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1、唐氏综合征早期治疗唐氏综合征早期治疗夏艳洁夏艳洁郑大一附属医院郑大一附属医院遗传与产前诊断中心遗传与产前诊断中心Early treatment of DownsEarly treatment of Downs SyndromeSyndrome 1 1 悲凉的悲凉的21三体发现者三体发现者19591959年，法国科学家年，法国科学家年，法国科学家年，法国科学家Jerome LejeuneJerome Lejeune发现了染色发现了染色发现了染色发现了染色体异常导致唐氏综合征。体异常导致唐氏综合征。体异常导致唐氏综合征。体异常导致唐氏综合征。LejeuneLejeune是个虔诚的天主教徒，当他意识
2、到自己的是个虔诚的天主教徒，当他意识到自己的是个虔诚的天主教徒，当他意识到自己的是个虔诚的天主教徒，当他意识到自己的发现将导致产前检测和流产时，他非常痛苦。发现将导致产前检测和流产时，他非常痛苦。发现将导致产前检测和流产时，他非常痛苦。发现将导致产前检测和流产时，他非常痛苦。2 2 Lejeune的愿望的愿望 Lejeune坚信治疗方法总有一天会被研发出来。坚信治疗方法总有一天会被研发出来。他曾写道，他曾写道，“我们迟早会战胜这种疾病，因为这比我们迟早会战胜这种疾病，因为这比把一个人送上月球所需的知识要少些。把一个人送上月球所需的知识要少些。”3 3 产前诊断的局限性产前诊断的局限性u 在美国
3、，在美国，60-70%的孕妇夫妇选择堕胎的孕妇夫妇选择堕胎u 在中国，接近在中国，接近100%的孕妇夫妇终止妊娠的孕妇夫妇终止妊娠4 4 筛查出遗传病后，不能治疗，只能筛查出遗传病后，不能治疗，只能终止妊娠，产前诊断医生成了终止妊娠，产前诊断医生成了“刽子刽子手手”？5 5 l1866，英国，英国Langdon Down首次描述首次描述l 1965， WHO将其正式定名为将其正式定名为“唐氏综合症唐氏综合症”l1959，法国，法国Lejeune发现疾病由发现疾病由21三体所致三体所致l1961， Lancet编辑首次用编辑首次用“唐氏综合症唐氏综合症”命名命名l 1974，唐氏综合征，唐氏综合
4、征Ts65Dn小鼠模型构建成功小鼠模型构建成功唐氏综合症研究历程唐氏综合症研究历程6 6 l2006， NIH设立唐氏综合征研究基金设立唐氏综合征研究基金l 2015，Texax启动百忧解用于唐氏胎儿孕妇的临床试验启动百忧解用于唐氏胎儿孕妇的临床试验l2011，Sequenom公司开始第一例无创公司开始第一例无创DNA检测检测l 2011，发现并筛选可改善唐氏小鼠认知和记忆的药物，发现并筛选可改善唐氏小鼠认知和记忆的药物唐氏综合症研究历程唐氏综合症研究历程7 7 唐氏综合征唐氏综合征uu 唐氏综合征患者细胞核中有唐氏综合征患者细胞核中有唐氏综合征患者细胞核中有唐氏综合征患者细胞核中有4747条
5、，额外的条，额外的条，额外的条，额外的2121号染色体号染色体号染色体号染色体携带了超过携带了超过携带了超过携带了超过250250个蛋白的编码基因，并传播给身体的每个蛋白的编码基因，并传播给身体的每个蛋白的编码基因，并传播给身体的每个蛋白的编码基因，并传播给身体的每个细胞，导致智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响个细胞，导致智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响个细胞，导致智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响个细胞，导致智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响寿命的缺陷，同时也使患者出现眼睛向上倾斜等特定寿命的缺陷，同时也使患者出现眼睛向上倾斜等特定寿命的缺陷，同时也使患者出现眼睛向上倾斜等特定寿命的缺陷，
