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1、非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤产品知识产品知识带着问题听培训带着问题听培训为什么为什么CD20是是B细胞的理想目标抗原？细胞的理想目标抗原？美罗华的作用机制是什么？美罗华的作用机制是什么？美罗华的安全性如何？美罗华的安全性如何？一旦发生美罗华输注反应该如何处理？一旦发生美罗华输注反应该如何处理？美罗华用法、用量？保存、包装？美罗华用法、用量？保存、包装？Page3B细胞系中的抗原表达细胞系中的抗原表达浆细胞样B细胞CD5CD19CD20CD22CD52 浆细胞前-前B细胞前B细胞成熟B细胞中期B细胞干细胞Burkitts, FL, DLCL, HCL急淋急淋, ,慢淋慢淋, ,幼淋幼淋WMMMB
2、urkitts淋巴瘤FL:滤泡性淋巴瘤DLCL:弥漫大细胞性淋巴瘤HCL:毛细胞性白血病WM:华氏巨球蛋白血症MM:多发性骨髓瘤CD20-理想的靶抗原理想的靶抗原u 仅在会导致发生仅在会导致发生B细胞淋巴瘤的各个发育时期的细胞淋巴瘤的各个发育时期的B淋巴细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达淋巴细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达u 95%的的B细胞性淋巴瘤细胞表达细胞性淋巴瘤细胞表达CD20抗原抗原u 抗原无突变或变异抗原无突变或变异u CD20与抗体结合后抗原不会脱落与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰隐匿或修饰u 外周血中没有游离的外周血中没有游离的CD20抗原，不会发生抗原，不会发生
3、”游游离抗原离抗原”与抗体竞争结合的情况与抗体竞争结合的情况Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.B细胞恶性疾病中细胞恶性疾病中CD20的表达的表达0100200300 400500Burkitts淋巴瘤慢淋前驱淋巴细胞白血病滤泡性淋巴瘤毛细胞白血病大细胞淋巴瘤LP/Waldenstroms套细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤小裂细胞Adapted with permission from Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.平均荧光道数美罗华美罗华人人/鼠嵌合单克隆抗体鼠嵌合单克隆抗体鼠可变区F
4、ab，与B细胞上的CD20特异性结合人恒定区kappa人IgG1Fc段与人效应机制协同作用嵌合性嵌合性IgG1Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.美罗华与宿主免疫效应美罗华与宿主免疫效应细胞细胞的相互作用的相互作用Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.恶性恶性B细胞细胞CD20美罗华美罗华CD20补体杀伤性白细胞美罗华美罗华的细胞毒机制的细胞毒机制u ADCC (抗体依赖的细胞毒作用抗体依赖的细胞毒作用)u CDC (补体依赖的细胞毒
5、作用补体依赖的细胞毒作用)u Apoptosis (诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡)u Sensitize (使肿瘤细胞使肿瘤细胞对化疗药物增敏对化疗药物增敏)Fc区抗原B细胞抗体NK细胞Fc受体(Fc.RIII)颗粒小孔(穿透素)释放穿透素;颗粒酶,细胞因子颗粒酶,细胞因子,水,离子细胞溶解ADCCFc区抗原B细胞抗体C1C1qC1sC1r小孔释放蛋白水解素细胞溶解CDC水,离子Apoptosis抗原B细胞抗体0.00010.0040.00150.00270.04560.026336572840.650404353278.5泰素帝蓖麻蛋白肿瘤坏死因子-阿霉素顺铂依托泊甙P值美罗华美罗华细胞
6、毒药物细胞毒性% Demidem et al. Cancer Biother Radiopharm. 1997;12:177.Sensitize血药浓度曲线血药浓度曲线500450400350300250200150100500Median serum concentrations (g/ml)123 456 7 8910 11 12 13 14 15 16输注输注(周周)输注后输注后1周周 输注后输注后1月月输注后输注后3月月(14)n=166 Berinstein et al. Ann Oncol. 1998;9:995.100100012345678910111213 基线基线 3 月后
7、月后 6 月后月后 9 月后月后 12 月后月后n=166 McLaughlin et al. J Clin Oncol. 1998;16:2825.治疗后治疗后B细胞清除与恢复细胞清除与恢复外周B细胞计数(/ul)Internal use only.15n美罗华产品说明书Internal use only.161.标题2.药品名称3.成分4.性状5.适应症6.规格7.用法用量8.不良反应9.禁忌10.注意事项11.孕妇及哺乳期妇女用药说明书内容说明书内容12.儿童用药13.药物相互作用14.药物过量15.药物毒理16.药代动力学17.储藏18.包装19.有效期20.执行标准21.批准文号22
