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1、EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展 山东省肿瘤医院 王哲海主要内容lEGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗的博弈l化疗靶向交替治疗策略：化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？l二线治疗策略：EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？EGFR突变患者一线治疗策略TKI化疗化疗IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化疗腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期12周PS 0-2吉非替尼 250mg qd卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*主要终点PFS（非劣效性）次要终点缓解率总生存
2、生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物R1:1新英格兰医学杂志2009年全文发表*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗MokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.EGFR突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5个月卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001048121620240.00.20.40.60.8
3、1.0无进展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5个月卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月月月IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFSMokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.无进展生存率IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗快速显著改善肺癌相关症状肺癌相关症状改善率(%)P0.00140%n=131n=128吉非替尼组中位症状改善仅需8天ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变
4、阳性患者生活质量改善率显著高于化疗FACT-L改善的患者(%)n=131n=128P0.000158%ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.FACT-L：癌症治疗功能评估-肺量表，评分从0-136分，分值越高代表生活质量越好IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗显著延长生活质量维持时间时间(月)吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.004812162420无恶化率15.63.0P0.0512.6个月ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;
5、6(11):1872-1880.要点要点对对EGFR突变的突变的NSCLC，易瑞沙：，易瑞沙：PFS长、症状缓解快速、生活质量改善率高而且维持时间长长、症状缓解快速、生活质量改善率高而且维持时间长LUX-Lung 6：阿法替尼对照顺铂/吉西他滨一线治疗亚洲EGFR突变晚期肺腺癌患者的III期研究l迄今最大规模的针对EGFR突变患者一线治疗的前瞻性临床研究EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者 (N=364)IIIB/IV期PS 0-1既往未化疗A: 阿法替尼 40mg/d (n=242)GC: 吉西他滨 1000mg/m2 d1, 8+顺铂75mg/m2 q3w 最多6周期 (n=122)主要终
6、点PFS（独立评估）R2:1患者特征AGC女性64.068.0不吸烟74.881.1外显子19缺失51.250.8L858R38.037.7Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016不可逆不可逆多靶点：多靶点：EGFR,HER2,ErbB4抵抗抵抗T790M突变活性突变活性LUX-Lung 6：主要终点PFS（独立评估）l12个月PFS：阿法替尼组 47% vs 化疗组 2%0.00.20.40.60.81.0036912151821242747%2%阿法替尼 (n=242)： 中位11.0个月吉西他滨/顺铂 (n=122)：中位5.6个月HR=0.2895%CI=
7、0.20-0.39P0.0001时间 (月)PFSWu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016LUX-Lung 6： PFS亚组分析160.36 (0.21-0.35)0.46 (0.22-1.00)0.39 (0.07-2.41)0.24 (0.16-0.34)0.29 (0.20-0.43)0.22 (0.12-0.41)0.55 (0.22-1.43)0.32 (0.19-0.52)0.20 (0.13-0.33)0.25 (0.18-0.35)0.16 (0.07-0.40)0.30 (0.21-0.43)0.24 (0.16-0.35)0.28 (0.20-
8、0.63)(95% CI)HR1267212280275694013818632486278238364患者数基线年龄性别男性其他：正/曾吸烟1年不吸烟史10基线ECOG PS其他(罕见)L858RDel 19Del 19/L858R/罕见EGFR突变类型=65岁65岁女性全组因素1/161/414阿法替尼更好化疗更好Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016LUX-Lung 6：其他研究结果疗效终点组A组GCHRP值ORR (独立评估)66.9%23.0%-0.0001DCR (独立评估)92.6%76.2%-20%）3级发生率 (%)常见AE（发生率20%）3级
9、发生率 (%)皮疹/痤疮14.6中性粒细胞减少症17.7腹泻5.4呕吐15.9口炎/黏膜炎5.4白细胞减少症13.3Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016 患者报告结局(PRO)：阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制均优于化疗组研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219Del
10、/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + other 66.9 vs 23.011.0 vs 5