6、同时也使患者出现眼睛向上倾斜等特定面容。面容。面容。面容。uu 无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法想象。想象。想象。想象。8 8 早期治疗的理由早期治疗的理由l 当怀孕至当怀孕至当怀孕至当怀孕至1515周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开始变慢，最严重的情况是大脑最终只有正常新生始变慢，最严重的情况是大脑最终只有正常新生始变慢，最严重的情况是大脑最终只有正常新生始
7、变慢，最严重的情况是大脑最终只有正常新生儿的儿的儿的儿的75%75%l个体的神经系统形成主要发生在子宫里，个体的神经系统形成主要发生在子宫里，个体的神经系统形成主要发生在子宫里，个体的神经系统形成主要发生在子宫里，从出生从出生到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触的形成。的形成。的形成。的形成。l 拯救神经的形成，必须在产前进行！拯救神经的形成，必须在产前进行！拯救神经的形成，必须在产前进行！拯救神经的形成，必须在产前进行！9 9 早期治疗早期治疗成人治疗成人治疗1
8、010 无创无创DNA检测检测 波士顿大学神经发育和智力障碍实验室负责人波士顿大学神经发育和智力障碍实验室负责人波士顿大学神经发育和智力障碍实验室负责人波士顿大学神经发育和智力障碍实验室负责人Tarik HaydarTarik Haydar：“ “想要解决这个问题，关键是尽想要解决这个问题，关键是尽想要解决这个问题，关键是尽想要解决这个问题，关键是尽可能早地检测到异常。可能早地检测到异常。可能早地检测到异常。可能早地检测到异常。” ” 产前无创产前无创产前无创产前无创DNADNA检测可以在孕早期确诊唐氏患检测可以在孕早期确诊唐氏患检测可以在孕早期确诊唐氏患检测可以在孕早期确诊唐氏患儿，为治疗争
9、取宝贵的时间。这意味着若儿，为治疗争取宝贵的时间。这意味着若儿，为治疗争取宝贵的时间。这意味着若儿，为治疗争取宝贵的时间。这意味着若1212周就周就周就周就能发现胎儿为能发现胎儿为能发现胎儿为能发现胎儿为2121三体，可争取约三体，可争取约三体，可争取约三体，可争取约2828周的时间进行周的时间进行周的时间进行周的时间进行治疗治疗治疗治疗为唐氏胎儿早期治疗保驾护航为唐氏胎儿早期治疗保驾护航1111 唐氏胎儿治疗方案唐氏胎儿治疗方案从动物模型到临床试验从动物模型到临床试验1212 治疗方案治疗方案1 1抗氧化物芹黄素抗氧化物芹黄素u 2011 2011年，美国麻省年，美国麻省年，美国麻省年，美国
10、麻省FloatingFloating儿童医院塔夫茨医疗中儿童医院塔夫茨医疗中儿童医院塔夫茨医疗中儿童医院塔夫茨医疗中心母胎研究所心母胎研究所心母胎研究所心母胎研究所BianchiBianchi小组发现唐氏综合征胎儿羊小组发现唐氏综合征胎儿羊小组发现唐氏综合征胎儿羊小组发现唐氏综合征胎儿羊水中水中水中水中300300个基因转录异常，且这些基因多数位于个基因转录异常，且这些基因多数位于个基因转录异常，且这些基因多数位于个基因转录异常，且这些基因多数位于2121号染色体上。号染色体上。号染色体上。号染色体上。u Bianchi Bianchi另外发现唐氏综合征胎儿基因型表现出了另外发现唐氏综合征胎儿
11、基因型表现出了另外发现唐氏综合征胎儿基因型表现出了另外发现唐氏综合征胎儿基因型表现出了高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。异常的氧化应激坏境异常的氧化应激坏境影响新神经元形成影响新神经元形成1313 u Bianchi Bianchi小组对小组对小组对小组对13001300种化学药物进行研究，发现种化学药物进行研究，发现种化学药物进行研究，发现种化学药物进行研究，发现1010种药物可影响转录或氧化应激种药物可影响转录或氧化应激种药物可影响转录或氧化应激种药物可影响转录或氧化应激u 进一步
