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1、HBV研究的常用动物模型研究的常用动物模型王宝菊2010年10月15日HBV的特点HBV具有顽强的抵抗力HBV具有肝脏嗜性HBV具有严格的种属特性：仅人和黑猩猩能感染HBV黑猩猩 HBV感染模型目前唯一的目前唯一的HBVHBV自然感染的动自然感染的动物模型物模型HLA-IHLA-I类分子和类分子和HBVHBV的的CTLCTL多肽多肽表位与人有重叠，可用于研究表位与人有重叠，可用于研究HBVHBV感染的感染的CTLCTL应答应答价格昂贵、存在伦理学限制价格昂贵、存在伦理学限制Muchmore EA. Immunol Rev. 2001 Oct;183:86-93.树鼩HBV感染模型树树鼩鼩（Tu
2、paiaTupaia belangeribelangeri）与与松松鼠鼠大大小小相相似似，但但与与灵灵长类动物亲缘关系很近。长类动物亲缘关系很近。树鼩可被树鼩可被HBVHBV感染，但感染率很低。感染，但感染率很低。Weizscker F, Kck J, MacNelly S, Ren S, Blum HE, Nassal M. Methods Mol Med. 2004;96:153-61.Walter E, Keist R, Niederst B, Pult I, Blum HE. Hepatology. 1996 Jul;24(1):1-5. HBV转基因小鼠模型转基因小鼠模型 已有含有全
3、拷贝已有含有全拷贝HBVHBV基因的基因的转基因小鼠，在肝细胞内可转基因小鼠，在肝细胞内可以有效的完成以有效的完成HBVHBV的生活周的生活周期期免疫系统背景清楚可用于研免疫系统背景清楚可用于研究究HBVHBV感染时的病毒清除机感染时的病毒清除机制和免疫损伤机制制和免疫损伤机制HBVHBV基因组整合至染色体，基因组整合至染色体，非自然感染，肝内不能产生非自然感染，肝内不能产生cccDNAcccDNAChisari FV. Curr Top Microbiol Immunol. 1996;206:149-73. 高压水注射高压水注射HBV感染小鼠模型感染小鼠模型转染动物只需要质粒转染动物只需要质
4、粒DNADNA，特别，特别适合研究适合研究HBVHBV变异株的生物学特变异株的生物学特性性利用利用pAAV-HBV1.2pAAV-HBV1.2质粒，选择质粒，选择C57BL/6C57BL/6小鼠可建立小鼠可建立HBVHBV持续性持续性“ “感染感染” ”检测到针对检测到针对HBVHBV的免疫应答，可的免疫应答，可用于研究用于研究HBVHBV感染的免疫调节感染的免疫调节研究研究HBVHBV感染中天然免疫的作用感染中天然免疫的作用（如（如ISG15ISG15）高压水注射小鼠模型相关文献 Hydrodynamic injection of viral DNA: a mouse model of ac
5、ute Hydrodynamic injection of viral DNA: a mouse model of acute hepatitis B virus infection.hepatitis B virus infection. Yang PL, Yang PL, AlthageAlthage A, Chung J, A, Chung J, ChisariChisari FV. FV. Proc Proc NatlNatl AcadAcad SciSci U S A. 2002 Oct 15;99(21):13825-30. U S A. 2002 Oct 15;99(21):13
6、825-30. An An immunocompetentimmunocompetent mouse model for the tolerance of human mouse model for the tolerance of human chronic hepatitis B virus infection.chronic hepatitis B virus infection. Huang LR, Wu HL, Chen PJ, Chen Huang LR, Wu HL, Chen PJ, Chen DS. DS. Proc Proc NatlNatl AcadAcad SciSci
7、 U S A U S A. 2006 Nov 21;103(47):17862-7. . 2006 Nov 21;103(47):17862-7. Immune effectors required for hepatitis B virus clearance.Immune effectors required for hepatitis B virus clearance. Yang Yang PL, PL, AlthageAlthage A, Chung J, Maier H, Wieland S, A, Chung J, Maier H, Wieland S, IsogawaIsoga
