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1、 chronicmyelocyticleukemia,CML（慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病）n急、慢性白血病鉴别主要依靠急、慢性白血病鉴别主要依靠A :骨髓原始细胞分化程度骨髓原始细胞分化程度B: 发病急缓，病程长短发病急缓，病程长短C :骨髓增生程度骨髓增生程度D :外周血原始细胞的多少外周血原始细胞的多少 多能造血干细胞多能造血干细胞 骨髓干细胞骨髓干细胞 淋巴干细胞淋巴干细胞急性急性 原红原红 原粒原粒 原单核原单核 原巨核原巨核 原淋巴原淋巴白血白血 细胞细胞 细胞细胞 细胞细胞 细胞细胞 细胞细胞病病早幼红早幼红 早幼粒早幼粒 幼单核幼单核 幼巨核
2、幼巨核 幼淋巴幼淋巴细胞细胞 细胞细胞 细胞细胞 细胞细胞 细胞细胞中幼红中幼红 中幼粒中幼粒 颗粒巨核颗粒巨核细胞细胞 细胞细胞 细胞细胞慢性慢性白血白血 晚幼红晚幼红 晚幼粒晚幼粒 产板巨核产板巨核病病细胞细胞 细胞细胞 细胞细胞网织红网织红 杆状核粒杆状核粒 单核细胞单核细胞 血小板血小板 淋巴细胞淋巴细胞细胞细胞 细胞细胞 T、B红细胞红细胞 分叶核粒细胞分叶核粒细胞【概述】 CML是一种获得性多能造血干细胞克隆性恶性增生性疾病。 特点：外周血白细胞总数明显增加，不成熟； 脾脏明显肿大； 特异标记染色体Ph染色体； bcr/abl基因重排。接触苯、放射线接触苯、放射线及其它各种损伤及其
3、它各种损伤基因改变基因改变:t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL融合基因融合基因P210蛋白蛋白病因及发病机制病因及发病机制具有酪氨酸激酶具有酪氨酸激酶活持续增强不受活持续增强不受控制控制【发病情况】【发病情况】 在我国发病率在我国发病率0.39-0.99/10万，中位万，中位年龄年龄45-50岁，男多于女。岁，男多于女。一、病史一、病史乏力、消瘦、低热、盗汗、厌食乏力、消瘦、低热、盗汗、厌食腹部不适、腹部肿块；晚期出血、腹部不适、腹部肿块；晚期出血、贫血、感染；贫血、感染；白细胞淤滞症白细胞淤滞症(WBC20010109 9/ /L L出出现现) )，累及肺、中枢神经系统等。，累及
4、肺、中枢神经系统等。 慢性期【临床表现】【临床表现】二、体检二、体检 贫血貌；贫血貌；胸骨压痛（中下段）；胸骨压痛（中下段）；脾明显肿大（巨脾），严重脾明显肿大（巨脾），严重时伴脾梗塞或周围炎；时伴脾梗塞或周围炎；肝轻、中度大（肝轻、中度大（45%）。）。CML巨脾一、血象：一、血象：v 白细胞数明显增高；白细胞数明显增高； 常超过常超过常超过常超过20102010201020109 9 9 9/ / / /L L L L，一般在一般在一般在一般在(100(100(100(100600)10600)10600)10600)109 9 9 9/ / / /L L L L之间；之间；之间；之间；v
5、 中性粒细胞显著增多；中性粒细胞显著增多； 可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和 杆状核居多杆状核居多杆状核居多杆状核居多; ; ; ;v 原始细胞不超过原始细胞不超过10%10%；v 嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多。【实验室检查】血小板血小板多正常，约多正常，约1/31/3以上病人可以上病人可出现血小板增高，晚期减少。出现血小板增高，晚期减少。血红蛋白早期一般正常，随病情血红蛋白早期一般正常，随病情发展呈轻或中度降低。发展呈轻或中度降低。 二、中性粒细胞碱性磷酸酶二、
