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1、1 背景知识背景知识三三一一二二用药顺序用药顺序总结总结2 n 2006年，我国年，我国卫卫生部公布，癌症的生部公布，癌症的发发病率病率已超已超过过了心血管疾病，上升到了心血管疾病，上升到第一位第一位。n2015中国中国肿肿瘤登瘤登记记年年报报n 全国每分全国每分钟钟有有6人人诊诊断断肿肿瘤瘤n 全国每分全国每分钟钟有有5人死于人死于肿肿瘤瘤3 中国癌症分布图：共计约247个村，其中河南省23个。4 综合治疗综合治疗姑息性姑息性全身化疗全身化疗局部化疗局部化疗免疫治疗免疫治疗靶向治疗靶向治疗抗肿瘤血管抗肿瘤血管(新新)辅助辅助姑息姑息1、2、3线化疗线化疗化疗化疗外科手术外科手术放疗放疗生物及
2、其他治疗生物及其他治疗根治性根治性化化疗疗仍起到仍起到举举足足轻轻重的地位重的地位5 SDNA合成期合成期G2分裂前期分裂前期M分裂期分裂期无增殖力无增殖力细胞细胞G0静止期静止期G1合成前期合成前期G0G1SG2M6 抗抗肿肿瘤瘤药药物物的的分分类类按来源和药理分按来源和药理分 按细胞周期分按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期特异性药细胞周期非特异性药细胞周期非特异性药靶向药物：靶向药物：EGFR、VEGF、CD20、HER-2等等烷化剂烷化剂抗代谢药抗代谢药抗生素类抗生素类物来源及其衍生物类物来源及其衍生物类激素类激素类其他其他7 S期期G2期期M期期G1期期静止期静止期G0烷化剂烷化剂抗
3、肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗代谢药抗代谢药依托泊苷依托泊苷紫杉类、长春碱类紫杉类、长春碱类细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物自然死亡自然死亡细胞群细胞群8 联合化疗原则联合化疗原则用药顺序用药顺序溶媒及量溶媒及量避光避光预处理预处理化化化化疗疗疗疗药药药药物物物物9 传统观点传统观点生长快的肿瘤：处于增殖期的细胞较多生长快的肿瘤：处于增殖期的细胞较多 先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。 如：绒癌，白血病。如：绒癌，
4、白血病。生长慢的肿瘤：处于增殖期的细胞较少生长慢的肿瘤：处于增殖期的细胞较少 先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及部分先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动期细胞，驱动G0期细胞进入增殖周期，再用周期特异期细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭。性药物杀灭。 如：多种实体瘤。如：多种实体瘤。10 用用药药顺顺序序研研究究体外：肿瘤细胞活力等体外：肿瘤细胞活力等体内：患者疗效及体内：患者疗效及ADR11 - -紫杉类与铂类紫杉类与铂类1. 紫杉醇与顺铂紫杉醇与顺铂顺铂先于紫杉醇给药时：顺铂先于紫杉醇给药时：中性粒细胞缺乏发生率高中性粒细胞缺乏发生率高原因可能为顺铂对原因可
