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1、LOGO肌松药的发展及肌松药的发展及临床应用临床应用中国医科大学附属盛京医院麻醉科中国医科大学附属盛京医院麻醉科 教授教授 刘洪涛刘洪涛病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（一）肌松药的发展（一）肌松药的发展1. 肌肉松弛药的出现全麻的需要全麻相关技术发展的需要肌肉松弛药在临床麻醉中的应用已经有半个多世纪，为外科手术创造了良好条件，在抢救危重患者中也发挥了积极作用。20世纪上半叶，全身麻醉中的肌肉松弛作用主要靠乙醚，直至70年代才开始应用箭毒和琥珀胆碱。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一
2、定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程2.2.箭毒的发现和应用箭毒的发现和应用早期早期1811年年1857年年1934年年南美洲人用蝎南美洲人用蝎子，毒蚁或某子，毒蚁或某些植物蒸馏汁些植物蒸馏汁浸泡箭头，用浸泡箭头，用于狩猎于狩猎筒筒箭毒和葫芦箭箭毒和葫芦箭毒毒英国的英国的BancroftBancroft和和BrodieBrodie证实：证实：箭毒所致死亡的箭毒所致死亡的因呼吸停止所导因呼吸停止所导致的。致的。法国生理学家法国生理学家Bernard Bernard 阐明阐明了箭毒对神经肌肉了箭毒对神经肌肉传导的阻滞作用。传导的阻滞作用。他的学生他的学生VulpianVulpian提提出箭毒
3、的作用部位出箭毒的作用部位是运动终板。是运动终板。DaleDale和和 FeldbergFeldberg证实了在神经肌肉证实了在神经肌肉传到中运动神经释传到中运动神经释放的乙酰胆碱引起放的乙酰胆碱引起肌肉收缩。肌肉收缩。DaleDale和和 BacqBacq阐阐明箭毒作用的机明箭毒作用的机制制阻断乙酰阻断乙酰胆碱受体。胆碱受体。1936年年病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程2.2.箭毒的发现和应用箭毒的发现和应用v18591859年箭毒用于破伤风患者年箭毒用于破伤风患者v18691869年年癫痫患者治疗癫痫患者治疗v1
4、9421942年年加拿大加拿大GriffithGriffith和和JonhsonJonhson将箭将箭毒用于临床麻醉获得满意效果。毒用于临床麻醉获得满意效果。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程3.3.其他肌松药的合成和应用其他肌松药的合成和应用v1947年合成了加拉典铵（gallamine）及半合成的二甲筒箭毒碱。v1948年合成琥珀胆碱，1952年Foldes将其用于临床起效和作用的时间均短暂，是困难插管和紧急插管的较好选择。v1967年Baird 和Reid首次将潘库溴铵用于临床。因其肌松作用强，没有神经节阻断作用
5、，不引起组胺释放而取代筒箭毒碱应用于临床。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程3.3.其他肌松药的合成和应用其他肌松药的合成和应用v随着外科的发展，患有心脏疾病的患者比例迅速增多，客观上要求开发对心血管影响较小的肌松药。1980年维库溴铵和哌库溴铵用于临床；1991年杜什氯胺用于临床，是目前作用时间最长的肌松药。v1982年研制出阿曲库铵，霍夫曼降解，由十个同分异构体组成，包括顺式阿曲库铵。v1994年顺式阿曲库铵研制成功，1996年用于临床。v1990年罗库溴铵在美国用于临床，1997年进入我国。病原体侵入机体，消弱机
6、体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程4.4.速效和短效肌松药的研制速效和短效肌松药的研制v琥珀胆碱：肌颤，强直，眼颅胃内压增高，血清钾增高，恶性高热。v1988年米库氯胺（mivacurium）：1992年用于临床，血浆中假性胆碱酯酶水解，作用时间与琥珀胆碱近似，但起效慢。v1989年研制出罗库溴铵，1994年用于临床：起效快，心血管反应小。v1999年研制出瑞库溴铵，起效和作用时间都与琥珀胆碱相似：出现了21例严重的支气管痉挛，8例死亡，于2001年被撤除市场。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁
7、殖，引起不同程度的病理生理过程4.4.速效和短效肌松药的研制速效和短效肌松药的研制vGW280430A:（四氢异喹啉氯延胡索酸盐，Gantacurium chloride ）为近年开发的超短效苄异喹啉类非去极化肌松药，起效和作用时间均与琥珀胆碱近似，有待临床进一步验证。vG-1-64，托品二酯衍生物中的一种双四价铵盐，动物实验显示G-1-64的起效明显快于阿曲库铵和米库氯铵。vTAAC3，托品二酯衍生物，动物实验表明作用时间1.8-3.5分钟，起效时间可与琥珀胆碱相比。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程5.肌松药的拮抗
8、v新斯的明v1997年开始，英国物理学家Bom研制环糊精（cyclodextrins），现已从240个衍生物中选定了直径为0.79nm的衍生物作为氨基甾类肌松药的拮抗剂环糊精 （Sugammadex），暂定名为Org25969。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（二）肌松药的分类和作用机制（二）肌松药的分类和作用机制运动神经末梢及其末端的接头前膜；肌纤维的终板膜及接头后膜；介于接头前后膜之间的神经下间隙，亦称为突出间隙或接头间隙。神经肌神经肌肉接头肉接头结构结构 1） 2） 3）病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机
9、体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程B BA A Content Title去极化型肌松药去极化型肌松药（depolarizing muscular relaxants）非去极化型肌松药（non-depolarizing muscular relaxants）骨骼肌松弛药（骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxantsskeletal muscular relaxants，肌松药）既肌松药）既 N N2 2胆碱受体阻断药（胆碱受体阻断药（N N2 2-cholinoceptor -cholinoceptor blocking drugsb
10、locking drugs），又称肌松药作用于神经肌肉接），又称肌松药作用于神经肌肉接头的突触后膜（运动终板）上的头的突触后膜（运动终板）上的N N2 2受体，阻滞神经受体，阻滞神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛。冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛。肌松药的分类肌松药的分类病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程去极化肌松药包括琥珀胆碱，十甲溴铵和溴己安胆碱，目前只有琥珀胆碱仍在临床中应用。苄异喹啉类：苄异喹啉类：筒箭毒碱，二甲箭毒，阿库氯胺，阿曲库铵，顺式阿曲库铵，美维库铵，杜什库铵甾类：甾类：潘库溴铵，维库溴铵，哌库溴铵，罗
11、库溴铵去极化肌松药去极化肌松药非去极化肌松药非去极化肌松药常用的肌松药病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程去极化肌松药的作用机制去极化肌松药的作用机制v去极化肌松药先是产生类似于乙酰胆碱对受体的激动作用，随后出现对受体的阻滞作用。v机制：终板肌膜上的钠离子通道由双重闸门控制电压控制闸门和时间控制闸门。二者同时开放去极化：静息时时间控制闸门开放；激动剂与受体结合电压控制闸门开放，其开放到一定时间时间控制闸门自行关闭，后者的再次开放必须等电压控制闸门关闭后才能发生。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性
12、，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程去极化肌松药的作用机制去极化肌松药的作用机制v抗胆碱酯酶药物不能拮抗去极化肌松药的原因： 有去极化肌松药存在时，乙酰胆碱在接头部位的增多加重电压控制闸门的持续开放关闭了的时间控制闸门不能恢复到开放状态肌松作用。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程去极化肌松药的作用机制去极化肌松药的作用机制去极化阻滞的特征：v1）肌震颤后才出现肌松v2）强直刺激或四个成串刺激不出现衰减v3）不出现强直刺激后增强现象v4）抗胆碱酯酶药物可增强阻滞v5）非去极化肌松药有拮抗阻滞性质病原体侵入机