8、wa M, M, ChisariChisari FV. Proc FV. Proc NatlNatl AcadAcad SciSci U S A. 2010 Jan 12;107(2):798-802. U S A. 2010 Jan 12;107(2):798-802. EpubEpub 2009 Dec 22. 2009 Dec 22. PubMedPubMed PMID: 20080755; PMID: 20080755; PubMedPubMed Central PMCID: PMC2818933. Central PMCID: PMC2818933. Hepatitis B viru
9、s core antigen determines viral persistence in a Hepatitis B virus core antigen determines viral persistence in a C57BL/6 mouse model.C57BL/6 mouse model. Lin YJ, Huang LR, Yang HC, Lin YJ, Huang LR, Yang HC, TzengTzeng HT, Hsu PN, HT, Hsu PN, Wu HL, Chen PJ, Chen DS. Proc Wu HL, Chen PJ, Chen DS. P
10、roc NatlNatl AcadAcad SciSci U S A. 2010 May U S A. 2010 May 18;107(20):9340-5. 18;107(20):9340-5. EpubEpub 2010 May 3. 2010 May 3. PubMedPubMed PMID: 20439715; PMID: 20439715; PubMedPubMed Central PMCID: PMC2889105. Central PMCID: PMC2889105. 嵌合小鼠嵌合小鼠HBV感染模型感染模型采用各种手段将人肝组织移采用各种手段将人肝组织移植至免疫缺陷小鼠植至免疫缺
11、陷小鼠移植后的人肝组织能支持移植后的人肝组织能支持HBVHBV复制，可用于研究抗复制，可用于研究抗HBVHBV药物药物可用于研究可用于研究HBVHBV感染的免疫感染的免疫应答和评估治疗性疫苗应答和评估治疗性疫苗Ilan E, Burakova T, Dagan S, et. al. Hepatology. 1999 Feb;29(2):553-62.嗜肝DNA病毒及其家族成员嗜肝病毒（嗜肝病毒（HepadnaviridaeHepadnaviridae）是一组具有肝脏嗜性的）是一组具有肝脏嗜性的DNADNA病病毒，在病毒粒子的大小、形态和结构以及基因组的大小、结毒，在病毒粒子的大小、形态和结构以
12、及基因组的大小、结构等方面非常近似，构等方面非常近似，19911991年国际病毒分类委员会（年国际病毒分类委员会（ICTVICTV）命名。命名。依据病毒颗粒、病毒基因的细微差别和病毒蛋白抗原性的差依据病毒颗粒、病毒基因的细微差别和病毒蛋白抗原性的差异，嗜肝病毒科又可分为两属，正类嗜肝病毒属异，嗜肝病毒科又可分为两属，正类嗜肝病毒属（orthohepadnavirusorthohepadnavirus，哺乳动物的）和禽类嗜肝病毒属，哺乳动物的）和禽类嗜肝病毒属（avihepadnavirusavihepadnavirus）正类嗜肝病毒：正类嗜肝病毒：HBVHBV、WMHBVWMHBV、OHVOH
13、V、GHVGHV、WHVWHV、GSHVGSHV、ASHVASHV禽类嗜肝病毒：禽类嗜肝病毒：DHBVDHBV、HHBVHHBV、RGHVRGHV、SGHBVSGHBV、STHBVSTHBVDHBV感染的家鸭模型感染的家鸭模型研究嗜肝病毒细胞表面受研究嗜肝病毒细胞表面受体、体、HBVHBV复制周期和基因复制周期和基因突变突变研究病毒持续存在和病毒研究病毒持续存在和病毒清除的机制以及筛选新的清除的机制以及筛选新的抗病毒药物抗病毒药物禽类与人的亲源关系较远，禽类与人的亲源关系较远，影响研究结果的实际应用影响研究结果的实际应用土拨鼠模型土拨鼠模型 WHVWHV在病毒形态、基因组结构、复制周期等方面与
14、在病毒形态、基因组结构、复制周期等方面与在病毒形态、基因组结构、复制周期等方面与在病毒形态、基因组结构、复制周期等方面与HBVHBV十分类似十分类似十分类似十分类似 WHVWHV感染后的自然经过如慢性化、感染后的自然经过如慢性化、感染后的自然经过如慢性化、感染后的自然经过如慢性化、HCCHCC等与等与等与等与HBVHBV类似类似类似类似 土拨鼠模型已被用于研究：土拨鼠模型已被用于研究：土拨鼠模型已被用于研究：土拨鼠模型已被用于研究： 1. 1. 嗜肝病毒感染的发病机制嗜肝病毒感染的发病机制嗜肝病毒感染的发病机制嗜肝病毒感染的发病机制 2. 2. 评价新的预防性和治疗性疫苗评价新的预防性和治疗性
