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1、有机酸血症诊治进展主要内容p有机酸血症概述有机酸血症概述p有机酸血症检测技术有机酸血症检测技术p有机酸血症新生儿筛查有机酸血症新生儿筛查p有机酸血症临床患者检测有机酸血症临床患者检测p几种常见有机酸血症的诊治几种常见有机酸血症的诊治（甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血（甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症症、戊二酸血症I型、多种羧化酶缺乏症）型、多种羧化酶缺乏症）有机酸血症概述p定义：有机酸是氨基酸、脂肪和糖在代谢过程中定义：有机酸是氨基酸、脂肪和糖在代谢过程中所产生的羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶所产生的羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及代谢产物的蓄积
2、，称的缺乏，导致相关羧基酸及代谢产物的蓄积，称为为“有机酸血症有机酸血症”或或“有机酸尿症有机酸尿症”p患病率：意大利患病率：意大利:：1:21422；美国：；美国：1:21488；中；中国：国：1:19442（31/60万）万）有机酸血症病因及发病机制有机酸血症病因及发病机制氨基酸、有机酸、糖等代谢途径氨基酸、有机酸、糖等代谢途径特异酶基因突变特异酶基因突变血酰基肉碱增高血酰基肉碱增高有机酸增高有机酸增高氨基酸增高氨基酸增高尿相应有机酸增高尿相应有机酸增高酸中毒酸中毒全血细胞减少全血细胞减少高乳酸高乳酸高血氨高血氨尿酮体阳性尿酮体阳性有机酸血症有机酸血症呕吐，嗜睡，喂养困难，抽搐，智力、语言
3、、运动发育落后，呕吐，嗜睡，喂养困难，抽搐，智力、语言、运动发育落后，精神及心理异常，脑精神及心理异常，脑MRI异常等异常等有机酸血症种类p支链氨基酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、支链氨基酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症羧化酶缺乏症p其他氨基酸：戊二酸血症其他氨基酸：戊二酸血症I型型p脂肪酸脂肪酸氧化障碍：二羧酸尿症氧化障碍：二羧酸尿症p丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症酮酸激酶缺乏症p三羧酸循环：延胡索酸尿症三羧酸循环：延胡索酸尿症p酮体：酮体：-
4、酮硫解酶缺乏症酮硫解酶缺乏症p多种酶缺陷：多种羧化酶缺乏症多种酶缺陷：多种羧化酶缺乏症p其他：甘油酸、其他：甘油酸、2-羟基戊二酸尿症、羟基戊二酸尿症、4-羟丁酸尿症羟丁酸尿症有机酸血症的检测技术有机酸血症的检测技术p串联质谱技术：检测血酰基肉碱及氨基酸串联质谱技术：检测血酰基肉碱及氨基酸p气相质谱技术：检测尿有机酸气相质谱技术：检测尿有机酸p基因检测：检测基因突变位点基因检测：检测基因突变位点p二代测序：一次实验，检测数十种级基因二代测序：一次实验，检测数十种级基因突变突变p酶活性检测：相关酶活性测定酶活性检测：相关酶活性测定常见有机酸血症的诊治p甲基丙二酸血症（甲基丙二酸血症（MMA）p丙
5、酸血症丙酸血症p异戊酸血症异戊酸血症p戊二酸血症戊二酸血症I型（型（GA-I）p多种羧化酶缺乏症（多种羧化酶缺乏症（MCD）发病机制发病机制有机酸血症有机酸血症亮氨酸亮氨酸异亮氨酸异亮氨酸缬氨酸缬氨酸2-氧代异乙酸氧代异乙酸2-氧代氧代-3-甲基戊酸甲基戊酸2-氧代异戊酸氧代异戊酸异戊酰异戊酰CoA2-甲基丁酰甲基丁酰CoA异丁酰异丁酰CoA3-甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA甲丙烯酰甲丙烯酰CoA3-甲基戊烯二酰甲基戊烯二酰CoA2-甲基甲基-3-羟基丁酰羟基丁酰CoA3-羟异丁酰羟异丁酰CoA3-羟羟-3-甲基戊二甲基戊二酰酰CoA2-甲基甲基-3-氧代氧代丁酰丁酰Co