8、.生产企业Internal use only.1712.12.儿童用药13.13.药物相互作用14.14.药物过量15.15.药物毒理16.16.药代动力学17.17.储藏18.18.包装19.19.有效期20.20.执行标准21.21.批准文号22.22.生产企业1.1.标题2.2.药品名称3.3.成分4.4.性状5.5.适应症6.6.规格1.1.不良反应2.2.禁忌3.3.注意事项4.4.孕妇及哺乳期妇女用药内容：内容：1-61 1、利妥昔单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用通用名称：利妥昔单抗注射液商品名称：美罗华 MabThera MabThera 英文名称：Rituxi
9、mab InjectionRituximab Injection汉语拼音：Lituoxidankang ZhusheyeLituoxidankang Zhusheye活性成分：本品主要活性成分为重组利妥昔单抗辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯8080，氯化钠和注射用水。为无色或淡黄色澄明液体，无异物、絮状物及沉淀。7 7. . 用法用量用法用量复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B B、C C和D D亚型的B B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。先前未经治疗的CD20CD20阳性III-IVIII-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVPCVP化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）8 8个周期联
10、合治疗。CD20CD20阳性弥漫大B B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCLDLBCL）应与标准CHOPCHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 8个周期联合治疗。100100毫克/10/10毫升500500毫克/50/50毫升Internal use only.187用法用量：用法用量：FL，DLBCL滤泡性非霍奇金淋巴瘤n初始治疗作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为每平方米体表面积375mg，静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。结合CVP方案化疗时，美罗华的推荐剂量是每平方体表面积375mg，连续8个周期（21天周期）。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1天给药。n
11、复发后的再治疗首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是每平方体表面积375mg，静脉滴注4周，每周一次。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤n利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2体表面积，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。Internal use only.197输注输注n输注前n滴注前30到60分钟，预先使用1.解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）2.如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，预先使用皮质激素n输注：n在有完备复苏设备的病区，有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行n无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热
12、源的含0.9%生理盐水或5葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml1.绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。2.减量：不推荐利妥昔单抗减量使用3.输注液配好建议马上使用，但如在无菌条件下稀释，可在2-8冰箱中保存24小时n患者应被严密监护1.细胞因子释放综合征2.肿瘤溶解综合征3.出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时所需溶液的体积=体表面积（m2）剂量（375mg/m2/d375mg/m2/d）1mg/ml （配制好溶液的浓度）Internal use only.207滴注速度滴注速度n初次滴注推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可