15、疫苗评价新的预防性和治疗性疫苗评价新的预防性和治疗性疫苗 3. 3. 抗病毒药物筛选抗病毒药物筛选抗病毒药物筛选抗病毒药物筛选 4. WHV 4. WHV感染的感染的感染的感染的T T细胞应答细胞应答细胞应答细胞应答土拨鼠模型在抗病毒药物评价中的应用Antimicrob Agents Chemother. 2009 Sep;53(9):3803-14.MIV-20EntacavirAntimicrob Agents Chemother. 1998 Dec;42(12):3209-17.利用土拨鼠模型进行利用土拨鼠模型进行HBVHBV研究的主要研究小组研究的主要研究小组Cornell unive
16、rsity/Tennant, Bud C., , Stephan Menne http:/http:/www.vet.cornell.edu/faculty/Mennewww.vet.cornell.edu/faculty/Menne/ / Georgetown University/Paul J. Cote Georgetown University/Paul J. Cote http:/microbiology.georgetown.edu/faculty/54993.htmlhttp:/microbiology.georgetown.edu/faculty/54993.htmlDuisb
17、urg-Essen University/Micheal Roggendorf, Mengji Lu http:/www.uni-due.de/zmb/members/roggendorf/overview.shtmlhttp:/www.uni-due.de/zmb/members/roggendorf/overview.shtmlMemorial University/Thomas I. Thomas I. MichalakMichalak http:/www.med.mun.ca/Medicine/Faculty/Michalak,-Thomas.aspxhttp:/www.med.mun
18、.ca/Medicine/Faculty/Michalak,-Thomas.aspx土拨鼠WHV感染模型相关文献 RoggendorfRoggendorf M, Yang D, Lu M. The woodchuck: a model for therapeutic vaccination M, Yang D, Lu M. The woodchuck: a model for therapeutic vaccination against against hepadnaviralhepadnaviral infection. infection. PatholPathol BiolBiol (
19、Paris). 2010 Aug;58(4):308-14. (Paris). 2010 Aug;58(4):308-14. KulkarniKulkarni K, Jacobson IM, Tennant BC. The role of the woodchuck model in the K, Jacobson IM, Tennant BC. The role of the woodchuck model in the treatment of hepatitis B virus infection. treatment of hepatitis B virus infection. Cl
20、inClin Liver Dis. 2007 Nov;11(4):707-25 Liver Dis. 2007 Nov;11(4):707-25 RoggendorfRoggendorf M, Schulte I, M, Schulte I, XuXu Y, Lu M. Therapeutic vaccination in chronic hepatitis B: Y, Lu M. Therapeutic vaccination in chronic hepatitis B: preclinical studies in the woodchuck model. J Viral preclin
21、ical studies in the woodchuck model. J Viral HepatHepat. 2007 Nov;14 . 2007 Nov;14 SupplSuppl 1:51-7. 1:51-7. Lu M, Lu M, MenneMenne S, Yang D, S, Yang D, XuXu Y, Y, RoggendorfRoggendorf M. M. ImmunomodulationImmunomodulation as an option for the as an option for the treatment of chronic hepatitis B
22、 virus infection: preclinical studies in the woodchuck treatment of chronic hepatitis B virus infection: preclinical studies in the woodchuck model. Expert model. Expert OpinOpin InvestigInvestig Drugs. 2007 Jun;16(6):787-801. Drugs. 2007 Jun;16(6):787-801. MenneMenne S, Cote PJ. The woodchuck as an
23、 animal model for pathogenesis and therapy S, Cote PJ. The woodchuck as an animal model for pathogenesis and therapy of chronic hepatitis B virus infection. World J of chronic hepatitis B virus infection. World J GastroenterolGastroenterol. 2007 Jan 7;13(1):104-24. . 2007 Jan 7;13(1):104-24. Tennant
24、 BC, Tennant BC, GerinGerin JL. The woodchuck model of hepatitis B virus infection. ILAR J. JL. The woodchuck model of hepatitis B virus infection. ILAR J. 2001;42(2):89-102. Review. 2001;42(2):89-102. Review. PubMedPubMed PMID: 11406711. PMID: 11406711.中国旱獭中国旱獭WHV感染模型感染模型在中国，旱獭分布于西在中国，旱獭分布于西在中国，旱獭分
25、布于西在中国，旱獭分布于西北地区，主要有四种：北地区，主要有四种：北地区，主要有四种：北地区，主要有四种： 1. M. himalayana, 1. M. himalayana, 2. M. caudata, 2. M. caudata, 3. M. baibacina, 3. M. baibacina, 4. M. sibirica 4. M. sibiricaWeeksWHcAb(%inhibition)WHsAg(OD450)WHV DNA (copies/ml)0246810 12 140.00.20.40.60.81.002468 10 12 141.0E+041.0E+061.0E
26、+081.0E+101.0E+120246810 12 1402040608010012433.3kbMH+MH-WMH+MH-WWHsAgWHcAgChinese woodchucks were susceptible to WHV infection WHV replication intermediatesanti-WHc, WHsAg and WHV DNA in serumWHsAg, WHcAg and histological changes in liverJ Gen Virol. 2011;92(Pt 3):681-91. 旱獭WHV感染模型在抗病毒治疗中的应用HBV研究常用
27、的动物模型灵长动物HBV感染模型 黑猩猩HBV感染模型小鼠模型 转基因小鼠模型 嵌合小鼠模型 高压水注射小鼠模型嗜肝病毒感染的动物模型 鸭DHBV感染模型 土拨鼠WHV感染模型 旱獭WHV感染模型旱獭模型组近年来参与的课题乙肝病毒感染动物模型乙肝病毒感染动物模型- -中国旱獭的研究中国旱獭的研究(30271170) (30271170) 自然科自然科学基金学基金乙肝病毒遗传学特征及其致病和致癌相关性研究乙肝病毒遗传学特征及其致病和致癌相关性研究（2005CB5229012005CB522901）973973项目项目乙型病毒性肝炎病毒感染模型（乙型病毒性肝炎病毒感染模型（2008ZX100020
28、112008ZX10002011）十一五）十一五国家重大科技专项国家重大科技专项HBVHBV细胞和动物模型的建立和应用（细胞和动物模型的建立和应用（2012ZX100045032012ZX10004503）十）十二五国家科技重大专项二五国家科技重大专项病毒与免疫细胞的相互作用与机理的联合研究病毒与免疫细胞的相互作用与机理的联合研究（S2011GR0448S2011GR0448、2011DFA310302011DFA31030）国际科技合作项目）国际科技合作项目旱獭模型组的主要研究内容 早期应用抗病毒药物及早期应用抗病毒药物及DNADNA疫苗对疫苗对HBVHBV感染的影响感染的影响( (朱珍妮）
29、朱珍妮） 利用大鼠和旱獭评价核苷类似物线粒体毒性（朱彬）利用大鼠和旱獭评价核苷类似物线粒体毒性（朱彬） 旱獭旱獭WHVWHV慢性感染模型的建立慢性感染模型的建立 旱獭模型的优化及相关检测方法的建立或完善旱獭模型的优化及相关检测方法的建立或完善 利用小鼠模型研究免疫抑制剂对利用小鼠模型研究免疫抑制剂对HBVHBV感染的影响感染的影响( (王俊忠、黄顺梅）王俊忠、黄顺梅） 应用小鼠模型研究应用小鼠模型研究TregTreg在在HBVHBV感染中的作用感染中的作用 应用免疫抑制剂诱导的应用免疫抑制剂诱导的HBVHBV持续复制模型评价因免疫抑制诱导持续复制模型评价因免疫抑制诱导HBVHBV复发的治疗方案复发的治疗方案欢迎加入！