6、A丙酰丙酰CoA乙酰乙酸乙酰乙酸乙酰乙酰CoA甲基丙二酸甲基丙二酸CoA琥珀酰琥珀酰CoA钴胺素钴胺素同型胱氨酸同型胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸生物胞素生物胞素生物素生物素丙酮酸丙酮酸草酰乙酸草酰乙酸XXXXXXXXXXXXX枫糖尿病枫糖尿病甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症（MethylmalonicAcidemia，MMA）p定义：甲基丙二酸血症（定义：甲基丙二酸血症（MMA）是由于甲基丙二）是由于甲基丙二酰变位酶（酶自身或辅酶酰变位酶（酶自身或辅酶VitB12缺乏）活性降低缺乏）活性降低导致导致MMA在体内蓄积，导致机体有机酸代谢紊乱在体内蓄积，导致机体有机酸代谢紊乱的一种有机酸血症，属于常染色体隐性遗
7、传病，的一种有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，于于1967年首次报道。年首次报道。p患病率患病率国际：国际：1:50000-1:127000国内：串联质谱筛查新生儿国内：串联质谱筛查新生儿54万例，诊断万例，诊断MMA15例，患病率：例，患病率：1/36078甲基丙二酸血症发病机制甲基丙二酸血症发病机制甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A甲基丙二酰甲基丙二酰CoA变位酶变位酶琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶A腺苷钴胺素腺苷钴胺素钴胺素腺苷转移酶钴胺素腺苷转移酶cblBCbI 钴胺素还原酶钴胺素还原酶cblA，cblH溶酶体溶酶体CbI CbI cblC,cbID甲基钴胺素甲基钴胺素蛋氨酸合成酶，蛋氨酸合成酶，
8、cbIE同型半胱氨酸同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸X蛋氨酸合成酶，蛋氨酸合成酶，cbIG线粒体线粒体XcblFMMA分型分型p根据酶缺陷的类型分为：根据酶缺陷的类型分为：甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷：无活性者为甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷：无活性者为mut0型；有残余活性者为型；有残余活性者为mut-型型辅酶钴胺素代谢障碍（辅酶钴胺素代谢障碍（6个亚型）：个亚型）：cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和和cblHp根据根据VitB12疗效分为：疗效分为：VitB12有效型与有效型与VitB12无效型无效型p根据血或尿同型半胱氨酸浓度分为：根据血或尿同型半胱氨酸浓度分为：单纯单纯MMA:MUT、c
9、blA、cblB和和cblHMMA合并同型半胱氨酸血症：合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD、cblFMMA发病机制发病机制 继发性甲基丙二酸尿症继发性甲基丙二酸尿症p胃肠道手术胃肠道手术p慢性胃肠与肝胆疾病慢性胃肠与肝胆疾病p长期素食长期素食p多内分泌腺自身免疫性疾病多内分泌腺自身免疫性疾病p内因子缺乏内因子缺乏p钴胺素转运蛋白钴胺素转运蛋白-II缺乏缺乏MMA临床表现临床表现p急性期表现急性期表现新生儿期发病：生后数小时至一周内发病，急性脑病样症新生儿期发病：生后数小时至一周内发病，急性脑病样症状，拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐，肝肿状，拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽
10、搐，肝肿大，严重时脑水肿、脑出血，甚至死亡大，严重时脑水肿、脑出血，甚至死亡晚期发病：生后数月发病，平素厌食，对蛋白质不耐受，晚期发病：生后数月发病，平素厌食，对蛋白质不耐受，易兴奋，易疲劳。发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激易兴奋，易疲劳。发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态时，可诱发急性发作：拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降状态时，可诱发急性发作：拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐低、昏迷和抽搐间歇性发作：临床常误诊为急慢性脑病、脑发育不良间歇性发作：临床常误诊为急慢性脑病、脑发育不良MMA临床表现临床表现p稳定期表现稳定期表现运动发育落后：脑损伤所致运动发育落后：脑损伤所致智力障碍：有
