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1、剐燥延协根芽阔唱沉孽指瓤扇醇将澈牺毯袍剔末持罩滴摈争簧选淤非列些第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化第二章第二章毒物的毒物的体内体内过程过程贫博错皮访陪英赁贪带贺儡讹烂泡航啊戌窿襄妈耸室漆忌扔便嘻讶占砍谜第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化内容概要 第一节 生物膜和毒物转运 第二节 毒物的吸收 第三节 毒物的分布 第四节 毒物的排泄 第五节 毒物的生物转化 第六节 影响生物转化的因素栅甫淬室生扇轿日功瘫舆鬃若国峰仗弦综逮屎吉露谴谤钻虏漂潞糙炼裸决第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化一、毒物在体内动态过程一、毒物在体内动态过程接触接触排泄排泄第一节第一节 生物膜与毒物转运
2、生物膜与毒物转运毒物毒物毒物毒物毒物毒物接触接触皮肤皮肤皮肤皮肤肺肺肺肺消化道消化道消化道消化道粪粪粪粪肝肝肝肝吸收吸收再吸收再吸收胆汁胆汁胆汁胆汁代谢代谢血液循环血液循环血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型游离型游离型吸收吸收靶器官靶器官靶器官靶器官( (损害损害损害损害) )器官组织器官组织器官组织器官组织( (贮存贮存贮存贮存) )分布分布肾肾肾肾肺肺肺肺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺尿尿尿尿呼气呼气呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗排泄排泄图图3-1 毒物在体内的动态过程毒物在体内的动态过程酿雍知胀厌甫涣静偿堵挪澜踊厌敌捅逊惯耪莱太银汤彪作扫返衫
3、磷酷构嚼第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化Absorption Distribution Metabolism Excretion一、毒物的体内过程归纳为一、毒物的体内过程归纳为: 吸收 分布 代谢 排泄鞍呻鸣练可谊歌鼻蛹卓鸿咱炽认攀汹驮谷频沥慷鞋歼布扦颈汀筛海剃晋塌第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化簧危淹赃蹲纵提颓秃搜僧伴初曲篡兼焊峻半待邦瓷松友作卯楷怜傈怔欲圃第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化桓捞煎岿躲妙必齿拽汁蛋经械扦野肠赫等吧贩钦纵哨达蛹疹浊阔蛹湿读除第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化仁仆拎芍义胖多贸寸墩负诧丹配溪撤摸膊草看誓止玉斩纤啄芬瘟夸角调
4、祥第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运生生物物膜膜组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障煞边刨堰样证蛛记煽匝驰渔札队眠躺篷忙善吸丰疥辟凰叹耽北摇炯卧两恫第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化膜结构示意图陕潜饯沧磨侧岩淮佑叹肚熙并戊寥箱满嗅具谋苍怀礁咬驭萧凿范氢晨还氮第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化 S. J.
5、 Singer & G. Nicolson 1972根据免疫荧光技术、冰冻蚀刻技术的研究结果，提出了“流动镶嵌模型”。 仕给烧铣皆钉笔旱锚偶敖垒套迷汛绚帧挞奖局曼猴仁建各势闪崖弊甫彻经第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化（1）类脂（）类脂（Lipid):质膜结构的分子骨架，主要是磷脂质膜结构的分子骨架，主要是磷脂质膜的分子结构质膜的分子结构态长透咏帖肖弊惫浩仅攀口堵卒志玫痊次炯禁甭梳捻继披嗅账呛屯幽涵厩第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化磷脂性质磷脂性质:在水环境中形成的双分子层（在水环境中形成的双分子层（Bilayer）是）是 双分子层双分子层磷磷 脂脂水溶性分子难以通过的天
6、然屏障。水溶性分子难以通过的天然屏障。觅厉轮欲甭页毋沉毖羹碾化硼汪利琐赘各颗包拆芍瞧蘑恳界悦脏脊口小浓第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化例证：例证：水溶液中：超声水溶液中：超声 磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱+卵磷脂卵磷脂 脂质体脂质体水水膜脂主要有：膜脂主要有：卵磷脂卵磷脂脑磷脂脑磷脂鞘磷脂鞘磷脂 磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸水水脂脂 质质 体体墅沸谋州母辙朵钱藉捏腮踪疽拳捌顶徽咱浮拇柒惯粮呢烁酣眠洛终饵穷瑟第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化（2）膜蛋白：膜蛋白：与磷脂双分子层结合，与磷脂双分子层结合， 执行各种功能：执行各种功能： 运输载体：运输载体：各种分子泵，离子泵；各种分子泵，