6、中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)v NAP活性减低或呈阴性反应活性减低或呈阴性反应;v治疗有效可恢复；治疗有效可恢复；v加速、急变期或合并感染、加速、急变期或合并感染、妊娠可升高。妊娠可升高。 三、骨髓象：vv 骨髓增生明显至极度活跃；vv 以粒细胞为主，粒、红比例增高；vv 原粒细胞不超过10%；vv 各期嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多；vv红系减少、巨核早期增多，晚期抑制。四、染色体检查：四、染色体检查： 90%以上可检出以上可检出Ph染色体染色体t(9;22)(q34;q11)，9号染色体长臂号染色体长臂C-abl原癌基因易位至原癌基因易位至22号染色体长号染色体长臂的断裂点集中区臂的断裂点集中
7、区(bcr)，形成，形成bcr/abl融合基因融合基因编码异常蛋白质（编码异常蛋白质（P210）增强酪氨酸激酶活性增强酪氨酸激酶活性细胞增殖细胞增殖CML。Ph Ph 染色体染色体t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL: Ph+CML的确切病因和关键的驱动因素n激酶结构域磷酸化后激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如可激活下游蛋白如:PI3n这些活化的蛋白可启这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导动一系列的信号传导通路最终导致白血病通路最终导致白血病细胞的增殖细胞的增殖n诱导细胞增殖n抑制细胞调亡n改变黏附通路PP PADPPPPP PATPSIGNALINGBcr-AblSubstrat
8、eEffectorADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;P=phosphate.SavageandAntman.N Engl J Med.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.五、五、血液生化血液生化vv血清尿酸，尿中尿酸浓度增高；vvLDH增高；vv维生素B1212及维生素B1212结合力显 著增高； 六、CFU-GM培养 集落或集簇明显增加。2加速期(有下列之二者）n(1)不明原因的发热、贫血、出血加重和骨痛。不明原因的发热、贫血、出血加重和骨痛。(2)脾脏进
9、行性肿大。脾脏进行性肿大。(3)不明原因血小板进行性降低或增高。不明原因血小板进行性降低或增高。(4)原始细胞原始细胞(I型十型十II型型)在血或骨髓中在血或骨髓中10%。(5)外周血嗜碱性粒细胞外周血嗜碱性粒细胞20。(6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。骨髓中有显著的胶原纤维增生。(7)出现出现Ph以外的其他染色体异常。以外的其他染色体异常。(8)对传统的抗对传统的抗“慢粒慢粒”药物治疗无效。药物治疗无效。(9)CFU-GM增生和分化缺陷，集簇集落的比值增增生和分化缺陷，集簇集落的比值增高。高。 3急变期：（具下列之一者）(1)原始细胞原始细胞(I型型+II型型)或原淋巴细胞或原淋巴细胞+幼淋
10、巴细幼淋巴细胞或原单胞或原单+幼单在外周血或骨髓中幼单在外周血或骨髓中20。(2)外围血中原始粒细胞外围血中原始粒细胞+早幼粒细胞早幼粒细胞30。(3)骨髓中原始粒细胞骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞早幼粒细胞50。(4)有髓外原始细胞浸润。有髓外原始细胞浸润。 脾显著大脾显著大WBC增高，幼粒，嗜酸、嗜碱增多。增高，幼粒，嗜酸、嗜碱增多。骨髓极度活跃，中幼以下粒系为主。骨髓极度活跃，中幼以下粒系为主。Ph染色体染色体bcr/abl融合基因融合基因NAP阴性阴性【诊断【诊断】一、一、其它原因引起的脾肿大其它原因引起的脾肿大：血吸虫、肝硬化、：血吸虫、肝硬化、疟疾、脾亢；疟疾、脾亢；【鉴别诊断【鉴别