13、每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。n以后的滴注利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。n治疗期间的剂量调整不推荐利妥昔单抗减量使用与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少Internal use only.218不良反应不良反应n发生率+严重程度*常见不良反应及其预防和处理n输注相关反应n血液毒性n其他* * WHO WHO 毒性分级（毒性分级（I-IVI-IV） NCI NCI 毒性分级毒性分级 NCI-CTC V. 3.0NCI-CTC V. 3.0Internal use only.22输液相关不良反应输
14、液相关不良反应n症状：大部分是轻微的流感样反应。通常症状：发热，畏寒和寒战。其他症状有脸部潮红、血管性水肿、恶心、荨麻疹皮疹、疲劳、头痛、咽喉刺激、鼻炎、呕吐和肿瘤疼痛。单用美罗华：单用美罗华：超过50%患者主要出现在第1次滴注，滴注开始的第12小时内。通常轻到中度通常轻到中度约10的病例症状加重伴随低血压和支气管痉挛。患者偶尔会出现原有的心脏疾病如心绞痛和心衰的加重。RCHOP：cycle1约9%,cycle8小于1%（3和4度）n为什么注射相关副作用通常仅见于首次注射？为什么注射相关副作用通常仅见于首次注射？首次注射时相关副作用发生率最高。这可能与首次注射时抗原位点饱和，绝大多数循环中的B
15、-淋巴细胞被清除。而再次注射时持续性的血清抗体水平使相关副作用减轻。输液相关不良反应预防及处理输液相关不良反应预防及处理n预防每次注射美罗华前应给予预处理，包括一种解热镇痛药和一种抗组织胺药，如对乙酰氨基酚和苯海拉明。预处理也可使用皮质激素。n处理中断或减慢利妥昔单抗的滴注并给予支持治疗（静脉输注盐水、苯海拉明和扑热息痛）后，输液相关不良反应一般会消失。此外，还可以采用支气管扩张剂缓解支气管痉挛。待病人症状缓解后，药物可以用先前一半的速度继续注射(例如从100mg/h降低到50mg/h)。在以后的注射过程中症状通常不再发，大部分发生非致命性输注反应的患者都能完成整个疗程的利妥昔单抗治疗，但有些
16、病人可能需要多次中断注射，有报道注射时间可长达12小时。Internal use only.23Internal use only.24血液毒性血液毒性n症状：白细胞减少、中性粒细胞减少，血小板减少、贫血单用美罗华单用美罗华：血液毒性少见(10的WHO级)美罗华美罗华+CVPvsCVP：24vs14(NCI-CTC，级和中性粒细胞减少),未伴随感染的较高发生率；血小板减少、贫血两治疗组间没有相关差异美罗华美罗华+CHOPvsCHOP:白细胞减少（88%vs79%）和中性粒细胞减少（97%vs87%）R-CHOP组出现更频繁；血小板减少、贫血两治疗组间没有差异n处理：改善营养、必要时需要输血或用
17、生长素来促进红血球的生长预防感染，必要时调整化疗方案预防受伤，必要时需输入血小板* *常见毒性准则（常见毒性准则（Common Toxicity CriteriaCommon Toxicity Criteria，CTCCTC） 肺部事件肺部事件n症状：支气管痉挛和呼吸困难。肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。此症状一般出现在第一次输注开始后的1或2个小时之内。n影像学检查：肺水肿及肺间质浸润性病变。n易患因素：肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者。n处理：对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注，并且对其进行积极的对症治疗。糖皮质激素，解痉，纠正低氧血症，必要时辅助通气。Intern
18、al use only.25肿瘤溶解肿瘤溶解综合征综合征n临床表现：高热，恶心，呕吐，嗜睡，肌肉酸痛，心律失常，手足抽搐，少尿，无尿，血尿n实验室检查：三高一低-(高尿酸血症、高钾血症、高血磷、低钙血症)及急性肾衰竭n预防：水化（补液超过3000ml/天），碱化尿液（5%NaHCO3静滴100-150ml/天或口服氢氧化铝600mgtid)n治疗：1，心电监护，监测肾功能，电解质2，水化，碱化3，纠正电解质紊乱4，控制尿酸：别嘌呤醇5，必要时透析Internal use only.26细胞因子释放综合征细胞因子释放综合征n症状：综合征经常在首次注射后1或2小时内出现。特征是严重的呼吸困难，常伴
19、有支气管痉挛和缺氧。严重时出现急性呼吸衰竭甚至死亡。n机制：激活的T细胞释放一系列炎症介质，如IFN-，IL-8等，导致细胞因子相关的系统性炎症反应综合征SIRS。n预防：美罗华输注前应用糖皮质激素及抗组胺药物。首次输注减慢速度，并且密切观察，直至用药后的24小时。Internal use only.27心血管事件心血管事件n因为在利妥昔单抗输注过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前12小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。n在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的
