、量（量（No observed adverse effect level, NOAEL）X近似致死量（近似致死量（Approximate lethal dose, ALD)新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价基本原基本原则: :执行行GLP GLP 随机、随机、对照、重复照、重复 动物物: :获得尽量多信息前提下，使用得尽量多信息前提下，使用尽量少尽量少动物物 啮齿类-小鼠或大鼠小鼠或大鼠 非非啮齿类-犬或猴犬或猴二种二种动物物( (啮齿类及非及非啮齿类) )小鼠小鼠18-22g; 18-22g; 大鼠大鼠120-150g; 120-150g; 犬用成年犬犬用成年犬 初始体重不初始体重不应

29、超超过或低于平均体重的或低于平均体重的20%20%各半各半 新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒性急性毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价受受试物物: :工工艺稳定、定、符合符合临床用床用质量量标准准标明名称、来源、批号、含量（或明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件格）、保存条件及配制方法等，附及配制方法等，附质检报告告辅料、溶料、溶剂、试剂等等应标明批号、明批号、规格和生格和生产厂家，厂家，符合符合试验要求要求 例如：例如：原料原料药 临床床拟用用剂型型复方制复方制剂：复方：复方 + + 拆方拆方 ( (增毒？新毒？增毒？新毒？) )易降解：含降解易降解：含降解产

30、物量最高的受物量最高的受试物物进行急毒行急毒试验，并与并与临床床样品的急毒品的急毒试验结果比果比较新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒性急性毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价给药途径：途径：u临床床拟用途径用途径 + + 原型原型药物物较完全完全进入循入循环途径（如静途径（如静脉注射）脉注射）u啮齿类igig给药前前应禁食禁食12h12h，不禁水，不禁水剂量和分量和分组u给药剂量：未量：未见毒性量毒性量严重毒性量重毒性量u设空白和空白和/ /或溶媒（或溶媒（辅料）料）对照照u小小动物物4-64-6个个剂量量组, , 组距距0.65-0.85,0.65-0.85,求求LDL

31、D5050u大大动物可用物可用50%50%等量等量递升法升法( (近似致死近似致死剂量法量法), ), 求出求出ALDALD和和MTDMTD，不必达到致死量，不必达到致死量新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒性急性毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价给药容容积：不等：不等浓度等容量度等容量给药动物动物给药途径给药途径 给药量给药量 小鼠小鼠 ig0.2-1.0 ml/10giv、ip、sc0.1-0.5 ml/10g大鼠大鼠 ig1.0-2.0 ml/100giv、ip、sc0.5-1.0 ml/100g静脉注射静脉注射(iv)(iv)；腹腔注射；腹腔注射(ip)(ip)；

32、口服；口服(po)(po)；皮下注射；皮下注射(sc)(sc)；灌胃；灌胃(ig)(ig)新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒性急性毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价观察指察指标及及时间药后后4h4h内内详观, , 后每天上下午各一后每天上下午各一, ,观察察14d14d记录毒性反毒性反应、死亡情况、死亡情况, , 中毒症状、中毒症状、发生生时间、持、持续时间、严重程度、恢复期及重程度、恢复期及动物最短、物最短、最最长死亡死亡时间其它指其它指标：一般指：一般指标、体重、体重变化等化等新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒性急性毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研

33、究与评价新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒性急性毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价结果果处理：理：实验资料料计算算LD50LD50。必要。必要时求不同性求不同性别LD50LD50剂量反量反应、时间反反应关系关系反反应可能涉及可能涉及组织、器官或系、器官或系统肉眼病肉眼病变和和组织病病检，初步判断毒性靶器官，初步判断毒性靶器官病病检报告告应附：病附：病检者者签名名+ +单位盖章位盖章+ +病理照片病理照片 确定确定NOAELNOAEL、 MTDMTD、ALDALD etc etc，初步判断受，初步判断受试物的安全物的安全范范围 新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒

34、性急性毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药临床前安全性床前安全性评价价 -急性毒性急性毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验 用于人体一周或以上的用于人体一周或以上的药物，必物，必须要有要有9018090180天的天的动物物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必必须进行一年或更行一年或更长的的动物物试验。 指反复多次指反复多次给药于于动物，物，观察察药物物对动物的毒物的毒性反性反应，一般是指，一般是指连续给药1414天以上。天以上。新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价给药

35、期限：期限：实验周期周期为临床床给药周期的周期的3-4倍倍X给药期限期限为2 2周周的的长期毒性研究通常可支持期毒性研究通常可支持临床床疗程程1-31-3天天的的药物物进行行临床床试验和生和生产；X给药期限期限为1 1个月个月的的长期毒性研究通常可支持期毒性研究通常可支持临床床疗程程2 2周周的的药物；物；X给药期限期限为3 3个月个月的的长期毒性研究通常可支持期毒性研究通常可支持临床床疗程程4 4周周的的药物；物；X给药期限期限为6 6个月个月的的长期毒性研究通常可支持期毒性研究通常可支持临床床疗程程1 1月月以上以上的的药物。物。新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药