12、动物实验证实，抗氧化物进一步动物实验证实，抗氧化物进一步动物实验证实，抗氧化物进一步动物实验证实，抗氧化物芹黄素芹黄素对唐氏小对唐氏小对唐氏小对唐氏小鼠的认知能力显著改善鼠的认知能力显著改善鼠的认知能力显著改善鼠的认知能力显著改善u 20132013年，年，年，年，BianchiBianchi开始对芹黄素进行开始对芹黄素进行开始对芹黄素进行开始对芹黄素进行临床测试临床测试临床测试临床测试，发，发，发，发现该药物能减少一些胎儿羊水细胞中现该药物能减少一些胎儿羊水细胞中现该药物能减少一些胎儿羊水细胞中现该药物能减少一些胎儿羊水细胞中2121染色体上的染色体上的染色体上的染色体上的基因过量表达基因过
13、量表达基因过量表达基因过量表达1414 治疗方案治疗方案2 2抗氧化物儿茶素抗氧化物儿茶素 2016 2016年年年年7 7月，巴塞罗纳基因组调控中心的研究月，巴塞罗纳基因组调控中心的研究月，巴塞罗纳基因组调控中心的研究月，巴塞罗纳基因组调控中心的研究员员员员Mara DierssenMara Dierssen的一项研究表明绿茶中的一种复的一项研究表明绿茶中的一种复的一项研究表明绿茶中的一种复的一项研究表明绿茶中的一种复合物合物合物合物表没食子儿茶素没食子酸酯表没食子儿茶素没食子酸酯表没食子儿茶素没食子酸酯表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate(Epigal
14、locatechin gallate，EGCG)EGCG)对唐氏综合征具对唐氏综合征具对唐氏综合征具对唐氏综合征具有一定的治疗作用有一定的治疗作用有一定的治疗作用有一定的治疗作用 1515 u 采用双盲研究共纳入采用双盲研究共纳入采用双盲研究共纳入采用双盲研究共纳入8484名唐氏综合征患者（名唐氏综合征患者（名唐氏综合征患者（名唐氏综合征患者（16-16-34y34y）。受试者随机接受）。受试者随机接受）。受试者随机接受）。受试者随机接受EGCGEGCG或安慰剂治疗，疗或安慰剂治疗，疗或安慰剂治疗，疗或安慰剂治疗，疗程为程为程为程为1212个月。治疗中每周均接受个月。治疗中每周均接受个月。治疗
15、中每周均接受个月。治疗中每周均接受1 1次认知训练。次认知训练。次认知训练。次认知训练。u 受试者在治疗的第受试者在治疗的第受试者在治疗的第受试者在治疗的第3 3、6 6和和和和1212个月及治疗结束后的个月及治疗结束后的个月及治疗结束后的个月及治疗结束后的第第第第6 6个月接受认知能力测试及颅脑影像学检查。个月接受认知能力测试及颅脑影像学检查。个月接受认知能力测试及颅脑影像学检查。个月接受认知能力测试及颅脑影像学检查。u EGCGEGCG不仅改变了患者的认知能力，患者的推理、不仅改变了患者的认知能力，患者的推理、不仅改变了患者的认知能力，患者的推理、不仅改变了患者的认知能力，患者的推理、记忆
16、、学习和注意力也均有一定的改善。记忆、学习和注意力也均有一定的改善。记忆、学习和注意力也均有一定的改善。记忆、学习和注意力也均有一定的改善。1616 u 氟西汀氟西汀（百忧解），是一种选择性（百忧解），是一种选择性（百忧解），是一种选择性（百忧解），是一种选择性5-5-羟色胺再摄取羟色胺再摄取羟色胺再摄取羟色胺再摄取抑制剂，常用抗抑郁症药物抑制剂，常用抗抑郁症药物抑制剂，常用抗抑郁症药物抑制剂，常用抗抑郁症药物u 2014 2014年，意大利神经生理学家年，意大利神经生理学家年，意大利神经生理学家年，意大利神经生理学家Renata Renata 发现氟西汀改发现氟西汀改发现氟西汀改发现氟西汀改