11、诊断】2 2类白血病反应类白血病反应项目项目CMLCML类白血病反应类白血病反应原发病原发病无无感染、中毒、溶血、感染、中毒、溶血、恶性肿瘤等恶性肿瘤等巨脾巨脾有有无无胸骨压痛胸骨压痛有有无无WBCWBC505010109 9/L/L 505010109 9/L/LE E、B B 有有无无PhPh染色体染色体NAPNAPor or or or 3 慢粒与骨髓纤维化的鉴别慢粒与骨髓纤维化的鉴别 骨髓纤维化骨髓纤维化慢粒白血病慢粒白血病发病年龄发病年龄多见于多见于4040岁岁 4040岁岁血血象象WBC, 30, 505010109 9/L,/L,有各阶有各阶段幼粒细胞。段幼粒细胞。E E、BB
12、NAP 骨髓检查骨髓检查常常“干抽干抽”，活检有纤维，活检有纤维组织增生组织增生有核细胞明显活跃，各有核细胞明显活跃，各阶段粒细胞阶段粒细胞，E E、BB脾穿刺脾穿刺各阶段粒细胞、幼红细胞各阶段粒细胞、幼红细胞各阶段粒细胞浸润各阶段粒细胞浸润X X线检查线检查 骨质密度骨质密度 正常正常染色体染色体Ph() Ph()预防尿酸性肾病预防尿酸性肾病大量饮水大量饮水别嘌呤醇别嘌呤醇01口服，每日口服，每日3次次【治疗】【治疗】化学治疗化学治疗(1)羟基脲：每日羟基脲：每日3g，分，分23次口服，白细胞降至次口服，白细胞降至20109/L，逐，逐渐减量，当白细胞降至渐减量，当白细胞降至10109/L改
13、用小剂量至每日改用小剂量至每日0.5-1.0g，当白细胞降至，当白细胞降至(5.06.0)109/L时停药，用药过量可出现骨时停药，用药过量可出现骨髓抑制。髓抑制。(2)白消安白消安(马利兰马利兰)每日每日48mg。根据白细胞数及时调整用量，。根据白细胞数及时调整用量，使白细胞维持在使白细胞维持在(5.06.0)109/L左右。左右。n3 3、格列卫、格列卫( (伊马替尼伊马替尼) ) n目前已成为慢粒的首选治疗方法，它是通过靶目前已成为慢粒的首选治疗方法，它是通过靶向治疗的机制，能特异行阻断向治疗的机制，能特异行阻断ATPATP在在ABLABL激酶上激酶上的结合位点，使酪氨酸不能磷酸化，从而
14、抑制的结合位点，使酪氨酸不能磷酸化，从而抑制BCR-ABLBCR-ABL阳性细胞的增殖。阳性细胞的增殖。伊马替尼的作用机制n伊马替尼与伊马替尼与ATP竞争性结合竞争性结合ABL上上的位点的位点n阻止底物磷酸化阻止底物磷酸化和信号传导和信号传导n缺乏信号传导后缺乏信号传导后使肿瘤细胞不能增使肿瘤细胞不能增殖而凋亡。殖而凋亡。PPP PATPSIGNALINGImatinibmesylateBcr-AblSavageandAntman.N Engl J Med.2002;346:683.CML-CP治疗反应的定义治疗反应的定义血液学反应（血液学反应（HR）细胞遗传学反应（细胞遗传学反应（CyR）分
15、子学反应（分子学反应（MR）*完全完全（CHR）血小板计数血小板计数450109/L白细胞计数白细胞计数10109/L外周血中不成熟细胞，外周血中不成熟细胞，嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞5%骨髓中原始细胞骨髓中原始细胞5%无疾病的症状、体征无疾病的症状、体征完全完全（CCyR）Ph+0%完全完全（CMR）测测 不不 到到 BCR-ABL转录本转录本部分部分（PCyR）Ph+1%-35%主要主要（MMR）较较 治治 疗疗 前前 BCR-ABL转转录录本本基基线线值值下降下降3log微小微小(MinorCyR)Ph+36%-90%CML-CP伊马替尼疗效标准伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败：治疗失