11、报道约智力障碍：有报道约50%mut0型、型、25%cblA及及cblB型患型患者的者的IQ80手足徐动症、抽搐手足徐动症、抽搐生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，可见小头畸形生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，可见小头畸形肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大、肾小管、肾病肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大、肾小管、肾病血液系统异常：巨幼红细胞性贫血、粒细胞及血小板减少血液系统异常：巨幼红细胞性贫血、粒细胞及血小板减少实验室检查实验室检查p常规实验室检查常规实验室检查血常规：血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规：尿酮体阳性减少，尿常规：尿酮体阳性血气分析：血气分析：PH、HCO2-下降下降血乳酸、血
12、氨升高血乳酸、血氨升高p特殊实验室检查特殊实验室检查血血MS/MS：丙酰肉碱（：丙酰肉碱（C3）及）及C3/C2（乙酰肉碱）增高（乙酰肉碱）增高尿尿GC-MS：甲基丙二酸及甲基枸橼酸显著增高：甲基丙二酸及甲基枸橼酸显著增高血同型半胱氨酸增高血同型半胱氨酸增高基因检测基因检测MMA治疗治疗p急性期急救治疗急性期急救治疗纠正酸中毒，纠正水、电解质紊乱纠正酸中毒，纠正水、电解质紊乱限制天然蛋白质饮食及静滴氨基酸限制天然蛋白质饮食及静滴氨基酸保证热量供给以减少机体蛋白分解，可给予保证热量供给以减少机体蛋白分解，可给予10%GS150-200ml/Kg左旋肉碱：左旋肉碱：200-300mg/Kg.d，静
13、滴或口服，静滴或口服严重者腹透或血透严重者腹透或血透MMA治疗治疗pVitB12p饮食治疗饮食治疗总蛋白：婴儿每天总蛋白：婴儿每天2.5-3.5g/Kg；儿童每天；儿童每天30-40g；成人每天；成人每天50-65g特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸）占特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸）占30-50%p左旋肉碱：左旋肉碱：50-100mg/kg，急性期可达，急性期可达200-300mg/kgVitB12负荷试验，负荷试验，1mg，肌注，肌注/d，3-5天，对照治疗前后尿甲基丙二天，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度及血酰基肉碱变化，判断对维生素酸浓度及血
14、酰基肉碱变化，判断对维生素B12治疗是否有效，降低治疗是否有效，降低30%为有效为有效有效者每周肌注有效者每周肌注1-2次次VitB12，每次，每次1mg（羟钴铵优于氰钴铵）（羟钴铵优于氰钴铵）MMA治疗治疗甜菜碱：甜菜碱：250-500mg/次，每日次，每日3次，用于合并同次，用于合并同型半胱氨酸血症患者型半胱氨酸血症患者叶酸叶酸:5-10mg/次，每日次，每日3次次VitB6：5-10mg/次，每日次，每日3次次降低血氨：苯丙酸钠，负荷量降低血氨：苯丙酸钠，负荷量250mg/Kg/2h，维，维持量持量250mg/Kg/d康复训练康复训练肝移植、干细胞移植？肝移植、干细胞移植？丙酸血症丙酸血
15、症p丙酸血症（丙酸血症（PA）是由于丙酰）是由于丙酰CoA羧化酶活性降低羧化酶活性降低导致体内大量的丙酰辅酶导致体内大量的丙酰辅酶A蓄积，丙酰肉碱蓄积，丙酰肉碱（C3）、）、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸等增多，造成神经系统损害。等增多，造成神经系统损害。p新生儿期：喂养困难、呕吐、嗜睡、肌张力低下、新生儿期：喂养困难、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥和呼吸困难，如治疗不当，则进行性加重，惊厥和呼吸困难，如治疗不当，则进行性加重，出现酮症、代谢性酸中毒、高氨血症，死亡率极出现酮症、代谢性酸中毒、高氨血症，死亡率极高。可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少、高。可