17、善善善善Ts65DnTs65Dn小鼠大脑发育，且当小鼠发育至小鼠大脑发育，且当小鼠发育至小鼠大脑发育，且当小鼠发育至小鼠大脑发育，且当小鼠发育至4545天时，天时，天时，天时，氟西汀的改善效果依然持续氟西汀的改善效果依然持续氟西汀的改善效果依然持续氟西汀的改善效果依然持续u 德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的临临临临床研究床研究床研究床研究给予决定生育唐氏综合征小孩的孕妇以氟西给予决定生育唐氏综合征小孩的孕妇以氟西给予决定生育唐氏综合征小孩的孕妇以氟西给予决定生
18、育唐氏综合征小孩的孕妇以氟西汀药物治疗，并给予新生儿服用汀药物治疗，并给予新生儿服用汀药物治疗，并给予新生儿服用汀药物治疗，并给予新生儿服用2 2 2 2年年年年治疗方案治疗方案3 3氟西汀氟西汀1717 Guidi S, et al. CrossRef Medline, 2014.Guidi S, et al. CrossRef Medline, 2014.1818 u John HopkinsJohn Hopkins大学的大学的大学的大学的Roger ReveesRoger Revees研究发现唐氏综研究发现唐氏综研究发现唐氏综研究发现唐氏综合症模型鼠的小脑和海马体发育初期发生异常；合症模
19、型鼠的小脑和海马体发育初期发生异常；合症模型鼠的小脑和海马体发育初期发生异常；合症模型鼠的小脑和海马体发育初期发生异常；u 唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过程，使得其小脑唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过程，使得其小脑唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过程，使得其小脑唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过程，使得其小脑无法达到正常大小，也无法行使正常功能。无法达到正常大小，也无法行使正常功能。无法达到正常大小，也无法行使正常功能。无法达到正常大小，也无法行使正常功能。u 出生后第出生后第出生后第出生后第2 2 2 2天，向其小脑中注射一种强力生长因子天，向其小脑中注射一种强力生长因子天，向其小脑中注射一种强力生长
20、因子天，向其小脑中注射一种强力生长因子Sonic hedgehogSonic hedgehog，即可使其小脑以正常速度发育到正，即可使其小脑以正常速度发育到正，即可使其小脑以正常速度发育到正，即可使其小脑以正常速度发育到正常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解治疗方案治疗方案4 4神经生长因子神经生长因子1919 2013年，马萨诸塞大学细胞和发育生物年，马萨诸塞大学细胞和发育生物学家学家Jeanne Lawrence教授教授体外采用锌指酶体外采用锌指酶编辑技术，将
21、编辑技术，将XISTXIST插入唐氏患者来源的干细插入唐氏患者来源的干细胞，整体沉默了胞，整体沉默了1 1条条2121号染色体。号染色体。治疗方案治疗方案5 5染色体沉默染色体沉默2020 唐氏综合症治疗的方法唐氏综合症治疗的方法l 药物疗法药物疗法l 染色体疗法染色体疗法l 其他方法其他方法2121 临床试验药物类型临床试验药物类型l 抗氧化剂抗氧化剂l 神经生长因子神经生长因子l 胆碱途径增强剂胆碱途径增强剂l 谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂l DYRK1A激酶活性抑制剂激酶活性抑制剂l 其他其他2222 唐氏胎儿治疗存在的问题唐氏胎儿治疗存在的问题 安全性问题：孕妇和胎儿安全性问题：孕妇和胎儿 治疗的靶向性问题治疗的靶向性问题 治疗的时机问题治疗的时机问题2323 3月月21日日唐氏综合征日唐氏综合征日首要关注唐氏综合征治疗首要关注唐氏综合征治疗2424 谢谢 谢谢 各各 位位 ！2525