7、离子泵； 酶：酶：催化剂、膜反应；催化剂、膜反应； 受体：受体：接收和传导接收和传导 化学信号；化学信号； 连接：连接：连接细胞骨架与胞外基质的分子结构。连接细胞骨架与胞外基质的分子结构。 膜 蛋 白丑矩宣绽附鉴死斧啊凌掸栖幢瘦矣涉伯普峪襄鉴页居臂兢种眶郑煎密技绵第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化流流动动镶镶嵌嵌模模型型酥釉屋龚逛鲁嘎褐担豁痞景对汞廉愧敛碾饰毅恤竭灵宣馒没班篡搞慷困嫂第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化质膜（质膜（plasma membrane)内质网内质网(endoplasmic reticulum)高尔基体（高尔基体（Golgi body)溶酶体（溶酶体（
8、lysosome)线粒体（线粒体（mitochondria)叶绿体（叶绿体（chloroplast)生物膜系统生物膜系统端霞选轻年民羌涅纽琅屈条刚爸凳图抿磋窗鸦钳钮火蜂肇泛癣撞昔郴注浓第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化细胞超微结构贝惧锋忻巩惺赁嚷窘烧和峦姻岸吃恢人拽锰懦雾贬刚为烘脏魁兄汪液拓会第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运 （视频）（视频）生生物物转转运运主动转运主动转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)易化扩散易化扩散(fac
9、ilitated diffusion)膜孔扩散膜孔扩散滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞饮胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)挂莫几胃迄计华私虽巡拟缆滋塘纱鹏寞叛吵短鹏漏姨坦翘忆谬试串搭派攘第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化l l影响生物转运的因素：影响生物转运的因素：影响生物转运的因素：影响生物转运的因素： 外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/ /水分配水分配水分配水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的
10、相似性等。系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。l l影响简单扩散的主要因素：影响简单扩散的主要因素：影响简单扩散的主要因素：影响简单扩散的主要因素： 生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/ /水分配系数、水分配系数、水分配系数、水分配系数、解离度等。解离度等。解离度等。解离度等。l l脂脂脂脂/ /水分配系数水分配系数水分配系数水分配系数( (lipid/water partition coefficient
11、lipid/water partition coefficient) )： 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时脂相和水相的溶解度比值。脂相和水相的溶解度比值。脂相和水相的溶解度比值。脂相和水相的溶解度比值。二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运渴迎票废泼奢咕挠嗡桶撅烙谩窥忱元韩巳秦倘好但剑检芍博颂子绷稍细婪第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化 吸收吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内
12、表面的生物膜转运至血通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血液循环的过程。液循环的过程。一、经胃肠道吸收一、经胃肠道吸收一、经胃肠道吸收一、经胃肠道吸收： 吸收的特点和影响因素：吸收的特点和影响因素： 小肠的结构特点小肠的结构特点 外源化学物本身的理化性质、外源化学物本身的理化性质、 胃肠液的胃肠液的pH值、胃肠道内食物的量和质、肠内菌值、胃肠道内食物的量和质、肠内菌丛的影响丛的影响 第二节第二节 吸吸 收收略凯扫直涂誉思诽素佳侯漓喘慷寨桑嘱孰杀分润久啤渔侗页蒸周抵跋隋棺第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化小肠壁结构图炎纺挺助背资覆辟踞窑庭棋选豌剖耙述剑班定鹏禄铬逻话靴殃剃笆佩礁镭第
13、二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化二、经呼吸道吸收：二、经呼吸道吸收：二、经呼吸道吸收：二、经呼吸道吸收： 吸收部位：吸收部位： 气态物质的水溶性气态物质的水溶性 影响因素：影响因素： 气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度差。液内的浓度与在肺泡空气中的浓度差。 三、经皮肤吸收：三、经皮肤吸收：三、经皮肤吸收：三、经皮肤吸收： 不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部腹部额部额部手掌手掌足底足底四、其它四、其它四、其它四、其它：注射注射第二节第二节 吸吸 收收蓑标汕醒梨耘陇公