16、造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少、血小板减少。血小板减少。实验室检查实验室检查p常规实验室检查常规实验室检查血常规：血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规减少，尿常规:尿酮体尿酮体阳性阳性血气分析：血气分析：PH、HCO3-下降下降血乳酸、血氨升高血乳酸、血氨升高p特殊实验室检查特殊实验室检查血血MS/MS：丙酰肉碱（：丙酰肉碱（c3）增高，）增高，C3/C0、C3/C2、甘氨酸增高、甘氨酸增高尿尿GC-MS：3-羟基丙酸，甲基枸橼酸显著增高羟基丙酸，甲基枸橼酸显著增高治疗治疗p限制蛋白饮食及静滴氨基酸限制蛋白饮食及静滴氨基酸p饮食治疗：总蛋白：婴儿每天饮食治疗：总蛋白：婴儿每天2.5-3
17、.5g/kg；儿童每天；儿童每天30-40g；成人每天；成人每天50-65g，其，其中不含中不含Ileu、Val、Met、Thr蛋白质（特殊蛋白质（特殊奶粉和蛋白粉）占奶粉和蛋白粉）占30-50%。p左旋肉碱：左旋肉碱：50-100mg/Kg，急性期可达，急性期可达200-300mg/kgp降低血氨：精氨酸，降低血氨：精氨酸，100-250mg/Kg.d异戊酸血症异戊酸血症亮氨酸亮氨酸2-氧代异已酸氧代异已酸异戊酰异戊酰CoA3-甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA3-甲基戊烯二酰甲基戊烯二酰CoA3-羟羟-3-甲基戊二酰甲基戊二酰CoA乙酰乙酸乙酰乙酸乙酰乙酰CoA支链支链a-酮酸脱氢酶酮酸脱氢酶（B
18、CKD）复合体）复合体枫糖尿病枫糖尿病异戊酰异戊酰CoA脱氢酶脱氢酶异戊酸血症异戊酸血症3-甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA羧化酶羧化酶3-MCC3-甲基戊烯二酰甲基戊烯二酰CoA水解酶水解酶3-MCH3-羟羟-3-甲基戊二酰甲基戊二酰CoA裂解酶裂解酶3-HMG异戊酸血症临床表现异戊酸血症临床表现p新生儿期：呕吐、嗜睡、昏迷，低体温，新生儿期：呕吐、嗜睡、昏迷，低体温，抽搐抽搐p特征性气味：汗脚臭味特征性气味：汗脚臭味p婴幼儿期：应激时诱发，如感染或手术，婴幼儿期：应激时诱发，如感染或手术，出现酸中毒、酮症和昏迷。少数并发高血出现酸中毒、酮症和昏迷。少数并发高血糖症，易误诊为糖尿病。可并发胰腺炎糖
19、症，易误诊为糖尿病。可并发胰腺炎p发育迟缓，小儿畸形运动失调、震颤、锥发育迟缓，小儿畸形运动失调、震颤、锥体外系症状体外系症状IVA实验室检查实验室检查p常规：血常规、代酸、高血氨（常规：血常规、代酸、高血氨（+-）,低血低血糖（糖（+-），尿酮（），尿酮（+）p血串联质谱检测：异戊酸肉碱（血串联质谱检测：异戊酸肉碱（C5）增高）增高p尿气相质谱检测：尿气相质谱检测：3-羟基异戊酸，异戊酰甘羟基异戊酸，异戊酰甘氨酸增高氨酸增高IVA治疗治疗限制蛋白质饮食（天然蛋白质：限制蛋白质饮食（天然蛋白质：1.5-2.0g/Kg.d）异戊酸血症奶粉：不含亮氨酸异戊酸血症奶粉：不含亮氨酸甘氨酸：甘氨酸：25
20、0mg/Kg.d，维持量：，维持量：800mg/d左旋肉碱：左旋肉碱：100-300mg/Kg.d多种羧化酶缺乏症多种羧化酶缺乏症p定义定义多种羧化酶缺乏症（多种羧化酶缺乏症（MCD）是由于丙酰）是由于丙酰辅酶辅酶A羧化酶，羧化酶，3-甲基巴豆酰辅酶甲基巴豆酰辅酶A羧化酶羧化酶和丙酮酸羧化酶功能缺陷导致的有机酸血和丙酮酸羧化酶功能缺陷导致的有机酸血症症p分型分型全羧化酶合成缺乏症（全羧化酶合成缺乏症（HOSD）生物素酶缺乏症（生物素酶缺乏症（BTD）多种羧化酶缺乏症发病机制多种羧化酶缺乏症发病机制生物胞素生物胞素生物素生物素生物素酶生物素酶D-生物酰生物酰-腺苷酸腺苷酸全羧化酶合成酶全羧化酶合
