口服降糖药的分类和临床应用评价

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1、口服降糖药的分类和临床应用评价 糖尿病的概念 糖尿病的流行病学 糖尿病分类 糖尿病临床用药 糖尿病的概念糖尿病的概念糖糖尿尿病病是是由由于于胰胰岛岛素素分分泌泌缺缺陷陷或或/和和胰胰岛岛素素作作用用障障碍碍所所导致的，以慢性血糖升高为特点的一组代谢性疾病。导致的，以慢性血糖升高为特点的一组代谢性疾病。临床表现临床表现：高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食，：高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食， 糖尿病已成为发达国家继心血管疾病和肿瘤之后第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。糖尿病的流行病学糖尿病的流行病学糖 尿 病2010年约2.39亿 2025年约3亿未来在发达国家上升45%未来在发

2、展中国家上升200%21世世纪纪中国非洲印度等发展中国家流行糖尿病的分类1型型糖糖尿尿病病2型型糖糖尿尿病病其其他他特特殊殊类类型型糖糖尿尿病病妊妊娠娠期期糖糖尿尿病病糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食控控制制、药药物物治治疗疗和和体体育育锻锻炼炼是是治治疗疗糖糖尿尿病病的的主主要要手手段段。治治疗疗的的目目的的就就是是使使患患者者的的血血糖糖控控制制在在正正常常水水平平或或接接近近正正常常范范围围，纠纠正正代代谢谢紊紊乱乱，防防止止或或减减少少并并发发症症，提提高高生活质量。生活质量。I型型糖糖尿尿病病患患者者发发

3、病病突突然然，年年龄龄多多在在30岁岁以以下下，常发生酮症，依赖胰岛素治疗；常发生酮症，依赖胰岛素治疗；型型糖糖尿尿病病患患者者发发病病缓缓慢慢，年年龄龄多多在在30岁岁以以上上，临临床床症症状状不不明明显显，少少见见酮酮症症发发生生，约约有有2030病病人人需需要要胰胰岛岛素素治治疗疗，并并同同时时控控制制饮饮食食、体体育育锻锻炼炼和和应应用口服降血糖药物。用口服降血糖药物。 口服降血糖口服降血糖药 胰胰岛素素是是广广泛泛用用于于治治疗糖糖尿尿病病的的良良药，但但必必须注注射射给药，这对于于需需要要长期期用用药患患者者来来说，非非常常不不便便，人人工工合合成成口口服服降降血血糖糖药口口服服有

4、效，使用方便。有效，使用方便。 磺磺酰脲类 磺磺酰脲类药物物作作用用于于胰胰岛细胞胞膜膜上上磺磺酰脲受受体体而促而促进胰胰岛素素释放放. . 第第一一代代 甲甲苯苯磺磺丁丁脲，氯磺磺丙丙脲 ，醋醋磺磺己己脲，妥拉磺妥拉磺酰脲 其作用弱，其作用弱，维持持时间短。短。 第第二二代代 格格列列本本脲( (优降降糖糖) )，格格列列吡吡嗪( (美美吡吡达达) )，格格列列齐特特( (达达美美康康. .其其作作用用较第第一一代代强强，降降糖糖作作用用维持持时间达达24h24h。但但这种种长时间的的降降糖糖作作用用极极有有可可能能导致低血糖。致低血糖。 第三代第三代 格列美格列美脲、格列、格列喹酮 克克服

5、服了了前前两两代代的的缺缺点点，其其作作用用强强，起起效效快快，作作用用维持持时间较第二代第二代药物短物短(810h)(810h)，导致低血糖的可能性减小。致低血糖的可能性减小。 格格列列美美脲（1995年年在在瑞瑞典典首首先先上上市市）的的降降糖糖作作用用比比甲甲苯苯磺磺丁丁脲强强400400倍倍，较格格列列本本脲强强2 2倍倍，且且无无抗抗利利尿尿作作用用，每每日日服服用用1 1次次即即可可控控制制2424小小时血血糖糖，与与此此同同时可可降降低低空空腹腹胰胰岛素素水平，且低血糖的水平，且低血糖的发生率很低。生率很低。 格格列列美美脲还有有胰胰外外作作用用，通通过脂脂肪肪和和骨骨骼骼肌肌细

6、胞胞的的葡葡萄萄糖运糖运载体体4 4的的转位作用，提高外周位作用，提高外周组织对胰胰岛轰的敏感性。的敏感性。 格格列列美美脲的的最最大大特特点点在在于于其其特特异异性性地地作作用用于于胰胰岛细胞胞K K+ +- -ATPATP通道而几乎不与心血管系通道而几乎不与心血管系统的的K K+ +-ATP-ATP通道作用。通道作用。 药理作用理作用 降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留胰腺至少保留3030正常功能正常功能 严重重的的糖糖尿尿病病患患者者和和完完全全切切除除胰胰腺腺的的糖糖尿尿病病人人，或或胰胰岛素素分分泌泌能能力力严重重衰衰竭竭的的糖糖尿尿病病人

7、人无效无效， 作用机制作用机制 直接刺激胰直接刺激胰岛细胞胞释放胰放胰岛素素 机机 制制 ： 与与 胰胰 岛 细 胞胞 膜膜 上上 特特 异异 性性 受受 体体 结 合合（140KD亚亚单单位位结结构构格格列列美美脲脲与与65KD亚亚单单位位结结合合），抑抑制制ATPATP敏敏感感的的K K+ +通通道道，开开放放电压依依赖性性CaCa2+2+通通道道，胞胞内内CaCa2+2+浓度增加，胰度增加，胰岛素素释放。放。 长期期应用用 增增加加胰胰岛素素受受体体的的数数量量/ /受受体体的的结合合力力。从从而而增增加了周加了周围组织对胰胰岛素的敏感性和胰素的敏感性和胰岛素的作用。素的作用。 降低血清

8、高血糖素的水平降低血清高血糖素的水平 药动学学 口服口服吸收吸收快速、完全，生物利用度快速、完全，生物利用度100100 药后后约l l小小时起效，起效，Tmax 23hTmax 23h代代谢 肝肝脏代代谢排泄排泄 原型及代原型及代谢产物物约6060经肾脏排泄，排泄， 40 40经肝肝脏排泄，排泄，肾功能功能损害害时经肝排泄增多。肝排泄增多。 t t1/2 1/2 单剂:5h:5h左右，多左右，多剂量量9h9h， 2436 2436小小时在体内完全清除，在体内完全清除， 临床床应用用 非非胰胰岛素素依依赖型型糖糖尿尿病病，单用用饮食食控控制制无无效效的的轻、中中度度型型病病例例，对胰胰岛素素耐

9、耐受受的的病病例例，可可以以和和胰胰岛素素合合用用，减减少少胰胰岛素素的的用用量量，一般一般应在餐前在餐前0.5h0.5h服服药。 不宜用于不宜用于I I型糖尿病患者。型糖尿病患者。 不良反不良反应 毒性毒性较低，低，较为安全，安全， 胃胃肠反反应：有有胃胃肠不不适适、恶心心、食食欲欲不不振振，腹腹痛痛和和腹腹泻泻，大大剂量量应用用l l2 2月月内内可可出出现肝肝损害害和胆汁郁和胆汁郁积性黄；性黄； 过敏反敏反应：皮疹，皮疹，药热，皮肤，皮肤红斑等；斑等； 低低血血糖糖反反应：常常因因药物物过量量所所致致，尤尤以以氯磺磺丙丙脲和和格格列列本本脲为多多见，老老人人和和肝肝肾功功能能不不良良者者

10、较易易发生；生； 其他：其他：中枢神中枢神经系系统，如嗜睡、眩，如嗜睡、眩晕、共、共济失失调。 血液系血液系统，粒，粒细胞减少等。胞减少等。 药物相互作用物相互作用 磺磺酰脲类药物物有有较高高的的血血浆蛋蛋白白结合合率率，因因此此与与保保泰泰松松、水水杨酸酸钠、吲哚美美辛辛、青青霉霉素素、双双香香豆豆素素等等会会发生生血血浆蛋蛋白白竞争争结合合，使使游游离离药物物浓度度上上升升而而引引起起低低血血糖糖反反应。此此外外，糖糖皮皮质激激素素、噻嗪类利利尿尿药、口口服服避避孕孕药和和氯丙丙嗪可可降降低磺低磺酰脲类药物的降血糖作用。物的降血糖作用。 双胍双胍类 甲福明甲福明( (甲双胍甲双胍) )、苯

11、乙双胍、苯乙双胍( (苯乙福明苯乙福明) )。 药理作用及机制理作用及机制 对糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用。糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用。 机制：机制：增加外周增加外周组织对葡萄糖的葡萄糖的摄取取 抑制肝糖原异生抑制肝糖原异生 抑制胃抑制胃肠道吸收葡萄糖道吸收葡萄糖 增加胰增加胰岛素与受体的素与受体的结合能力合能力 降低血降低血浆高血糖素水平高血糖素水平 临床床应用用 适适用用于于肥肥胖胖和和单用用饮食食控控制制无无效效者者，可可以以与与胰胰岛素合用，治素合用，治疗I I型糖尿病患者；型糖尿病患者； 对胰胰岛素素耐耐受受的的病病人人，如如不不宜宜用用磺磺酰脲类，可可用用双双

12、胍胍类，也也可可和和第第二二代代磺磺酰脲类合合用用治治疗对胰胰岛素素耐耐受的患者。受的患者。 不良反不良反应及注意事及注意事项 厌食、食、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，金属味。心、呕吐、腹痛和腹泻，金属味。 乳酸血症，苯乙双胍乳酸血症，苯乙双胍发生率多。生率多。 严重重肝肝肾功功能能不不全全，严重重心心脏血血管管疾疾病病及及重重度度感染的病者，不宜用双胍感染的病者，不宜用双胍类药物。物。 糖尿病的其他用糖尿病的其他用药 - -葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶抑制抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖( (拜糖平拜糖平) ) 放放线菌培养液分离而得的复菌培养液分离而得的复杂低聚糖。低聚糖。 药理作用理作用 降低空腹血糖和减降低

13、空腹血糖和减轻尿糖尿糖 降低甘油三降低甘油三酯和减和减轻体重体重使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低，改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低，减少低血糖反应的发生率减少低血糖反应的发生率预防预防DM合并症的发生和发展合并症的发生和发展 作作用用机机制制：可可逆逆性性地地抑抑制制小小肠粘粘膜膜的的-葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶活活性性，降降低低消消化化复复杂多多糖糖和和蔗蔗糖糖速速度度，延延缓葡葡萄萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；糖吸收，可降低餐后血糖升高； 应用用 可可单用用或或与与其其他他降降血血糖糖药合合用用治治疗糖糖尿尿

14、病病（型型单用无效）用无效） 尤适用于肥胖型糖尿病患者尤适用于肥胖型糖尿病患者尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 不良反不良反应 体内几乎不吸收耐受性好、安全性高体内几乎不吸收耐受性好、安全性高 胃胃肠胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发生率低。生率低。 醛糖糖还原原酶酶抑制抑制药 托托瑞瑞司司他他(to1restate) (to1restate) 糖糖尿尿病病发病病中中，葡葡萄萄糖糖经醛糖糖还原原酶酶催催化化转变为山山梨梨醇醇过程程加加速速，使使红细胞胞、晶晶体体、外外周周神神经和和肾等等组织中中山山梨梨醇醇含含量量增增加加，是是糖糖尿尿病病

15、并并发症症发病病机机制制的的主主要要环节，本本药主主要要用用于于治治疗糖糖尿尿病病并并发的的外外周周神神经性性疾疾病病、不不良良反反应较轻，常常见有有头晕、关关节痛痛、腹腹痛痛、腹腹泻泻等等，肝肝肾功功能能不不全全、孕孕妇、授乳期、授乳期妇女及休克者不用。女及休克者不用。 胰胰岛素增敏素增敏剂： 噻唑烷二二酮(thiazalidinedione)(thiazalidinedione)类：如如曲曲格格列列酮(96(96年年FDAFDA批准在美上市，批准在美上市，20002000年停止使用年停止使用) )，罗格列格列酮，比格列，比格列酮。 药理作用理作用 增加脂肪及肌肉增加脂肪及肌肉组织对葡萄糖的

16、葡萄糖的摄取和氧化；取和氧化； 增加糖原和脂增加糖原和脂质合成；合成； 减少肝糖原减少肝糖原输出及糖原分解；出及糖原分解； 增增强强对肝肝组织、脂肪、脂肪组织和肌肉和肌肉组织对胰胰岛素的敏感性；素的敏感性； 保保护细胞胞及及改改善善胰胰岛素素应答答的的作作用用，改改善善胰胰岛岛素素抵抵抗抗状状态；态； 纠正糖、脂代正糖、脂代谢紊乱紊乱降低糖化血红蛋白降低糖化血红蛋白(HbAIc)水平水平 不不刺刺激激胰胰岛素素分分泌泌，但但作作用用依依赖于于胰胰岛素素，若若胰胰岛岛素素严严重重缺缺乏乏则则不不能能奏奏效效。最最突突出出的的特特点点是是能能改改善善细细胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。

17、胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。可使餐后胰岛素、可使餐后胰岛素、C肽和胰岛素原下降。肽和胰岛素原下降。机机 制制 ： 直直 接接 与与 过过 氧氧 化化 物物 酶酶 增增 殖殖 体体 受受 体体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-,PPAR)结结合合并并激激活活而而产产生生作作用用。PPAR存存在在于于肝肝脏脏、脂脂肪肪组组织织和和骨骨骼骼肌肌中中，该该药药能能增增加加末末梢梢组组织织对对糖糖的的摄摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。应用用 主主要要应用用于于对胰胰岛素素抵抵抗抗的的型型糖糖尿尿病病患患者者。可可单用用或或与与胰胰岛素素、双双胍胍类或或优降糖降糖协同使用。同使用。单用效果也很理想。用效果也很理想。吡格列酮还可改善血脂代谢，使甘油吡格列酮还可改善血脂代谢，使甘油三酪三酪(TG)明显降低和高密度脂蛋白明显降低和高密度脂蛋白(HDL)明显升高，延缓明显升高，延缓DM合并症的进程。合并症的进程。