16、败：3月：月：90%12月：月：PCyR18月：月：CCyR治疗任何时期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变1.更换二代更换二代TKI，例如尼洛替，例如尼洛替尼尼2.HSCT评估评估3.临床试验临床试验有效：有效：3月月：CHR6月：月：MinorCyR12月：月：PCyR18月：月：CCyR1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mgQD治疗4 4干扰素（干扰素（IFN)：对：对CML疗效肯定的是疗效肯定的是-干扰干扰素，抑制素，抑制DNA多聚酶活性，从而抑制多聚酶活性，从而抑制Ph染色体阳染色体阳性细胞，性细胞，起效较慢，
17、应与起效较慢，应与Hu或或Ara-C合用；合用；可获得可获得HCR及及CyR，但，但BCR/ABL无变化；无变化；剂量大、疗程长、副作用多。剂量大、疗程长、副作用多。以上治疗最终不能根治以上治疗最终不能根治CMLCML 目前唯一能够根治目前唯一能够根治CMLCML的只有造血干细的只有造血干细胞移植治疗胞移植治疗3、造血干细胞移植: 异基因造血干细胞移植是治疗慢粒白血异基因造血干细胞移植是治疗慢粒白血病的有效方法，也是唯一根治的方法，病的有效方法，也是唯一根治的方法，4040岁的患者，如有岁的患者，如有HLAHLA全相合的供者，有一定全相合的供者，有一定的经济条件，缓解后应尽早进行移植。的经济条
18、件，缓解后应尽早进行移植。 疗效：决定于很多因素疗效：决定于很多因素: :如疾病的控制如疾病的控制情况情况, ,供者来源等供者来源等, ,胞兄弟姐妹供者胞兄弟姐妹供者, ,成功率成功率相对较高相对较高, ,非血缘供者成功率少低。非血缘供者成功率少低。 中位生存期约中位生存期约39-4739-47个月个月 5 5年生存率为年生存率为25%-35%25%-35% 8 8年生存率为年生存率为8%-17%8%-17%影响预后的主要因素：影响预后的主要因素：老年、巨脾、白细胞数过高、血小板老年、巨脾、白细胞数过高、血小板数过高或低于正常，附加染色体异常数过高或低于正常，附加染色体异常治疗方式治疗方式预预
19、后后n目的要求目的要求n（一）掌握：慢性髓系白血病的临床表现（一）掌握：慢性髓系白血病的临床表现和分期、实验室检查特点和诊断。分子靶和分期、实验室检查特点和诊断。分子靶向治疗。向治疗。n（二）熟悉：慢性髓系白血病的鉴别诊断（二）熟悉：慢性髓系白血病的鉴别诊断及治疗。及治疗。n（三）了解：慢性髓系白血病的预后。（三）了解：慢性髓系白血病的预后。n思考题和选择题思考题和选择题n慢粒患者，慢粒患者，WBC：65109/L，巨脾，出，巨脾，出现左上腹剧痛，诊断最可能是现左上腹剧痛，诊断最可能是A：急性胰腺炎急性胰腺炎B：肺梗死肺梗死C：心绞痛心绞痛D：脾梗死脾周炎脾梗死脾周炎E：肾结石：肾结石 n慢粒
20、病人有哪条染色体改变慢粒病人有哪条染色体改变A：t（15:1）B：t（9:22）（）（q34:q11）C：t（8:14）D：t（11:8）（）（q34:q11）E：16号染色体结构异常号染色体结构异常 n慢粒最突出的特征是慢粒最突出的特征是A： 粒细胞显著增多，脾明显肿大粒细胞显著增多，脾明显肿大B： 乏力，低热，多汗乏力，低热，多汗C： 腹胀，食后饱胀腹胀，食后饱胀D ：肝肿大：肝肿大E： 骨痛明显骨痛明显 n中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低多见于中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低多见于A ：类白血病反应：类白血病反应B ：再生障碍性贫血：再生障碍性贫血C ：慢粒白血病：慢粒白血病D ：脾功能亢进：脾功能亢进E ：骨髓纤维化：骨髓纤维化 NAP活性明显增高见于活性明显增高见于nA 慢粒白血病慢性期慢粒白血病慢性期nB 急淋白血病缓解期急淋白血病缓解期nC 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤期期nD 类白血病反应类白血病反应nE 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤
