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1、第六章 遗传病和人类基因组计划 一、遗传病的特征与分类 二、遗传病的诊断与治疗三、人类基因组计划（HGP）1遗传病及HG一、遗传病的特征与分类1902 年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，由单个隐性基因控制。1、第一例遗传病的发现2遗传病及HG尤其难得是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。后来的研究证明加洛特的预见是对的。3遗传病及HG加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现。当时，对遗传病的认识是：由于某个基因的缺失、突变或异常，导致一定病症的出现。
2、可以遗传给下一代子女。这类病的遗传遵循孟德尔规律。5遗传病及HG2、 遗 传 病 的 类 型 和 特 征迄今已记录的遗传病有 3000 多种，找到了 200 多个与遗传病有关的基因。根据基因的位置与病症，把遗传病分为三类：6遗传病及HG类型基因在常染基因在常染基因在X染色体（隐性）色体（显性）色体只有在父母均父母一方有母/女常常是特携带缺陷基因病症，子女缺陷基因携情况下，子女出现病症的带者。征才可能表现病概率为50，病症更多出症。现在儿子身上。病苯丙酮尿症亨廷顿氏病血友病（PKU）例纤维性囊泡化(CF)家族性高胆固红绿色盲醇血症肌营养不良症镰刀状贫血症7遗传病及HG苯丙酮尿症（PKU） 亦是苯
3、丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商 050 。8遗传病及HG苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病苯丙酮尿症白化病9遗传病及HG白化病 是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。10遗传病及HG苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病苯丙酮尿症白化病11遗传病及HG白化病12遗传病及HG白化病鳄鱼13遗传病及HG镰刀状贫血症由于红血球不正常带来严重后果。问题在于血红蛋白-链一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。14遗传病及HG有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区
4、。分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。18遗传病及HG镰刀状贫血病基因高频地区恶性疟疾流行地区19遗传病及HG显性遗传病裂手裂足 (龙虾爪手) 多指 短指 软骨发育不全 20遗传病及HG21遗传病及HG短指畸形。（a）为正常的手指；(b)为短指。（a）（b）22遗传病及HG亨廷顿氏病是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。 Nancy Wexler 领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。23遗传病及HG最终找到缺陷基因位于4号染色体。此基因包含一段 CAG 重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常
5、基因含1034 个 CAG 拷贝，病人含 40 以上甚至 100 个拷贝。 亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。26遗传病及HG家族性高胆固醇血症这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白( LDL )受体的基因突变。 LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来。LDL 受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。28遗传病及HGLDL 受体基因在 19 号染色体上。但属不完全显性。CC 纯合子在初生婴儿中占 1/106，在很小年纪就得心脏病。Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，在 30 岁左右出现心脏病症状。这是人类遗传病中最常见最严重的一种。31遗
6、传病及HGX-染色体连锁的遗传病32遗传病及HG血友病患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。 血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子 和 位于染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于 X染色体的隐性基因遗传病。33遗传病及HG血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（18191901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因使凝血因子失活通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。35遗传病及HG 把上面讲的三种遗传病再一起回顾一下。39遗传病及HG类型基因在常染基因在常染基因在X染色体（隐