21、成酶脱羧化酶蛋白脱羧化酶蛋白（丙酰辅酶（丙酰辅酶A羧化酶、羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、丙酮酸羧化酶）羧化酶、丙酮酸羧化酶）XXX临床表现临床表现p急性期酸中毒：呼吸急促、嗜睡、抽搐、严重肌急性期酸中毒：呼吸急促、嗜睡、抽搐、严重肌张力低下和反射消失，昏迷，甚至死亡张力低下和反射消失，昏迷，甚至死亡p皮疹：红斑性皮疹，可出现口周炎、眼角炎、结皮疹：红斑性皮疹，可出现口周炎、眼角炎、结膜炎及肛周炎膜炎及肛周炎p神经系统损害：肌张力低下、肌张力过高、手足神经系统损害：肌张力低下、肌张力过高、手足徐动和角弓反张，运动失调徐动和角弓反张，运动失调p视神经和听神经损害：视力下降和听力
22、障碍视神经和听神经损害：视力下降和听力障碍p脱发症：睫毛、眉毛、头发稀少和缺失脱发症：睫毛、眉毛、头发稀少和缺失MCD实验室检查实验室检查p血常规：血常规：HB、WBC、PLT减少减少p血气分析：血气分析：PH、HCO2-、BE下降下降p血串联质谱检测：血串联质谱检测：3-羟基异戊酰肉碱（羟基异戊酰肉碱（C5-OH），可伴丙酰肉碱（），可伴丙酰肉碱（C3）增高，）增高，C3/C2增高增高p尿气相质谱检测：尿气相质谱检测：3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、羟基异戊酸、3-羟基丙酸、丙酮酸、乳酸显羟基丙酸、丙酮酸、乳酸显著增高著增高MCD治疗治疗p急性期：急性期：生物素：生物
23、素：10-15mg/次，每日次，每日3次次左旋肉碱：左旋肉碱：100-300mg/kg.dp稳定期稳定期生物素：生物素：5-10mg/d戊二酸血症戊二酸血症-I型型（glutaricacidemiatypeI,GA-I）色氨酸色氨酸赖氨酸赖氨酸酵母氨酸酵母氨酸2-氨基已二半醛氨基已二半醛2-氨基已二烯半醛氨基已二烯半醛2-氧代已二酸氧代已二酸戊二酰戊二酰CoA戊烯二酰戊烯二酰CoA巴豆酰巴豆酰COA戊二酸戊二酸GA-I戊二酰肉碱戊二酰肉碱3-羟戊烯二酰羟戊烯二酰COA3-羟戊烯二酸羟戊烯二酸戊二酰戊二酰COA脱脱氢酶氢酶XX戊二酸血症戊二酸血症I型临床表现型临床表现大头畸形，急性发作时肌张力低
24、下、易怒或呕吐，大头畸形，急性发作时肌张力低下、易怒或呕吐，肌张力障碍或手足徐动和僵硬，拳头紧握或舌头肌张力障碍或手足徐动和僵硬，拳头紧握或舌头伸出，易误诊为脑炎，脑病发作的平均年龄为伸出，易误诊为脑炎，脑病发作的平均年龄为14个月个月一些患者没有急性发作，呈慢性神经退化的过程。一些患者没有急性发作，呈慢性神经退化的过程。表现为痉挛、肌张力障碍性脑瘫和智力缺陷表现为痉挛、肌张力障碍性脑瘫和智力缺陷出汗过多，反复出现不明原因的发热，易怒，脾出汗过多，反复出现不明原因的发热，易怒，脾气坏，厌食和失眠。部分有肝脏肿大气坏，厌食和失眠。部分有肝脏肿大戊二酸血症戊二酸血症I型实验室检查型实验室检查很少出
25、现酮症、低血糖、高血氨以及转氨酶升高很少出现酮症、低血糖、高血氨以及转氨酶升高肌酸激酶显著增高（横纹肌溶解）肌酸激酶显著增高（横纹肌溶解）MRI特征性出现额颞叶萎缩，伴有大脑侧裂间隙特征性出现额颞叶萎缩，伴有大脑侧裂间隙增宽，基底节信号增强，硬膜下积液，可有水囊增宽，基底节信号增强，硬膜下积液，可有水囊瘤瘤串联质谱分析：戊二酸肉碱（串联质谱分析：戊二酸肉碱（C5DC）显著增高）显著增高尿有机酸分析：戊二酸，尿有机酸分析：戊二酸，3-羟基戊二酸，戊二烯羟基戊二酸，戊二烯酸酸戊二酸血症戊二酸血症I型治疗及预后型治疗及预后限制蛋白质饮食（低色氨酸和赖氨酸）限制蛋白质饮食（低色氨酸和赖氨酸）左旋肉碱：
26、左旋肉碱：100mg/Kg/d肌酸，肌酸，VitB12:100-300mg/d急性期及时积极静脉补充葡萄糖、水及电解急性期及时积极静脉补充葡萄糖、水及电解质质小结小结p有机酸血症并不少见，甲基丙二酸血症最常见有机酸血症并不少见，甲基丙二酸血症最常见p有机酸血症常见表现：食欲下降、呕吐、精神状有机酸血症常见表现：食欲下降、呕吐、精神状态差、嗜睡、昏迷态差、嗜睡、昏迷p难纠正的酸中毒难纠正的酸中毒p需要串联质谱和气相质谱检测进行诊断需要串联质谱和气相质谱检测进行诊断p大部分有机酸血症治疗效果较好大部分有机酸血症治疗效果较好p部分患儿无症状部分患儿无症状p串联质谱及气相色谱质谱检测羊水可用于产前诊串联质谱及气相色谱质谱检测羊水可用于产前诊断断谢谢谢谢