11、.60.28八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，都在重复诉说同一个故事！EGFR突变的NSCLC患者，一线应该用什么？Evidence
12、 has been enough. We need no more such studies!化疗靶向交替治疗化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？FASTACT-II：研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后l主要终点：PFS (独立审查委员会评估)l次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOLMok T, et al. 2012 ESM
13、O Abstract 1226O.健择健择 1,250 mg/m2 , 第第1,8天天卡铂卡铂 AUC=5 或者顺铂或者顺铂 75 mg/m2 第第1天。天。28天为一个周期天为一个周期厄罗替尼：厄罗替尼：150 mg/day ，d1528A randomized placebo-controlled phase III study of intercalated erlotinib with gemcitabine/platinum in first-line advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): FASTACT-II健择健择 第第1，8天
14、；特罗凯第天；特罗凯第15-28天天健择健择 第第1，8天；特罗凯第天；特罗凯第15-28天天第第1周周期期第第2周周期期FASTACT-II：主要终点PFS00246810 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.FASTACT-II：EGFR突变亚组的PFS与OS081624320.20.40.60.81.00中位
15、PFS：16.8 vs. 6.9个月时间 (月)GC-安慰剂 (n=48)GC-厄洛替尼 (n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P0.0001ORR：83.7% vs. 14.6%00.20.40.60.81.0824360中位OS：31.4 vs. 20.6个月时间 (月)GC-安慰剂 (n=48)GC-厄洛替尼 (n=49)HR=0.4895%CI=0.27-0.84P=0.0092Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.80102
16、01.04030时间时间 (月月)OSEGFR-TKI联合化疗联合化疗 (n=94)：中位：中位 30.39个个月月仅仅EGFR-TKI (n=33)： 中位中位 20.67个月个月仅化疗仅化疗 (n=21)： 中位中位 11.70个月个月TKI+化疗化疗 vs. 仅化疗：仅化疗：P=0.0001TKI vs. 仅化疗：仅化疗：P=0.057Log-rank P值值2年（达到主要研究终点）初治晚期NSCLCEGFR敏感突变(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休疗2周顺铂80mg/m2多西他赛60mg/m2q3w, d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKanda S,
17、et al. 2013 ASCO Abstract 8064.2个月个月2周周3个周期个周期易瑞沙进展易瑞沙进展真正意义上的交替治疗真正意义上的交替治疗目的：延缓易瑞沙耐药发生目的：延缓易瑞沙耐药发生研究结果Kanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.疗效首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年 (%)67.0 (47.3-80.7)2年 (%)40.2 (22.9-56.9)3年 (%)36.9 (20.2-53.9)中位 (月)19.5OS95%CI1年 (%)90.6 (71.3-96.6)2年 (
18、%)71.9 (51.9-83.0)3年 (%)64.8 (41.5-78.8)中位 (月)未达到100755025001224364860PFS (%)100755025001224364860时间 (月)OS (%)NEJ002：1年年PFS 44%与EGFR突变患者一线TKI单药研究的对比研究对照组PFS (月)OS (月)试验组PFS (月)OS (月)IPASS (M+)CBDCA+PTX6.321.9吉非替尼9.521.6WJOG3405CDDP+DTX6.638.8吉非替尼9.635.5NEJ002CBDCA+PTX5.427.7吉非替尼10.828.8OPTIMALCBDCA+
19、GEM4.628.9厄洛替尼13.122.7EURTAC含铂双药5.218.5厄洛替尼9.719.3FASTACT II(组织M+)铂+GEM6.920.6铂+GEM/厄洛替尼16.831.4Yoshimural单臂研究PEM/吉非替尼18.2NRKanda单臂研究吉非替尼/CDDP+DTX19.5NRKanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.Yoshimural N, et al, 2012 ESMO 1258P.Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021.比较PC/G交替与PC治疗吸烟或EGFR野生型晚期NSCLC的随机
20、II期研究l主要终点：ORRl次要终点：PFS，OSChoi YJ, et al. 2013 ASCO Abstract e19079.PC=紫杉醇/卡铂；G=吉非替尼既往未经治疗的晚期NSCLC，除外：不吸烟腺癌EGFR敏感突变PS 0-1 紫杉醇/卡铂 q3w4+吉非替尼d2-15 (n=44)紫杉醇/卡铂 q3w4 (n=46)R基线特征：中位年龄59岁，男85.6%，腺癌63.3%，吸烟90.0%，EGFR野生型/未知24.4%/75.6%交替组标准组ORR (%)40.937.0P=0.701mPFS (月)4.134.13HR=0.941; 95% CI 0.61-1.45; P=
21、0.781mOS (月)9.3310.53HR=0.95; 95%CI=0.58-1.54; P=0.827EGFR野生型或“非IPASS人群”不能从化疗/TKI交替模式获益！研究方案仅包括一线化疗/TKI交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考lFAST-ACT II研究显示，交替治疗vs.单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组；l对于EGFR敏感突变患者，尚无对比研究证实FASTACT模式优于一线EGFR-TKI单药+二线化疗模式；l近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不