13、体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程IIII相阻滞相阻滞vII相阻滞是一个复杂的现象，当肌肉终板持续暴露在去极化肌松药的作用下即可发生。发生II相阻滞后，肌松药的作用显示为非去极化的表现，对强刺激和TOF的反应衰减，出现强直刺激后易化现象，可部分或全部被抗胆碱酯酶药拮抗。v一般认为应用琥珀胆碱后，TOF比值T4T1小于0.5即为发生II相阻滞；由于其机理复杂，一般不主张应用拮抗。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程非去极化肌松药的作用机制非去极化肌松药的作用机
14、制v机制：所有的非去极化肌松药的作用机制均是与乙酰胆碱竞争乙酰胆碱受体。非去极化肌松药与受体结合而不产生去极化作用阻止乙酰胆碱与受体结合。v只有当乙酰胆碱受体的两个结合位点同时被乙酰胆碱占据时产能使通道开放，只要受体的一个结合位点被非去极化肌松药占据，乙酰胆碱就无法产生作用。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程非去极化肌松药的作用机制非去极化肌松药的作用机制非去极化的特征：v1）阻滞前无肌震颤现象，强直刺激或四个成串刺激时出现衰减v2）强直刺激后出现增强现象v3）抗胆碱酯酶药物可拮抗阻滞v4）其他非去极化肌松药有增强作用
15、病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程非竞争性阻滞非竞争性阻滞v与受体结合而影响受体功能，结合位点不是乙酰胆碱的结合位点使受体不再快速开或关影响肌肉组织功能：分为受体脱敏感阻滞和通道阻滞两种。v受体脱敏感阻滞：运动终板长期受到乙酰胆碱或其他激动剂作用的结果。v通道阻滞：药物直接阻塞离子通道。某些抗生素和局麻药就是通过这一途径而起作用的。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的临床应用v全身麻醉中重要的辅助用药，用于麻醉
16、诱导时便于气管插管和术中维持良好肌松。v无镇静，麻醉和镇痛作用。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的临床应用v肌松药的选择原则：肌松作用良好，显效快，作用时间短，恢复快，无蓄积，无心血管不良反应，不释放组胺，可被抗胆碱酯酶药拮抗，代谢产物无肌松作用，对肝肾功能无明显影响。v烧伤，广泛创伤及神经疾患病人应用去极化肌松药常导致血钾浓度剧升，心跳骤停，应禁用去极化肌松药所致的肌震颤造成眼压增高，颅内压增高，胃内压增高，应慎用于相关的病人。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对
17、稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的临床应用v肌松药的有效剂量（ED95）常以抑制0.1-0.15Hz刺激尺神经所致拇指肌颤搐95%高度时的剂量。v气管插管长需2倍以上的ED95剂量。v非去极化肌松药可以用预注或3-4倍ED95剂量来加快起效时间。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的临床应用v临床上可根据具体手术选择不同作用时间的肌松药。v恢复指数（RI）：神经肌阻滞由25%恢复到75%所需的时间。vRI=2-3分钟为超短效：琥珀
18、胆碱 RI=5-7分钟为短效：美维库铵 RI=10-20分钟为中效：阿曲库铵，维库溴 铵，罗库溴铵 RI=30-60分钟为长效：二甲箭毒，潘库溴铵， 哌库溴铵，杜什库铵病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的临床应用药名 肾脏（%) 肝脏 (%) 其他琥珀胆碱 0 血浆胆碱酯酶水解筒箭毒碱 40-60 40 经胆汁阿库氯铵 70-90阿曲库铵 5 40 Hofmann消除或酯酶水解顺式阿曲库铵 16 Hofmann消除或酯酶水解美维库铵 10 少量经胆汁 血浆胆碱酯酶水解 杜什库铵 60-