7、性）色体（显性）色体只有在父母均父母一方有母/女常常是特携带缺陷基因病症，子女缺陷基因携情况下，子女出现病症的带者。征才可能表现病概率为50，病症更多出症。现在儿子身上。病苯丙酮尿症亨廷顿氏病血友病（PKU）例纤维性囊泡化(CF)家族性高胆固红绿色盲醇血症肌营养不良症镰刀状贫血症41遗传病及HGX-X-连锁显性遗传连锁显性遗传抗维生素抗维生素D佝偻病佝偻病（VitaminDresistantrickets）(1)患者女性多于男性；(2)每代都有患者；(3)男性患者的女儿都为患者；(4)女性患者的子女患病的机会为1/242遗传病及HG伴性遗传：决定性状的基因位于性染色体上决定性状的基因位于性染色
8、体上.连锁的显性遗传病抗维生素性佝偻病43遗传病及HG伴性遗传：决定性状的基因位于性染色体上决定性状的基因位于性染色体上X X连锁的连锁的隐性遗传隐性遗传色盲色盲45遗传病及HGY-Y-连锁遗传连锁遗传 毛耳(hairyears)46遗传病及HG伴性遗传：决定性状的基因位于性染色体上决定性状的基因位于性染色体上Y Y连锁遗传连锁遗传( (限雄遗传限雄遗传)人类的人类的耳道长毛症耳道长毛症47遗传病及HG48遗传病及HG从性遗传:常染色体上的基因，表现受个体常染色体上的基因，表现受个体性别的影响性别的影响.人类的秃顶人类的秃顶 男性显性，女性隐性男性显性，女性隐性羊角羊角 雄性显性，雌性隐性雄性
9、显性，雌性隐性49遗传病及HG3、遗传病对人类健康的影响到 底有多大？（1） 单基因遗传病的患者在人群中比例不高。 以上所说的遗传病都属于单基因遗传病。即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。50遗传病及HG 此外，遗传病还有两个类型： 染色体病 由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有 500 多种，其中，性染色体异常占 75，常染色体异常占 25。如：先天愚型病是因为有三条 21 号染色体所致。51遗传病及HG先天愚型病患者有三条 21 号染色体52遗传病及HG先天愚型病患者有独特的面部特征53遗传
10、病及HG经过良好的训练,唐氏综合症患者也能有幸福和丰富的生活54遗传病及HG新生儿患病概率与母亲年龄有关55遗传病及HG（2）多基因遗传病 有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。 相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。56遗传病及HG 因为有环境因素的影响，包括：饮食、妊娠 、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。57遗传病及HG（3）随着医学的进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类健康的影响相对的
11、增长。59遗传病及HG1900年的主要死亡原因是流感、结核病及肠胃疾病年的主要死亡原因是流感、结核病及肠胃疾病60遗传病及HG1990年时死亡原因主要是心血管病、癌症等。61遗传病及HG在一些发达国家，婴儿死亡率中的 50 归因于遗传病。我国每年出生 1500 万婴儿中， 3 带有先天缺陷， 其中 80 与遗传病有关。62遗传病及HG 加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出来。63遗传病及HG优生学预防性优生学（负优生学）：预防性优生学（负优生学）： 研究降低产生不利表现型的不利基因的途径。研究降低
12、产生不利表现型的不利基因的途径。A、开展婚前检查、开展婚前检查B、禁止近亲结婚、禁止近亲结婚C、提倡适龄生育：、提倡适龄生育：20岁以下年轻母亲所生子女中，岁以下年轻母亲所生子女中，先天畸形发生率比先天畸形发生率比2534岁者要高岁者要高50%，40岁以上岁以上母亲所生子女中，先天愚型的发病率要比母亲所生子女中，先天愚型的发病率要比2534岁岁者高者高10倍。倍。D、开展遗传咨询、开展遗传咨询遗传与优生64遗传病及HG优生学E、开展产前诊断开展产前诊断 F、妊娠早期避免接触致畸剂：如链、妊娠早期避免接触致畸剂：如链 霉素可致胎儿听神经受损，氯霉素可霉素可致胎儿听神经受损，氯霉素可 致灰色综合症
13、，电离辐射可致胎儿生致灰色综合症，电离辐射可致胎儿生 长缓慢长缓慢演进性优生学（正优生学）：演进性优生学（正优生学）： 研究增加产生有利表现型的有利基因频研究增加产生有利表现型的有利基因频率的方法率的方法遗传与优生65遗传病及HG二、遗传病的诊断和治疗1、遗传病的诊断有三个层次（1）检查特征的异常代谢成份 如： 镰刀状贫血病 血红蛋白 血友病 凝血因子66遗传病及HG（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征67遗传病及HG（3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。 RFLP 技术的应用，使异常基因的检查有可能从研究实验室进入医院。68遗传病及HG2、限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP） 基