22、同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究。lEGFR突变状态不明的晚期NSCLC患者可以考虑一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式。？二线治疗策略EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？野生型患者PFS：INTEREST & TITAN研究 Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012J-Y Douillard et al, J Clin Oncol 2009INTEREST研究TITAN研究*PFS1.00.80.60.40.20.00481216202428323640时间 (月
23、)吉非替尼 (n=106)：中位1.7个月多西他赛 (n=123)：中位2.6个月HR=1.2495%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126时间 (周)厄洛替尼 (n=75)：中位1.4个月化疗 (n=74)：中位2.0个月 HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算局限性：1.回顾性亚组分析2.检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能野生型患者OS： INTEREST & TITAN研究 081624324000.61.00.80.40.206121824300601008040
24、2036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼 (n=119)：中位6.4个月多西他赛 (n=134)：中位6.0个月HR=1.02; 95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼 (n=75)：中位6.4个月化疗 (n=74)：中位4.5个月HR=0.85; 95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS时间 (月)时间 (月)Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012J-Y Douillard et al, J Clin Oncol 2009*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算DELTA & TAILOR 研究Y. Okano
25、, et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501 主要终点OS（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)晚期NSCLC接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案ECOG PS 0-2厄洛替尼 150mg qdN=150（EGFR阴性109例）多西他赛 60mg/m2, q3wN=151（EGFR阴性89例）R主要终点PFS（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点OS，ORR，安全性EGFR阴性亚组分析晚期NSCLC含铂方案化疗后进展EGFR野生型ECOG PS 0-2多西他赛 60mg/m2, q3wN=110厄洛替
26、尼 150mg qdN=108R后续不允许交叉治疗DELTATAILOREGFR野生型患者PFS（ DELTA & TAILOR）Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501 DELTA厄洛替尼 (n=109)：中位1.3个月多西他赛 (n=90)：中位2.9个月04 8 12 16 20 24 28 32 36 400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间 (月)01234567时间 (月)00.20.40.60.81.
27、0PFSHR=0.6995%CI: 0.52-0.93P=0.014多西他赛 (n=110)：中位3.4个月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4个月TAILORPFSEGFR野生型患者ORR（ DELTA & TAILOR）Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501 DELTA最佳总体疗效厄洛替尼 (n=106)n (%)多西他赛 (n=85)n (%)CR0 (0.0)0 (0.0)PR6 (5.6)17 (20.0)SD50 (47.2)43 (50.6)PD50 (47.2)2
28、5 (29.4)ORR (%)5.620.0P值0.003DCR (%)52.870.6P值0.017TAILOR最佳总体疗效厄洛替尼 (n=92) (%)多西他赛 (n=94) (%)CR0.04.3PR2.29.6SD20.627.6PD77.258.5ORR (%)2.213.9P值0.004DCR (%)22.841.5P值0.007比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806l多中心、随机、对照、开放、II期研究l主要终点：无进展生存期 (PFS)l次要终点4/6个月PFS率总生存期 (OS)客观缓解率 (ORR)生活质量 (FACT-L
29、问卷)安全性评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性培美曲塞500mg/m2, d1, q3wN=76局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC既往接受含铂化疗外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼 250mg qdN=81RYang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.CTONG0806：研究结果010203040020406080100培美曲塞 (n=76)：中位4.8个月吉非替尼 (n=81)：中位1.6个月HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P0.001PFS (%)时间 (月)Yang JJ, et al. 2013 A
30、SCO Abstract 8042.OS数据尚不成熟RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)0.001结论：CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究比较TKI与化疗二线治疗EGFR野生型患者的研究启示l靶向药物需要明确靶点：EGFR-TKI：EGFR敏感突变患者l检测方法的敏感性在一定程度上可能影响研究结果；lEGFR野生型患者二线化疗优于EGFR-TKI总结lEGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗在EGFR敏感突变患者一线治疗的博弈以TKI全面获胜而告一段落（尽管OS没有差异，但ORR、PFS及生活质量方面的明显优势奠定了TKI的一线地位）l化疗靶向交替治疗策略：现有数据显示，化疗-TKI交替模式不能为EGFR野生型患者带来更多获益；对EGFR敏感突变患者是否优于一线TKI单药模式仍需头对头III期临床研究证实l二线治疗策略：EGFR野生型患者二线TKI劣于标准方案化疗谢谢