19、90 少量经肝潘库溴铵 60-80 15-20经胆汁或肝代谢维库溴铵 10-20 50-80经胆汁哌库溴铵 60-90 5 经胆汁，3 经肝罗库溴铵 10-20 50-60经胆汁肌松药主要是由肝肾消除和排泄病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的临床应用一）用于气管插管 迅速控制呼吸道，可防止反流误吸。直接影响全麻诱导的时间。一般用量为2-3倍ED95，增大药物用量可以缩短起效时间并使肌松维持时间延长。 琥珀胆碱：静注60秒即可插管 罗库溴铵：现有非去极化肌松药中起效最 快，90秒左右即可
20、插管病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的临床应用（二）肌松的维持 肌松的强度和维持时间是以满足手术或治疗要求为目的。 一般追加剂量应为首次剂量的1/5-1/3,中时效的肌松药20-30分钟左右追加，长时效的在45分钟或更长的时间追加。肌松药的追加要根据手术的具体需求和所复合的其它药物具体分析。 吸入麻醉药达到一定深度时可产生肌松作用，并能增强肌松药的作用。硫喷妥钠，地西泮，咪达唑仑以及麻醉性镇痛药也能在一定程度上增强肌松药的作用。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳
21、定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的复合应用 琥珀胆碱与非去极化肌松药复合：互相拮抗。 非去极化肌松药复合应用： 1）前后复合应用：阻滞特点是以先前应用 的肌松药特性为主。 2) 同时复合应用：可能是协同或相加作 用。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）肌松药的临床应用（三）肌松药的临床应用（四）神经肌松功能监测及临床应用v神经肌松功能监测的原理：在神经肌松功能完整的 情况下，电刺激外周运动神经，只要刺激强度达到阈值，肌肉就会产生最大收缩，
22、再增大电流强度也不会增强肌肉收缩力。v监测时刺激电流强度一般比阈值大10%-20%，即所谓的超强刺激。超强刺激电流多在40-60mA。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（四）神经肌松功能监测及临床应用（四）神经肌松功能监测及临床应用常用的肌松检测方法v单次颤搐刺激（single twitch stimulation,SS):单次超强刺激，频率0.1-1.0Hz，刺激时间0.2ms,重复测试间隔时间不应少于10秒。v强直刺激（tetanic stimulaton,TS)：多采用30-50Hz，持续时间5秒。v连续四次刺激
23、（train-of-four stimulation,TOF)：一组连续四次的单次颤搐刺激，频率为2Hz,波宽0.2-0.3ms,每次刺激间隔0.5s。每组刺激间隔10s以上。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（四）神经肌松功能监测及临床应用（四）神经肌松功能监测及临床应用v强直刺激后计数（post tetanic count,PTC)v强直刺激后爆发刺激（post-tetanic burst,PTB)v双短强直刺激（double burst stimulation,DBS)病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内
24、环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（四）神经肌松功能监测及临床应用（四）神经肌松功能监测及临床应用临床上的应用：v给予肌松药后，神经肌肉接头部位开始受阻滞的阶段可以用TOF或TOF比值进行阻滞过程的监测；v当TOF的T1降到零以下时，需采用PTC监测，当PTC=0时，则采用PTBC监测。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（四）神经肌松功能监测及临床应用（四）神经肌松功能监测及临床应用单刺激4个成串刺激PTCA）确定超强刺激（1.0HZ）； B）气管插管时肌松监测（0.1HZ）A）气管插管时肌松监测； B）手术期维持外科肌松和肌松恢复期监测C）术后恢复室肌松消退监测A）肌松无效应期维持深度肌松 B）预测单刺激和四个成串刺激肌颤搐出现的时间 各种监测方法的应用各种监测方法的应用刺激方法临床应用DBS术后监测肌松消退及恢复室判断残余肌松LOGO肌松药创造全肌松药创造全麻新时代！麻新时代！