5、能为顺铂对CYP450酶有调节作用，使紫杉醇的清酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低除率降低25%，导致紫杉类药物滞留体内。，导致紫杉类药物滞留体内。ROWINSKY EK, et al. J Clin Oncol, 1991, 9(9) ：1692-1703.Jekunen AP, et al. Br J Cancer, 1994 , 69(2): 299-306.Levasseur LM, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1997, 40(6): 495-505.紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂多西他赛多西他赛/顺铂顺铂多西他赛多西他赛/卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇/奥沙
6、利铂奥沙利铂紫杉醇紫杉醇/奈达铂奈达铂12 - -紫杉类与铂类紫杉类与铂类2. 紫杉醇与卡铂紫杉醇与卡铂AUC与与Cmax无差异无差异疗效与紫杉醇剂量相关，而与给药顺序无关。疗效与紫杉醇剂量相关，而与给药顺序无关。Huizing MT, et al. J Clin Oncol, 1997, 15(1): 317-29.3. 紫杉醇与奥沙利铂紫杉醇与奥沙利铂仅有紫杉醇仅有紫杉醇奥沙利铂的研究，因此推荐此顺序。奥沙利铂的研究，因此推荐此顺序。Pronk LC, et al. J Clin Oncol, 1997, 15(3): 1071-9.13 - -紫杉类与铂类紫杉类与铂类4. 多西他赛与顺铂
7、多西他赛与顺铂PK无差异无差异不良反应无差异。不良反应无差异。考虑用药方便，文献推荐先用多西他赛，考虑用药方便，文献推荐先用多西他赛，因为国外使用大剂量顺铂前后需大量水化。因为国外使用大剂量顺铂前后需大量水化。Pronk LC, et al. J Clin Oncol, 1997, 15(3): 1071-9.14 - -紫杉类与铂类紫杉类与铂类Ando M, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2005, 55(6): 552-8.5. 多西他赛与卡铂多西他赛与卡铂PK无差异。无差异。有效率：先用多西他赛有效率：先用多西他赛 vs 先用卡铂先用卡铂 18%
8、vs 42%，但无显著差异，但无显著差异(P=0.17)。结论：卡铂结论：卡铂(AUC=6)，多西他赛，多西他赛(70mg/m2)时，时，先用卡铂，不良反应低，且疗效较好。先用卡铂，不良反应低，且疗效较好。15 - -紫杉类与铂类紫杉类与铂类6. 多西他赛与奥沙利铂多西他赛与奥沙利铂无研究。无研究。16 - -氟尿嘧啶联合方案氟尿嘧啶联合方案1. 亚叶酸钙与氟尿嘧啶亚叶酸钙与氟尿嘧啶由氟尿嘧啶的药理机制决定，氟尿嘧啶活性代谢物与亚叶由氟尿嘧啶的药理机制决定，氟尿嘧啶活性代谢物与亚叶酸钙、胸苷酸合成酶组成稳定的化合物。酸钙、胸苷酸合成酶组成稳定的化合物。先用亚叶酸钙，可以加强氟尿嘧啶的活性和不良
9、反应。先用亚叶酸钙，可以加强氟尿嘧啶的活性和不良反应。Rustum YM, et al. Cancer J Sci Am, 1998, 4(1): 12-8.Jolivet J. Eur J Cancer, 1995, 1A(7-8): 1311-5.2. 伊立替康与氟尿嘧啶伊立替康与氟尿嘧啶先用伊立替康：先用伊立替康：疗效增加；疗效增加；腹泻和粒缺减少；腹泻和粒缺减少；Mans DR, et al. Eur J Cancer, 1999, 35(13): 1851-61.Falcone A. J Clin Oncol, 2001, 19(15): 3456-62.17 - -氟尿嘧啶联合方案