36、临床前研究与评价新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价给药频率：率： 原原则上上长期毒性研究中期毒性研究中动物物应每天每天给药；但但给药周期周期为3 3个月或个月或3 3个月以上：可采取一个月以上：可采取一周周6 6天天给药。 新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价基本原基本原则执行行GLP GLP 整体性整体性研究研究结果与其它果与其它药理毒理理毒理试验互互为印印证、说明明和和补充充 随机、随机、对照、重复照、重复 新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价动

37、物物理想理想动物物对受受试物生物物生物转化与人体相近化与人体相近对受受试物敏感物敏感已有大量已有大量历史史对照数据照数据 二种二种动物，物，啮齿类首首选大鼠，非大鼠，非啮齿类用用BeagleBeagle犬犬, , 必要必要时用猴、猪等用猴、猪等来源、品系、来源、品系、遗传背景清楚，符合等背景清楚，符合等级要求要求, ,有有动物物质量合格量合格证 大鼠大鼠6-9 w6-9 w， Beagle Beagle犬犬6-12 m,6-12 m,体重体重CV20CV20各半各半, ,大鼠大鼠为各各10 - 3010 - 30只，只，BeagleBeagle犬或猴犬或猴为各各3 - 63 - 6只。只。 必

38、要必要时，可用疾病模型，可用疾病模型动物物进行行试验 Duration 6m,natural death ( rat:1y-15%, 1.5y-50%, 2y-70-80Duration 6m,natural death ( rat:1y-15%, 1.5y-50%, 2y-70-80%) %) 新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价给药途径途径与与临床用床用药途径一致途径一致临床床iv , iv , 大鼠大鼠给药1 1月，月，ipip代替代替imim或或scsc应变换注射部位注射部位必要必要时改改变给药途径但途径但应说明原因明原因新新

39、药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价分分组三个三个给药组, , 单位：位：mg(ml,IUmg(ml,IU)/kg )/kg 或或 /m/m2 2不等不等浓度等容量度等容量给药低低剂量量组高于有效高于有效剂量量，不出，不出现毒性毒性中中剂量量组轻微或中等度微或中等度毒性毒性高高剂量量组明明显/ /严重毒性重毒性，或个，或个别动物死亡物死亡空白空白对照溶媒或照溶媒或赋形形剂溶媒或溶媒或赋形形剂有毒性有毒性时则增加正常增加正常对照照组阳性阳性对照照新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价

40、测试次数次数: :能反映能反映动态变化化 u一般行一般行为、食量每天、食量每天观察察记录u大鼠体重每周一次大鼠体重每周一次u大大动物生理指物生理指标每半月一次每半月一次u大大动物物ECG ECG 导联，给药前、前、给药期期间、停、停药及恢复期均要及恢复期均要检测u发现有阳性指有阳性指标应加大加大观察密度察密度 新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价综合合评价价长毒毒结果果结合合药学，学，药理学、理学、PKPK、 TK TK和其它毒理学研和其它毒理学研究究(+(+临床研究床研究) )，综合合评价价 找到：不良反找到：不良反应(T&D&R)

41、(T&D&R)、毒性靶器官、毒性靶器官 (O) (O)、安全范安全范围(S)(S)、临床需重点床需重点检测指指标( () )及及临床床监护或解救措施或解救措施(A)(A)新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价检测指指标 X常常规指指标：一般症状、体重、：一般症状、体重、摄食量食量X血液学指血液学指标 ：10项（红、白、白细胞胞计数，凝血数，凝血时间等等）X血液生化学指血液生化学指标 ：12项（非（非啮齿类16项） ASTAST、ALTALT等等X尿液分析指尿液分析指标：9项（非（非啮齿类）pH pH 值，尿糖，尿蛋白等，尿糖，尿蛋白等

42、X体温、血体温、血压、呼吸、心、呼吸、心电图及眼科及眼科检查（非（非啮 齿类）X组织病理学病理学检查脏器系数：器系数：12项（心、肝、脾、肺、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状上腺、甲状腺、胸腺、睾丸、子腺、胸腺、睾丸、子宫、脑和前列腺）和前列腺）组织学学检查 ：一般要求提供重要一般要求提供重要脏器器( (心、肝、脾、肺、心、肝、脾、肺、肾、脑) )和靶器官及有病理和靶器官及有病理损伤的照片。的照片。长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价 恢复期恢复期观察察 方法：方法： 最后一次最后一次给受受试物后物后24 h24 h每每组活活杀2/31/22/31/2动物物检测各各项指指

43、标，留下，留下l/31/2l/31/2动物物继续观察察2424周，再活周，再活杀检查。在此。在此时间，除不，除不给受受试物外，物外，其他其他观察内容与察内容与给受受试物期物期间相同。引起不可逆相同。引起不可逆损伤者要慎重考者要慎重考虑临床床试验问题。 新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价恢复期恢复期观察察意意义： 了解毒性反了解毒性反应的可逆程度和可能出的可逆程度和可能出现的延的延迟性毒性反性毒性反应。应根据受根据受试物的代物的代谢动力学特点、力学特点、靶器官或靶靶器官或靶组织的毒性反的毒性反应和恢复情况确定恢复和恢复情况确定恢复期的