20、监测。Internal use only.28乙型肝炎病毒感染n在服用利妥昔单抗的研究对象中，一些病例报告了包括暴发型肝炎在内的乙型肝炎病毒（HBV）再激活（有些情况是致命的），尽管大部分研究对象同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。n对于乙型肝炎高危患者而言，在开始利妥昔单抗治疗前应考虑进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查。乙型肝炎病毒携带者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期间和治疗后几个月内，应密切监测活动性HBV感染的临床体征和实验室指标。若患者发生病毒性乙肝，应中断利妥昔单抗和任何伴随化疗，并进行包括抗病毒治疗在内的治疗。有关患者产生继发HBV
21、复活后肝炎恢复利妥昔单抗治疗的安全性资料尚不充足。Internal use only.29乙肝病毒携带者乙肝病毒携带者n乙肝病毒携带者：是指HBsAg阳性持续6个月以上，很少有肝病相关症状与体征，肝功能基本正常的慢性HBV感染者。n慢性乙肝病毒携带者血清HBsAg阳性，1年连续随访3次以上，血清谷丙转氨酶ALT均在正常范围，e抗原HBeAg阳性或阴性，HBVDNA阳性。一部分人病情并不稳定，甚至发展为肝硬化。因此，对于这部分乙肝病毒携带者，应积极动员其做肝组织学检查n非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，e抗体阳性，HBVDNA阴性或低于检测低限，一年连续随访3次以上血清
22、谷丙转氨酶ALT均在正常范围，这部分乙肝病毒携带者一般不需要进行特别治疗Internal use only.30乙肝病毒复制的金标准乙肝病毒复制的金标准HBV-DNAnHBV-DNA的检测分为定性检查“”（阳性），体内病毒存在复制“”（阴性），病毒的复制程度低于检测限nHBV-DNA定量检查单位在报告单上通常用“copies/ml（拷贝数/毫升）”或“IV/ml”表示，表示每毫升的血清或血浆中病毒基因组的个数。该数据越大，表明病毒在人体的复制越厉害，传染性越强Internal use only.31乙肝患者乙肝患者注意事项注意事项乙型肝炎高危患者，治疗前应进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查。HBs
23、Ag(+)者，无论HBVDNA水平，均应给予预防性抗病毒治疗。乙肝患者在使用美罗华期间和治疗后几个月内，应密切监测活动性HBV感染的临床体征和实验室指标。HBsAg(-)，HBcAb及HBsAg(+)，或HBcAb单项阳性者，一旦HBVDNA可测到，应给予预防性抗病毒治疗。抗病毒治疗时程未达成共识，但至少应持续至化学免疫治疗结束后12周（半年），基线时病毒载量高的患者，应延长疗程。预期疗程12个月者，抗病毒药物应选用强效、低耐药的核苷(酸)类似物。预防性抗病毒治疗的预防性抗病毒治疗的适用人群适用人群/HBV高危患者筛查流程高危患者筛查流程HBsAg、HBcAbHBsAg(+)( (无论无论HB
24、VDNA水平如何水平如何) )预防性抗病毒治疗预防性抗病毒治疗HBsAg(-)、HBcAb(+)、HBsAb(+)或单项或单项HBcAb(+)连续监测连续监测HBVDNAHBVDNA可检测可检测HBcAb(-)、HBsAb(-)注射注射HBV疫苗疫苗* *预防性抗病毒治疗预防性抗病毒治疗AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3)EASL guideline. Journal of hepatology. 2009;50:227-242NCCN guideline for NHL. Version 2. 2012*EASLEASL指南有别于其他指南的推荐指南有
25、别于其他指南的推荐HBcAb(+)(NCCN指南推荐指南推荐更加积极更加积极) )化学化学( (免疫免疫) )治疗治疗APASL指南指南EASL指南指南AASLD指南指南HBsAg(+)患者患者HBsAg(+)患者患者患者血清患者血清HBVDNA2000IU/mL患者血清患者血清HBVDNA2000IU/mL12周周6个月个月12个月个月慢乙肝治疗慢乙肝治疗终点终点NCCN guideline. Version 2. 2012 APASL guideline. Available at http:/www.apasl.info/index.htmlEASL guideline. Journal
26、 of hepatology. 2009;50:227-242 AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3)中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南20102010年版。中华流行病学杂志年版。中华流行病学杂志，2011年第年第3232卷第卷第4 4期期，405-415预防性抗病毒治疗的疗程没有达成共识，但各大指南均表明需持续至化学预防性抗病毒治疗的疗程没有达成共识，但各大指南均表明需持续至化学免疫治疗结束后相当一段时间。基线时病毒载量高的患者，应延长疗程。免疫治疗结束后相当一段时间。基线时病毒载量高的患者，应延长疗程。NCCN指南指南HBsAg(+)或