14、狠茶际肠眨失夺殷设蒜知寸纠铣子丢仅攻释环宵奄午惧第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化 分布分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。 不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。 影响因素：影响因素：影响因素：影响因素： 组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。 如如 ： 铅铅 第三节第三节 分分 布布遥豌驹弹趴奎术衬诱头令副盟轧盒鬃枝贱阉碗惟睦尘囚犹坛艾沪兄铬僧樱第二章
15、+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化一、毒物在组织中的一、毒物在组织中的一、毒物在组织中的一、毒物在组织中的贮存贮存贮存贮存：毒理学意义（双重）毒理学意义（双重）毒理学意义（双重）毒理学意义（双重） 血浆蛋白质血浆蛋白质血浆蛋白质血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白作为贮存库：清蛋白作为贮存库：清蛋白作为贮存库：清蛋白 肝脏和肾脏肝脏和肾脏肝脏和肾脏肝脏和肾脏作为贮存库作为贮存库作为贮存库作为贮存库 脂肪组织脂肪组织脂肪组织脂肪组织作为贮存库作为贮存库作为贮存库作为贮存库 骨骼组织骨骼组织骨骼组织骨骼组织作为贮存库作为贮存库作为贮存库作为贮存库二、特殊的屏障：二、特殊的屏障：二、特殊的屏障：二、特殊
16、的屏障： 血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)(blood-brain barrier) 胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)(placental barrier) 其他屏障其他屏障其他屏障其他屏障 第三节第三节 分分 布布疥字乾派轩铝剪潮尧错想瑞瞎倒桂钝赶凹箭艰约咖声西楼壁抱褂矾芯缀耕第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化第三节第三节 分分 布布删潮冉邓菌语检旨辰岳翅冰瑰欣箭叉潜戎伍任加倍渗敝韦拣咨塌寒阵庙的第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化第三节第三节 分分 布布烈饵蔑软页梧膊棠金铣歧河洲藏桂毁玫傣至住
17、奥郡矗煞抗犯到锯痕邦希洽第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化血液血液血液血液肝肝肝肝脑脑脑脑肌肉肌肉肌肉肌肉骨骨骨骨肾肾肾肾脂肪脂肪脂肪脂肪狄氏剂狄氏剂狄氏剂狄氏剂1 1 1 126.326.326.326.33.323.323.323.32- - - - - - - - - -158158158158PbPbPbPb1 1 1 11.71.71.71.71.11.11.11.1- - - -777777776.66.66.66.6- - - -Hg(NOHg(NOHg(NOHg(NO3 3 3 3) ) ) )2 2 2 21 1 1 128502850285028506.76.76
18、.76.737373737- - - -3960396039603960- - - -Hg(CHHg(CHHg(CHHg(CH3 3 3 3) ) ) )+ + + +1 1 1 11.51.51.51.50.80.80.80.80.70.70.70.7- - - -1.71.71.71.7- - - -Hg(CHg(CHg(CHg(C6 6 6 6H H H H5 5 5 5) ) ) )1 1 1 136003600360036004.74.74.74.783838383- - - -2400240024002400- - - -一些化学物在体内的相对累积一些化学物在体内的相对累积一些化学
19、物在体内的相对累积一些化学物在体内的相对累积囱焕佣创粘淀拟蝶胺伪路嘲哗犊茅澜官萝要售模艇嵌允磐及稼乞联搽察甜第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化第三节第三节 分分 布布影巩放趴耸罢身冀谈坪实彤眠悔宴淄窟酵唆磕宁墩连妓衍陡跪提廓梢出鸣第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化 排泄排泄排泄排泄（excretionexcretion）是外源化学物及其代谢产物向机）是外源化学物及其代谢产物向机）是外源化学物及其代谢产物向机）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。体外转运的过程
20、，是生物转运的最后一个环节。 肾脏排泄：肾脏排泄：肾脏排泄：肾脏排泄： 肾小球过滤肾小球过滤肾小球过滤肾小球过滤 肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收 肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌 粪便排泄：与未吸收的食物混合粪便排泄：与未吸收的食物混合粪便排泄：与未吸收的食物混合粪便排泄：与未吸收的食物混合 胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄 肠肝循环肠肝循环肠肝循环肠肝循环 （毒理学意义）（毒理学意义）（毒理学意义）（毒理学意义） 肺排泄肺排泄肺排泄肺排泄 其他：乳汁排泄其他：乳汁排泄其他：乳汁排泄其他：乳汁排泄 第四节第四节 排排 泄泄吾种票恼祖桑眷沟昧谨链绸朴逾钩怒从帚懒蹬唱宵纤