44、期的长短。短。 新新药临床前安全性床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价检测指指标的的时间u大鼠大鼠3 3个月以内，一般在最后一次个月以内，一般在最后一次给药后后24h24h和恢和恢复期复期结束各束各进行一次。必要行一次。必要时中中间可插一次；大可插一次；大鼠鼠3 3个月以上，可在个月以上，可在试验中中间活活杀少量少量动物物( (高高剂量量组和和对照照组) )检测指指标。u犬的犬的长期毒性期毒性试验则应有正常有正常值2 2次，即未次，即未给药时，给药后后11.511.5月月测一次，停一次，停药一次，恢复期一次，恢复期结束一束一次。次。 新新药临床前安全性

45、床前安全性评价价 -长期毒性期毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价（一）刺激性（一）刺激性试验 刺激性是指刺激性是指非口服非口服给药制制剂给药后后对给药部位部位产生的可逆性炎症反生的可逆性炎症反应，若若给药部位部位产生了不可逆性的生了不可逆性的组织损伤则称称为腐腐蚀性。刺激性性。刺激性试验是是观察察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起物后是否引起红肿、充血、渗、充血、渗出、出、变性或坏死等局部反性或坏死等局部反应。（二）（二）过敏性敏性试验 过敏性又称超敏反敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后，指机体受同一抗原再刺激后产

46、生的一种表生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的或生理功能紊乱的特异性免疫反特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反，是异常或病理性免疫反应。 （三）溶血性（三）溶血性试验 溶血性是指溶血性是指药物制物制剂引起的引起的溶血和溶血和红细胞凝聚胞凝聚等反等反应。溶血性反。溶血性反应包包括免疫性溶血与非免疫性溶血。括免疫性溶血与非免疫性溶血。 新新药临床前安全性床前安全性评价价 -局部毒性局部毒性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药临床前安全性床前安全性评价价 -特殊毒性特殊毒性试验致癌致癌试验包括包括长期期动物和体外物和体外细胞胞转化化试验。致畸型致畸型试验指有害因素施于指有害因素施于亲

47、体，体，观察子代胎儿察子代胎儿畸型或死亡。畸型或死亡。致突致突变试验指指遗传物物质的的损伤和改和改变： 致畸、致癌、致突致畸、致癌、致突变试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药临床前安全性床前安全性评价价 -药物依物依赖性性试验新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药临床前安全性床前安全性评价局限性价局限性种属差异种属差异：假阳性或假阴性：假阳性或假阴性实验动物物数量有限数量有限：发生率低的毒性反生率低的毒性反应很很难发现 发生率生率为5%5%，需，需动物物5858只只 发生率生率为1%1%或或0.1%0.1%，需，需动物分物分别为299299及及29952995只只健康状健

48、康状态不同：不同：不同生理病理状不同生理病理状态对药物反物反应不同不同研究研究方法的局限方法的局限新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价新新药基基础药物物动力学研究力学研究新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价 在在动物体内系物体内系统开展开展药物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代谢、排泄（排泄（ADMEADME）等研究。）等研究。新新药基基础药物物动力学研究力学研究新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价药代动力学(PK)药效学(PD)吸收分布消除ADME研究新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价X血血药浓度度时间曲曲线下面下面积（AUC）X 半衰期（半衰期（t1/2）X吸收速率常数（

49、吸收速率常数（Ka）X消除速率常数（消除速率常数（Ke）X峰峰浓度（度（Cmax）X达峰达峰时间（Tmax）X表表观分布容分布容积（Vd）X清除率（清除率（CL）X生物利用度（生物利用度（F）主要主要药代代动力学参数力学参数新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价v血血药浓度度时间曲曲线药代代动力学参数的估算力学参数的估算v药物的吸收物的吸收v药物的分布物的分布v药物的排泄物的排泄尿尿粪排泄排泄胆汁排泄胆汁排泄v药物与血物与血浆蛋白的蛋白的结合合v代代谢转化化试验v对药物代物代谢酶活性的影响活性的影响具具体体研研究究项目目新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价 两种两种动物种属物种属 受受试

50、药物物动物物选择剂量量选择给药途径途径 啮齿 非非啮齿血管外：血管外：低中高低中高 低低 中中 高高 (n=5) (n=5) (n=5) (n=5) (n=5) (n=5)(n=5) (n=5) (n=5) (n=5) (n=5) (n=5)血管外：血管外： 中中 中中 (n=5) (n=5)(n=5) (n=5) ( (第第1 1、2 2末次末次连续给药) )单次次多多次次血药浓度-时间曲线 第一次给药：完整的药时过程；末次给药：完整的药时过程；中间给药前的谷浓度。新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价 单次次给药的的药- -时曲曲线Time (min)0204060801001200246810Plasma aspirin concentration (mg/L)CmaxTmax单次静脉注射次静脉注射单次口服次口服新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价多次多次给药药时曲曲线 稳态血血药浓度度 (Steady-state concentration) 多次多次给药旨在旨在稳态血血药浓度达有效度达有效浓度范度范围: MTCCssMECCss-max MEC需需4-5 half-life新药临床前研究与评价新药临床前研究与评价