27、或HBcAb(+)患者患者中国中国CHB防治指南防治指南如有需要，请传染科或消化科医生进行会诊，更好地预防乙肝病毒的激活如有需要，请传染科或消化科医生进行会诊，更好地预防乙肝病毒的激活预防性抗病毒治疗的疗程推荐预防性抗病毒治疗的疗程推荐Internal use only.35PML（进行性多灶性脑白质病（进行性多灶性脑白质病)的问题的问题nPML:一种罕见的、进展性的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，由JC病毒的活化引起，发生于严重免疫受损的患者中，通常会导致患者死亡或严重残疾n2008年6月在一项美罗华长期REFLEX扩展临床研究中，收到一份关于“一名美国RA患者出现PML”的病例报告n该RA病例评
28、估受到多种危险因素的严重干扰，很难评估美罗华的应用是否在该病例PML的发生和进展中具潜在作用。该病例最后一次给药美罗华后18个月出现PML该病例在出现PML前9个月接受过具有骨髓抑制副作用的化疗和放疗该病例并发干燥综合征和系统性红斑狼疮的症状该病例具有类风关患者罕见的补体不足-在REFLEX研究的其他病例中未发现该情况Internal use only.368不良反应小结不良反应小结n美罗华单用或与其他化疗药物联用，耐受性良好n不良反应以轻中度为主n大部分不良反应可预防可治疗输液相关反应（发热与寒战，且多数是轻、中度）n与其他化疗药物联用时，血液毒性发生率有所升高。Internal use o
29、nly.3712.12.儿童，老年用药13.13.药物相互作用14.14.药物过量15.15.药理毒理16.16.药代动力学17.17.储藏18.18.包装19.19.有效期20.20.执行标准21.21.批准文号22.22.生产企业1.1.标题2.2.药品名称3.3.成分4.4.性状5.5.适应症6.6.规格7.7.用法用量8.8.不良反应9.9.禁忌10.10.注意事项11.11.孕妇及哺乳期妇女用药内容：内容：9-151.1.未确立用于儿童的有效性和安全性2.2.本品可用于老年患者，无特殊禁忌缺乏以下相关数据：1.1.利妥昔单抗与化疗（例如CHOPCHOP）合用的相互作用2.2.同时或序
30、贯使用利妥昔单抗和其他倾向于引起正常B B细胞耗竭的药物的耐受性单次剂量高于500mg/m2500mg/m2还没有进行过试验。人体中尚未进行利妥昔单抗过量的临床试验特异性结合B B细胞膜上的CD20CD20抗原妊娠： 1. 1. 尚未进行动物生殖毒性研究2. 2. 但免疫球蛋白IgGIgG可通过胎盘屏障3. 3. 一般利妥昔单抗不应用于妊娠妇女哺乳：不清楚利妥昔单抗是否分泌入乳汁。已知母体的IgGIgG可进入乳汁，那么就不能用于哺乳的母亲1. 1. 医生指导下进行2. 2. 关注严重不良事件（如: : 严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征; ;输液相关不良反应; ;严重的皮肤粘膜反应; ;
31、一过性低血压等）1.1.已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。Internal use only.38内容：内容：16-213030个月JS20010047JS20010047进口药品注册证号100mg/10ml 100mg/10ml ：S20020058S20020058500mg/50ml 500mg/50ml ：S20020057S20020057分装批准文号100mg/10ml 100mg/10ml ：国药准字J20040110J20040110500mg/50ml 500mg/50ml ：国药准字J20040111J20040111玻璃瓶装100100毫克/10/10
32、毫升：1 1瓶/ /盒; 2; 2瓶/ /盒500500毫克/50/50毫升：1 1瓶/ /盒1.1.呈剂量依赖性2.2.第一次滴注后平均血清半衰期是68.168.1小时，CmaxCmax是238.7g/ml238.7g/ml，平均血浆清除率是0.0459L0.0459L/ /小时；第四次滴注后血清半衰期、CmaxCmax和血浆清除率的平均分别为189.9h189.9h、480.7g 480.7g /ml /ml 和0.0145L/h0.0145L/h，但血清水平的变异性较大。冷藏，2-82-8配制好的注射液室温可保持1212小时，或冰箱（2-82-8）保存2424小时12.12.儿童用药13
33、.13.药物相互作用14.14.药物过量15.15.药理毒理16.16.药代动力学17.17.储藏18.18.包装19.19.有效期20.20.执行标准21.21.批准文号22.22.生产企业1.1.标题2.2.药品名称3.3.成分4.4.性状5.5.适应症6.6.规格7.7.用法用量8.8.不良反应9.9.禁忌10.10.注意事项11.11.孕妇及哺乳期妇女用药思考题？思考题？n美罗华在中国批准的适应症？n美罗华的禁忌症？n美罗华的作用机制？n美罗华的用法，包括常用组合、剂量及滴速？n美罗华常见的不良反应及预防处理方法？请举3例说明？Internal use only.39总结总结第一个被证实治疗第一个被证实治疗B细胞细胞NHL有效并安全的单克隆抗体有效并安全的单克隆抗体不良事件一般为轻到中度及可逆的，主要发生在第不良事件一般为轻到中度及可逆的，主要发生在第1次输注时次输注时独特的作用机制使美罗华可以与化疗或其它治疗方式联合使用独特的作用机制使美罗华可以与化疗或其它治疗方式联合使用