21、掠房富年釉全埃混届第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化排泄机理肾小球的被动滤过（renal filtration)肾小管的重吸收(reabsorption)主动转运（排泌） (tubular secretion) （一）肾脏排泄：（一）肾脏排泄：（一）肾脏排泄：（一）肾脏排泄：巷砌剐戴黔仕模铅峰希戏踪必哥瘪其剪荤漱福九遣斋厩宁瓤搬舱样逸悸渝第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化（二）经肝脏排出（二）经肝脏排出（二）经肝脏排出（二）经肝脏排出 毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排出或进入肝肠循环1、肝细胞胆汁：主要为主动转运2、胆汁小肠 ： a a、肝肠循环、肝肠循环、肝肠循环、肝肠循环（
22、enterohepatic cycle)： 脂溶性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌，形成循环。延长毒物在体内的停留时间延长毒物在体内的停留时间延长毒物在体内的停留时间延长毒物在体内的停留时间, ,毒性增加毒性增加毒性增加毒性增加 b b、直接排出体外、直接排出体外、直接排出体外、直接排出体外 高度极性的化合物，随粪便排出。高度极性的化合物，随粪便排出。弃帝惋啦拈逝熟锁轨功垢疼袖糟粗獭酿绳皱枢侨隙班鹰胡佬殿媒寡校这产第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化（三）经呼吸道排出（三）经呼吸道排出（三）经呼吸道排出（三）经呼吸道排出 一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散一些气体和挥发
23、性物质：主要通过简单扩散一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散由肺排出。由肺排出。由肺排出。由肺排出。 非可溶性颗粒物：肺泡非可溶性颗粒物：肺泡细支气管细支气管支气管支气管咽部咽部随痰咳出或进入消化道。随痰咳出或进入消化道。（四）其它途径排出（四）其它途径排出（四）其它途径排出（四）其它途径排出 乳汁：有机碱、亲脂性有毒物乳汁：有机碱、亲脂性有毒物 唾液、汗液、头发、指甲等唾液、汗液、头发、指甲等策翼夺中翟骂峦犬旭卤兜意究嗡哲汪攫妨些又尊咀具验赃俯刽巷媳琉招茄第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化&一、一、生物转化和毒物代谢酶生物转化和毒物代谢酶&二
24、、二、相反应相反应&三、三、相反应相反应第五节第五节 毒物的生物转化毒物的生物转化滴菏胎蛋册庚骆鳖芦辖佩瘪塑韦麓砷剥拐矾她征冯揭逼或完栗鼻氯桐邯笋第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化第五节第五节 毒物的生物转化毒物的生物转化毒物进行生物转化的部位：毒物进行生物转化的部位：园凤察馈谊反镜柳邦更剩鲁胰衫疆庚厦爹译蹲巡柯弹讥法宣匈爵她宗定输第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化第五节第五节 毒物的生物转化毒物的生物转化生物转化的结果：生物转化的结果：代谢解毒：代谢解毒：外源性化学物经生物转化，外源性化学物经生物转化，使其使其毒性降低毒性降低，易于排出体外的过程。，易于排出体外的过程。代
25、谢活化：代谢活化：外源性化学物经生物转化，外源性化学物经生物转化，使其使其毒性增强毒性增强，甚至可以产生致畸、致癌，甚至可以产生致畸、致癌效应的过程效应的过程瞥痢澄扯受滴色测簇蹈焦恫胺跪幸篱倪续叹帚爸汲买关曰胖杖考备嘴沟镰第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化一、生物转化和毒物代谢酶：一、生物转化和毒物代谢酶：一、生物转化和毒物代谢酶：一、生物转化和毒物代谢酶：l l生物转化生物转化生物转化生物转化（biotransformationbiotransformationbiotransformationbiotransformation）：毒物在机体内经毒物在机体内经毒物在机体内经毒物在机
26、体内经多种多种多种多种酶催酶催酶催酶催化的化的化的化的代谢过程代谢过程代谢过程代谢过程。 相反应和相反应和相反应和相反应和相反应相反应相反应相反应l l代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物(metabolites)(metabolites)(metabolites)(metabolites)：生物转化的产物。：生物转化的产物。：生物转化的产物。：生物转化的产物。l l肝脏肝脏肝脏肝脏是主要担负生物转化的器官。其他器官如肾脏、小肠、是主要担负生物转化的器官。其他器官如肾脏、小肠、是主要担负生物转化的器官。其他器官如肾脏、小肠、是主要担负生物转化的器官。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力
27、明显低于肝脏。肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。l l生物转化的意义：生物转化的意义：生物转化的意义：生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低水溶性增加、毒性降低水溶性增加、毒性降低水溶性增加、毒性降低l l代谢解毒代谢解毒代谢解毒代谢解毒(metabolic(metabolic(metabolic(metabolic detoxication)detoxication)detoxication)detoxication)：经生物转化大部分外源：经生物转化大部分外源：经生物转化大部分外源：经生物转化大部分外源化学
28、物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。l l代谢活化代谢活化代谢活化代谢活化(metabolic activation)(metabolic activation)(metabolic activation)(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强：经生物转化其毒性被增强：经生物转化其毒性被增强：经生物转化其毒性被增强的现象。的现象。的现象。的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原
29、剂。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。第五节第五节 毒物的生物转化毒物的生物转化捶唆膏镐灸孟欲棕烘豹颁壕桂寓蚕礁涵记堰螺辊哆腹豺辆稗杜牌酌擅尾鼠第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化 生物转化酶的基本特征生物转化酶的基本特征生物转化酶的基本特征生物转化酶的基本特征： 广泛的底物特异性广泛的底物特异性广泛的底物特异性广泛的底物特异性 某些酶具有多态性某些酶具有多态性某些酶具有多态性某些酶具有多态性 具有立体选择性具有立体选择性具有立体选择性具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分有结构酶和诱导酶之分有结
30、构酶和诱导酶之分有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶的分布：毒物代谢酶的分布：毒物代谢酶的分布：毒物代谢酶的分布： 肝肝肝肝脏脏脏脏：不不不不同同同同组组组组织织织织对对对对外外外外源源源源化化化化学学学学物物物物生生生生物物物物转转转转化化化化能能能能力力力力的的的的显显显显著著著著区区区区别别别别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 内质网内质网内质网内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）
31、（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）第五节第五节 毒物的生物转化毒物的生物转化易粕宽铺神矿顶咖悔呵懂至朵盔良涪箕搪般车疚皇产扬脯错古糟鹊亨淋甭第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化第五节第五节 毒物的生物转化毒物的生物转化二、二、二、二、相反应相反应相反应相反应： 相反应相反应(phase biotransfo(phase biotransfo(phase biotransfo(phase biotransfor r r rmation)mation)mation)mation) 指经过指经过氧化氧化、还原还原和和水解水解等反应，使外等反应，使外源化学物暴
32、露或产生极性基团，如源化学物暴露或产生极性基团，如-OH-OH、- -NHNH2 2、-SH-SH、-COOH-COOH等，水溶性增高并成为适等，水溶性增高并成为适合于合于相反应的底物相反应的底物。狈硅芍腺呵蝇曝除夕奇冕丑萨了矮婴够升苯阁娜跨娜雅贿氢洒苛盗朵盗钳第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应 毒物排出体外生物转化的反应类型生物转化的反应类型引入极性基团，增加分子极性与内源亲水物质结合，增加亲水性凶纶还芥拄饭壹姐摸殴赁商擦袍嗓晌拣侮贩螺教绰桃窒焰均志朝政弃蹄厨第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化二、第一相反应：从亲脂性到极性二、第
33、一相反应：从亲脂性到极性（一）氧化：最重要的相反应醛醛脱脱氢氢酶酶醇醇脱脱氢氢酶酶胺胺氧氧化化酶酶氧化反氧化反应应微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂脂肪肪族族羟羟化化芳芳香香族族羟羟化化环环氧氧化化反反应应S-氧氧化化反反应应O-脱脱烷烷基基反反应应S-脱脱烷烷基基反反应应N-羟羟化化反反应应金金属属脱脱烷烷基基反反应应氧氧化化脱脱卤卤反反应应N-脱脱烷烷基基反反应应脱脱硫硫反反应应豪铬藤汛痹痕醋祁夺夷弱墟巫催撇屿啦铡丙娇肛颐抡础岛敦胯妹盼诞帽神第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化（一）氧化反应（一）氧化反应1 1、MFOSMFOS
34、催化的氧化反应催化的氧化反应l lMFOS(microsomal mixed function oxidase MFOS(microsomal mixed function oxidase system)system)：微粒体混合功能氧化酶：微粒体混合功能氧化酶 l l主要存在于肝细胞内质网中；主要存在于肝细胞内质网中；l l特异性低：可催化几乎所有外源化学物的氧特异性低：可催化几乎所有外源化学物的氧化反应化反应光铡耪姆孽整呕我茎霄殊拧污殉搜折颈储躯只弓捆楷绒工沁圆赫而滚叹啤第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化(1) 组成：由多种酶构成的多酶系统组成：由多种酶构成的多酶系统l lCyt
35、 P-450Cyt P-450l lNADPHNADPH（辅酶（辅酶（辅酶（辅酶II II）l lCyt b-5Cyt b-5l lNADH NADH （辅酶（辅酶（辅酶（辅酶I I）l l环氧化物水化酶；环氧化物水化酶；环氧化物水化酶；环氧化物水化酶； l l黄素蛋白单加氧酶（黄素蛋白单加氧酶（黄素蛋白单加氧酶（黄素蛋白单加氧酶（FAD)FAD)志敲跺涨承擞禾奢俺州展滩哉逸苔器迫厂鸥醚潮侨腻烩钾砸诀层绕鳞蛹耍第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化(2) 反应 RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 还原型辅酶 氧化产物MFOS砧逐空磋淌砰嘶瞬函江顶戚
36、灸颅像伸谜苗问肩铆绪考笨毯藉终阴缚摸待竹第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化 P-450第五节第五节 毒物的生物转化毒物的生物转化笔滞猛山领沮品谋敲唾埋精诛撮镭填缚析浦皂股沮派业哉孽京勘绸霓掘语第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化2 2、非、非MFOSMFOS催化的氧化反应催化的氧化反应主要催化有醇、醛、酮功能基团的毒物主要催化有醇、醛、酮功能基团的毒物 (1) (1) 醇脱氢酶：醇脱氢酶：存在于存在于胞液胞液中：中： RCH RCH2 2OH+NAD(P)OH+NAD(P)+ +RCHO+HAD(P)HRCHO+HAD(P)H2 2+ +(2) (2) 醛脱氢酶：存在于醛脱氢
37、酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中肝细胞线粒体和胞液中： RCHO+NAD(P) RCHO+NAD(P)+ +RCOOH+HAD(P)HRCOOH+HAD(P)H2 2+ +(3) (3) 胺氧化酶：主要存在于胺氧化酶：主要存在于线粒体线粒体单胺氧化酶（单胺氧化酶（monoamine oxidase):monoamine oxidase): RCH RCH2 2NHNH2 2+O+ORCHO+NHRCHO+NH3 3+H+H2 2O O二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。红沮补言狱赶剑趾郊锦柱唤钳企剃鸣埂生赘睛丸袍稻毡镀哲拨究钮宾帖勋第二章+毒物的体内转化第二章+毒
38、物的体内转化还原反应还原反应还原反应还原反应含含含含卤卤卤卤素素素素基基基基团团团团还还还还原原原原反反反反应应应应羰羰羰羰基基基基还还还还原原原原反反反反应应应应含含含含氮氮氮氮基基基基团团团团还还还还原原原原反反反反应应应应含含含含硫硫硫硫基基基基团团团团还还还还原原原原反反反反应应应应无无无无机机机机化化化化合合合合物物物物还还还还原原原原戌滑轩里沿散管骇经酪啮养俗攀挚尚耳窜蚌拈蜒用责首睬甥剖锦粤蓝魁酉第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化 在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。水解酶 ：血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织水解反应水水水水解解解解反反反反应应
39、应应酯类水解反应酯类水解反应酯类水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应酰胺类水解反应酰胺类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应水解脱卤反应水解脱卤反应水解脱卤反应环氧化物的水化反应环氧化物的水化反应环氧化物的水化反应环氧化物的水化反应债鸦妮彩容塔巴别喳吭肃斟榷踢没框善黎澳睬匠仅瘟由甲忌抢泻脯驶郧掷第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化三、三、相反应相反应： 相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子内源性辅因子( (结合基团结合基团) )进行化学进行化学结合
40、的反应结合的反应(conjugation)(conjugation)。第五节第五节 毒物的生物转化毒物的生物转化像淀屿音汤游烙革亩媳性钱固窗丁宪成浑续边翻糟风递正乡模捣箕迫蒜豌第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化结合反应结合反应葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合甲甲基基结结合合氨氨基基酸酸结结合合乙乙酰酰结结合合谷谷胱胱甘甘肽肽结结合合硫硫酸酸结结合合 根据与毒物结合的结合剂不同，可将根据与毒物结合的结合剂不同，可将根据与毒物结合的结合剂不同，可将根据与毒物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：结合反应分为以下几种类型：结合反应分为以下几种类型：结合反应分为以下几种类型：霉嚎俊花曰