14、因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。 在 RFLP 实际操作中，还是要使用放射性探针。69遗传病及HGDNA电泳与限制性酶切图谱70遗传病及HG基因突变使得内切酶图谱改变71遗传病及HG酶切电泳放射性探针杂交图谱多态性72遗传病及HGRFLP用于镰刀状贫血症基因检查正常有1150 bp 和 200 bp，突变后 没有上述两条条带，多一条 1350 bp珠蛋白基因73遗传病及HGRFLP 技术亦可用于检查 缺陷基因携带者。 RFLP 技术还可用于其他领域，如： 亲缘关系确认、法医学等等。74遗传病及HG3、遗传病的治疗遗传病的治疗分为三个层次：（1）生理水平的治疗对症治疗 如：
15、 苯丙酮尿症限制膳食中苯丙 氨酸含量 白 化 病戴帽子和墨镜77遗传病及HG78遗传病及HG（2）蛋白质水平治疗 向病人体内补充缺失的蛋白质。 如：血友病补充凝血因子。 有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。79遗传病及HG（3）基因治疗 遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。 1990 年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。81遗传病及HG实施基因治疗的必要步骤如下
16、：找到致病基因克隆得到大量与致病基因相应的正常基因采取适当方法把正常基因放回到病人身体内去进入体内的正常基因应正常表达83遗传病及HG三、人类基因组计划1、人类基因组计划的启动 1986 年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco提出人类基因组计划测出人类全套基因组的 DNA 碱基序列（ 1n: 3 X 109 b ）85遗传病及HG人类基因组包括分布于人类基因组包括分布于人人4646条染色体条染色体3030亿核苷酸的亿核苷酸的30,000-35,00030,000-35,000个基因个基因。人类基因组计划最终目的是人类基因组计划最终目的是测定基因组测定基因组的全部序列，弄清整个基因组的的结构、的全
17、部序列，弄清整个基因组的的结构、功能及其表达产物，彻底了解人类生命功能及其表达产物，彻底了解人类生命活动本质活动本质。86遗传病及HG美国政府决定于 1990年正式启动HGP，预计用 15 年时间，投入 30 亿美元，完成 HGP。 由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类基因组研究所（NHGRI）” 逐渐地，HGP 扩展为多国协作计划。参与者包括：欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等国的科学家。87遗传病及HG6国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例美国美国：WASHMIT等等7 7家研究中心，贡献率为家研究中心，贡献率为5454。英国英国：SANGER一家研究中心，贡献率为
18、一家研究中心，贡献率为3333。日本：日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为等两家研究中心，贡献率为7 7。法国：法国：GENOSCOPE研究中心，贡献率为研究中心，贡献率为2.82.8。德国：德国：IMB等等3 3家研究家研究中心中心，贡献率为，贡献率为2.22.2。中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究 中心等三家，贡献率为中心等三家，贡献率为1 1。 88遗传病及HG不同物种基因组的大小与长度Lamda噬菌体48.6kb,17微米大肠杆菌4,000kb,1.56mm酿酒酵母13,500kb,4.6mm果蝇165,000kb,56mm人2,9
19、00,000kb,990mmLamdaPhage89遗传病及HG90遗传病及HG91遗传病及HG92遗传病及HG93遗传病及HG物种全基因组完成年份酿酒酵母1.35x107bp1996枯草杆菌4.2x106bp1997幽门螺杆菌1.6x106bp1997梅毒螺旋体1.13x106bp1998(2)一些模式生物和病源物的全基因组测定95遗传病及HG理论意义酵母第一次揭示真核生物全基因组。 已大致确定：5885 个编码蛋白基因 140 个 rRNA 基因 40 个 SnRNA 275 个 tRNA 基因 实践意义 病源微生物病理机制 药物、疫苗96遗传病及HGDAN测序胶图97遗传病及HGDNA测
20、序峰形图98遗传病及HG1999破译出人类第22号染色体的遗传密码。2000完成了人类第21号染色体的测序。预计从原定的2003年6月提前到2001年6月完成。2000年6月26日美，英,日，德，法，中六国共同宣布人类基因组工作草图绘制成功。99遗传病及HG二二000000年六月二十六日克林顿宣布年六月二十六日克林顿宣布人类基因组草图绘制完成人类基因组草图绘制完成100遗传病及HG 这是人类基因组计划首席科学家、这是人类基因组计划首席科学家、 美国国家人类基因组研究所所长美国国家人类基因组研究所所长 弗朗西斯弗朗西斯柯林斯在介绍情况。柯林斯在介绍情况。 101遗传病及HG人类基因组草图基本信息
21、由由31.6531.65亿亿bp组成组成含含33.533.5万基因万基因与蛋白质合成有关与蛋白质合成有关 的基因占的基因占2%2%人类基因组人类基因组人类蛋白质人类蛋白质61%61%与果蝇同源与果蝇同源43%43%与线虫同源与线虫同源46%46%与酵母同源与酵母同源102遗传病及HG人类基因组研究成果表明1. 1.基因数量少得惊人基因数量少得惊人2. 2.人类基因组中存在人类基因组中存在“热点热点”和大片和大片“荒荒漠漠”3.3.三分之一为三分之一为“垃圾垃圾”DNA4. 4.种族歧视毫无根据种族歧视毫无根据5. 5.男性基因突变比例更高男性基因突变比例更高103遗传病及HG104遗传病及HG
22、2000年3月塞莱拉公司宣布完成了果蝇的基因组测序。12月14日英美等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱。这是人类首次全部破译一种植物的基因序列。105遗传病及HG2001年 :1、 2月 ， HGP和 美 国 塞 莱 拉（Sequencing）公司将各自测定的人类基因组工作框架图分别发表在Nature和Science 上， 这表明人类基因组计划（HGP）进入了一个展新的阶段。106遗传病及HG人类基因组计划February2001,TheHGPconsortiumpublishesitsworkingdraftinNature(15February),andCelerapublishes
23、itsdraftinScience(16February).107遗传病及HG2003年4月14日美，英日，德，法，中六国科学家完成了人类基因组序列图的绘制，实现了人类基因组计划的所有目标。108遗传病及HG2003年人类表观基因组计划(HumanEpigenomeProject)于10月7日正式启动。这是世界上首项针对控制人类基因“开”和“关”的主要化学变化进行的图谱绘制工作，它将帮助科学家建立人类遗传与疾病之间的关键联系。109遗传病及HG2004年10月国际人类基因组计划合作组织在Nature杂志上宣布误差小于10万分之一的人类基因组完成图已成功绘就。已将原来15万个“缺隙”减少到341
24、个。完成图显示人类基因组只含有22.5万个基因，比原来的估计要少。110遗传病及HG中国人类基因组计划19931993年年，中中国国人人类类基基因因组组计计划划（CHGP）启启动动，首首先先开开展展了了“中中华华民民族族基基因因组组中中若干位点基因结构的研究若干位点基因结构的研究”。19971997年年，我我国国启启动动了了“重重大大疾疾病病相相关关基基因因的定位、克隆、结构与功能研究的定位、克隆、结构与功能研究”项目。项目。之之后后，在在上上海海和和北北京京相相继继成成立立了了国国家家人人类基因组南、北两个中心。类基因组南、北两个中心。111遗传病及HG中国人类基因组计划研究成果1. 1.1
25、%1%测序任务，测序任务， 第三条染色体第三条染色体30003000万万bp2. 2.精确度精确度99.99%99.99%3.3.发现发现142142个基因，个基因， 其中其中8080个为预测基因个为预测基因112遗传病及HG人类基因组计划1%测序中国实验室113遗传病及HG2002 中国杨焕明等在Science发表了水稻全基因组框架序列图基因总数：4602255615，约为人类的2倍；其中10,000个基因的功能已确定；水稻的“垃圾”序列多位于基因外，人类的“垃圾”序列多位于基因内；114遗传病及HG杨焕明博士115遗传病及HG2002年，英、美、德等国的上百位科学家12月5日在英国Natu
26、re杂志上联合宣布他们成功破译了小鼠的基因组。116遗传病及HG水稻第四号染色体测序专家工作组组长、中科院国家基因研究中心韩斌博士117遗传病及HG中、美、日、法等中、美、日、法等10个国家和地区个国家和地区的科学家于2005年8月11日在（Nature）杂志发表了水稻基因组水稻基因组“精细图精细图”，覆盖率达95.3，中国对国际水稻基因组计划的贡献率达20。共定位了37,500个基因，还率先在动植物中完成了对着丝粒的测序。118遗传病及HG中国家蚕基因组计划项目主持人、中国工程院院士向仲怀中国家蚕基因组计划主要攻关专家，西南农业大学教授夏庆友正在做测试。119遗传病及HG由美国、以色列、德国
27、、意大利和西班牙的67名科学家组成的国际黑猩猩黑猩猩基因测序与分析联盟初步完成了黑猩猩黑猩猩基因组序列草图与人类基因组序列的比较工作。黑猩猩和人类基因组的序列相似性达到99；即使考虑到序列插入或删除，两者的相似性也有96。在2005年9月1日出版的Nature杂志和9月2日出版的Science杂志都以这项重大的研究成果作为封面文章。120遗传病及HG3、对人基因组计划的质疑 花这样大力气集中做一件事是否值得？是否冲击了生命科学其他重要问题的研究？121遗传病及HG4、人类基因组计划的重大影响（1）在 HGP推动下，世界大公司投入生物技术意向剧增。（2）推动新学科兴起 生物信息学 Bioinfo
28、rmatics 基因组学 Genomics123遗传病及HG124遗传病及HG125遗传病及HG126遗传病及HG127遗传病及HG128遗传病及HG129遗传病及HG130遗传病及HG131遗传病及HG132遗传病及HG133遗传病及HG134遗传病及HG135遗传病及HG136遗传病及HG137遗传病及HG138遗传病及HG139遗传病及HG140遗传病及HG141遗传病及HG142遗传病及HG143遗传病及HG144遗传病及HG145遗传病及HG146遗传病及HG147遗传病及HG148遗传病及HG149遗传病及HG150遗传病及HG151遗传病及HG152遗传病及HG153遗传病及HG154遗传病及HG155遗传病及HG156遗传病及HG157遗传病及HG158遗传病及HG159遗传病及HG