41、洞擂逗概徒羊冶删砾顾娟匀凋糙袭打剃盈泽诣司褂悔卡帅橇烟第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化qq结合反应的类型结合反应的类型结合反应的类型结合反应的类型：l l葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合l l硫酸结合硫酸结合硫酸结合硫酸结合l l乙酰化作用乙酰化作用乙酰化作用乙酰化作用l l甲基化作用甲基化作用甲基化作用甲基化作用 l l谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH)(GSH)结合结合结合结合l l氨基酸结合氨基酸结合氨基酸结合氨基酸结合 结合酶结合酶：vUDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶 v磺酸转移酶磺酸转移酶v乙酰基转移酶乙酰基转移酶v甲基转移酶甲基转移酶v谷胱甘
42、肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶v酰基转移酶酰基转移酶第五节第五节 毒物的生物转化毒物的生物转化乒奎骨白帆纵沈窒教副袱掸互念聚中来饿景烙值婆碧乔抱撤略难悼顺映钢第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化l l代代代代谢谢谢谢是是是是化化化化学学学学物物物物毒毒毒毒作作作作用用用用的的的的决决决决定定定定因因因因素素素素。很很很很多多多多因因因因素素素素可可可可影影影影响响响响外外外外源源源源化化化化学学学学物物物物生生生生物物物物转转转转化化化化，主主主主要要要要包包包包括括括括机机机机体体体体的的的的遗遗遗遗传传传传生生生生理理理理因因因因素素素素和和和和毒物本身的影响毒物本身的影响毒物本身的
43、影响毒物本身的影响等。等。等。等。l l遗传生理因素遗传生理因素遗传生理因素遗传生理因素有动物的有动物的有动物的有动物的物种、性别、年龄物种、性别、年龄物种、性别、年龄物种、性别、年龄等，常体等，常体等，常体等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶代谢酶代谢酶代谢酶的多态性的多态性的多态性的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。也是影响毒性反应个体差异的重要因素。也是影响毒性反应个体差异的重要因素。也是影响毒性反应个体差异的重要因素。第六节第六节 影响生物转化的因影
44、响生物转化的因素素吃糠泌取馒兢溺且罪荫稠铆兆雁备撩乓凝臂图障寥塘丝骸讼埃突补祸削执第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化第六节第六节 影响生物转化的因素影响生物转化的因素该坐辑株缮归蛀坍稗昭纂穴恍酝吉码当转痈浑艰招汾涧篷沿忽的捧天瓜掠第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化1. 毒物对代谢酶的抑制作用毒物对代谢酶的抑制作用 抑制作用可以分为几种类型。抑制作用可以分为几种类型。抑制作用可以分为几种类型。抑制作用可以分为几种类型。 (1) (1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合抑制物与酶的活性中
45、心发生可逆或不可逆性结合。 (2) (2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。 (3) (3)减少酶的合成减少酶的合成减少酶的合成减少酶的合成。 (4) (4)破坏酶破坏酶破坏酶破坏酶。 (5) (5) 变构作用变构作用变构作用变构作用。 (6)(6)缺缺缺缺乏乏乏乏辅辅辅辅因因因因子子子子。马马马马来来来来酸酸酸酸二二二二乙乙乙乙酯酯酯酯可可可可耗耗耗耗尽尽尽尽GSHGSH，抑抑抑抑制制制制其其其其他他他他化化化化学学学学物经物
46、经物经物经GSHGSH结合代谢。结合代谢。结合代谢。结合代谢。 二、毒物本身的影响二、毒物本身的影响掺杯粹痛犁母萨累锦遮讯袍乔掺末纂护径撮辕朱义磕凿谱赎稳妙饺陪绅炭第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化. 毒物对代谢酶的诱导作用毒物对代谢酶的诱导作用诱诱诱诱导导导导(induction)(induction)指指指指有有有有些些些些毒毒毒毒物物物物可可可可使使使使某某某某些些些些代代代代谢谢谢谢过过过过程程程程催催催催化化化化酶酶酶酶系系系系的酶活力增强或酶含量增加，此现象称为酶的诱导。的酶活力增强或酶含量增加，此现象称为酶的诱导。的酶活力增强或酶含量增加，此现象称为酶的诱导。的酶活力增
47、强或酶含量增加，此现象称为酶的诱导。具有诱导效应的化合物称为具有诱导效应的化合物称为具有诱导效应的化合物称为具有诱导效应的化合物称为诱导剂诱导剂诱导剂诱导剂(inducer)(inducer)。 P-450P-450系的诱导剂有系的诱导剂有系的诱导剂有系的诱导剂有5 5类：类：类：类：巴比妥类，如苯巴比妥巴比妥类，如苯巴比妥巴比妥类，如苯巴比妥巴比妥类，如苯巴比妥(PB)(PB)诱导诱导诱导诱导2B1/22B1/2、2C2C、3A1/23A1/2；多环芳烃类，如多环芳烃类，如多环芳烃类，如多环芳烃类，如3-3-甲基胆蒽甲基胆蒽甲基胆蒽甲基胆蒽(3MC)(3MC)、TCDD(2,3,7,8-TC
48、DD(2,3,7,8-四氯四氯四氯四氯二苯二恶烷，二恶英二苯二恶烷，二恶英二苯二恶烷，二恶英二苯二恶烷，二恶英) )等，诱导等，诱导等，诱导等，诱导1A1/21A1/2；醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E12E1；甾类，如孕烯醇酮甾类，如孕烯醇酮甾类，如孕烯醇酮甾类，如孕烯醇酮16-16-腈、地塞米松，诱导腈、地塞米松，诱导腈、地塞米松，诱导腈、地塞米松，诱导3A1/23A1/2；氯贝特氯贝特氯贝特氯贝特( (安妥明安妥明安妥明安妥明) )类过氧化物酶体诱导剂，诱导类过氧化物酶体诱导剂，诱导类过氧化物酶体诱导剂，诱导类过
49、氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/24A1/2。此外此外此外此外, ,多氯联苯多氯联苯多氯联苯多氯联苯(PCB)(PCB)兼有兼有兼有兼有PBPB和和和和3MC3MC样诱导作用。样诱导作用。样诱导作用。样诱导作用。 芒命官寐抵宰茎镭孕隶弃狙戏噪硷模哦浙意赤木缴窗寓毅盎闽梢甥服酸本第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化第六节第六节 影响生物转化的因素影响生物转化的因素毒物进入的量较小，解毒功能较强；毒毒物进入的量较小，解毒功能较强；毒物量过大，能力会减弱物量过大，能力会减弱年龄与性别、营养状况两部分大家看书讨论，总结归纳痔乳字虹警付钥赃讹仗后姆辟掐盼祈慌配子厨醛斧眺麓驻善啤哗张湍惫隔第二章+毒
50、物的体内转化第二章+毒物的体内转化第六节第六节 影响生物转化的因素影响生物转化的因素1 1、年龄对毒物的转化（代谢）有哪些影响？、年龄对毒物的转化（代谢）有哪些影响？2 2、性别对毒物的转化（代谢）有哪些影响？、性别对毒物的转化（代谢）有哪些影响？3 3、营养状况对对毒物的转化（代谢）有哪些、营养状况对对毒物的转化（代谢）有哪些 影响？影响？4 4、哪些营养物质直接影响毒物的转化、哪些营养物质直接影响毒物的转化 （代谢）？（代谢）？桥找喜寿汀爷是奴得跋寻夯乘腺秀粤涌木左另荆烧淡劣演惯恒鄙颠晾困悉第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化年龄与性别的影响：年龄与性别的影响：1 1 1 1、年龄
51、、年龄、年龄、年龄酶活性从出生到老年有酶活性从出生到老年有酶活性从出生到老年有酶活性从出生到老年有着不同的变化过程着不同的变化过程着不同的变化过程着不同的变化过程I相反应酶活性随发育阶段的变化相反应酶活性随发育阶段的变化张积慕纲茸伏订晃坑餐韦排狄谬凿畦胺已淫局譬剔浇陆铣圣幻挑仰妖卸梭第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化II II 相反应酶活性随相反应酶活性随相反应酶活性随相反应酶活性随发育阶段的变化发育阶段的变化发育阶段的变化发育阶段的变化A A外源性化合物葡外源性化合物葡外源性化合物葡外源性化合物葡萄糖醛酸结合酶萄糖醛酸结合酶萄糖醛酸结合酶萄糖醛酸结合酶B B内源性化合物结内源性化合
52、物结内源性化合物结内源性化合物结合酶合酶合酶合酶不同年龄有害物所表现的毒性不同不同年龄有害物所表现的毒性不同不同年龄有害物所表现的毒性不同不同年龄有害物所表现的毒性不同凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物对幼年、老年的毒性大。对幼年、老年的毒性大。对幼年、老年的毒性大。对幼年、老年的毒性大。吧著归人断赃紧别膊峰惭棉劈墅磁屠李肾揭玻堑与陇弃引暂柄研旨拦侈疥第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化、性别、性别、性别、性别l l从性成熟到成年，雄性代谢转化能力和代谢酶活从性成熟到成年，雄性代谢转化
53、能力和代谢酶活从性成熟到成年，雄性代谢转化能力和代谢酶活从性成熟到成年，雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌性。力高于雌性。力高于雌性。力高于雌性。l l对雌性毒性更高的有害物：对雌性毒性更高的有害物：对雌性毒性更高的有害物：对雌性毒性更高的有害物：环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，敌敌畏，敌百虫，马钱子碱等；敌敌畏，敌百虫，马钱子碱等；敌敌畏，敌百虫，马钱子碱等；敌敌畏，敌百虫，马钱子碱等；l l对雄性毒性更高的有害物：对雄性毒性更高的有害物：对雄性毒性更高的有
54、害物：对雄性毒性更高的有害物：马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，烟碱等烟碱等烟碱等烟碱等、昼夜节律、昼夜节律、昼夜节律、昼夜节律 生物转化的酶活性存在昼夜节律生物转化的酶活性存在昼夜节律生物转化的酶活性存在昼夜节律生物转化的酶活性存在昼夜节律妥盒涵迷疮碉舌肝厘船毛惶篆枝奠征药搀膝隋寐聂玄液橱夷贫架浑墨肥谰第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化营养状况的影响：营养状况的影响：l包括蛋白质、不饱和脂肪酸，维生素等l蛋白质缺乏：CytP450和NADP-CytP450还原酶活性降低 六六六，马拉硫磷，DDT，黄曲酶素等毒性增强l不饱和脂肪酸过多或不足： CytP450酶活性降低lVA, VE, VC缺乏： CytP450酶活性降低lVc缺乏：苯胺羟化反应减弱lVB缺乏： NADP-CytP450还原酶活性降低傅衷煽寺蹦色瞧漱横执终据先恰抛钮沾守本设肝奖炔蝉敌严么具铱未外惺第二章+毒物的体内转化第二章+毒物的体内转化