10、氟尿嘧啶联合方案Qin B, et al. Anticancer Drugs, 2006, 17(4): 445-53.3. 顺铂与氟尿嘧啶顺铂与氟尿嘧啶先氟尿嘧啶，再顺铂：毒性减少。先氟尿嘧啶，再顺铂：毒性减少。多个研究，均是体外或小鼠实验。多个研究，均是体外或小鼠实验。4. 奥沙利铂与氟尿嘧啶奥沙利铂与氟尿嘧啶先奥沙利铂，再氟尿嘧啶：有协同效应，顺先奥沙利铂，再氟尿嘧啶：有协同效应，顺序相反则为拮抗效应序相反则为拮抗效应(体外研究体外研究)。18 - -氟尿嘧啶联合方案氟尿嘧啶联合方案Toiyama Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2006, 5
11、7(3): 368-75.5. 紫杉醇与氟尿嘧啶紫杉醇与氟尿嘧啶先紫杉醇，再氟尿嘧啶：反向显示拮抗效应先紫杉醇，再氟尿嘧啶：反向显示拮抗效应(体外研究体外研究)。Correale P, et al. Eur J Cancer, 2003, 39(11): 1547-51.6. 吉西他滨与氟尿嘧啶吉西他滨与氟尿嘧啶先吉西他滨，再氟尿嘧啶：反向使用可增加先吉西他滨，再氟尿嘧啶：反向使用可增加氟尿嘧啶氟尿嘧啶AUC两倍，但无直接比较。两倍，但无直接比较。19 - -其他常用方案其他常用方案1. 培美曲塞与顺铂培美曲塞与顺铂说明书：培美曲塞滴注结束后说明书：培美曲塞滴注结束后30min滴滴注顺铂。注顺
12、铂。2. 吉西他滨与顺铂吉西他滨与顺铂先用吉西他滨，再用顺铂：毒性降低。先用吉西他滨，再用顺铂：毒性降低。Van Moorsel CJA, et al. Ann Oncol, 1999, 10: 444-448.Kroep JR, et al. Ann Oncol, 1999,10: 1503-1510.20 - -其他常用方案其他常用方案3. 紫杉醇与吉西他滨紫杉醇与吉西他滨先用紫杉醇，再用吉西他滨：肝毒性先用紫杉醇，再用吉西他滨：肝毒性降低。降低。Poole CJ, et al. Int J Gynecol Cancer. 2006;16:507-514.Oliveras-Ferraros
13、 C, et al. Int J Oncol. 2008;32:113-120.4. 顺铂与伊立替康顺铂与伊立替康先顺铂，再伊立替康：毒性相同的情先顺铂，再伊立替康：毒性相同的情况下，有效率增加。况下，有效率增加。Han JY, et al. Cancer. 2006;106:873-880.de Jonge MJ, et al. J Clin Oncol. 2000;18:195-203.de Jonge MJ, et al. Clin Cancer Res, 1999;5:2012-2017.21 - -其他常用方案其他常用方案5. CHOP长春新碱使细胞停滞在长春新碱使细胞停滞在M期，约
14、期，约68h后同步进入后同步进入G1期，环磷酰胺对期，环磷酰胺对G1期细期细胞杀伤作用最强。联用顺序：先用长胞杀伤作用最强。联用顺序：先用长春新碱，春新碱，68h后再用环磷酰胺。后再用环磷酰胺。6. EPOCH长春新碱、依托泊苷、表阿霉素混合长春新碱、依托泊苷、表阿霉素混合持续泵入。持续泵入。22 三三种种类类型型顺序与疗效或毒性相关的方案顺序与疗效或毒性相关的方案顺序与疗效及毒性无关的方案顺序与疗效及毒性无关的方案缺乏充分证据，仅推荐顺序的方案缺乏充分证据，仅推荐顺序的方案23 先先后后氟尿嘧啶氟尿嘧啶甲氨蝶呤甲氨蝶呤顺铂顺铂伊立替康伊立替康吉西他滨吉西他滨顺铂顺铂伊立替康伊立替康氟尿嘧啶氟
15、尿嘧啶亚叶酸钙亚叶酸钙氟尿嘧啶氟尿嘧啶顺序与疗效或毒性相关的方案顺序与疗效或毒性相关的方案先先后后紫杉醇紫杉醇吉西他滨吉西他滨培美曲塞培美曲塞顺铂顺铂甲氨蝶呤甲氨蝶呤亚叶酸钙亚叶酸钙紫杉醇紫杉醇顺铂顺铂表柔比星表柔比星紫杉醇紫杉醇24 卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛顺铂顺铂多西他赛多西他赛卡铂卡铂吉西他滨吉西他滨卡铂卡铂伊立替康伊立替康奥沙利铂奥沙利铂顺序与疗效及毒性无关的方案顺序与疗效及毒性无关的方案25 先先后后氟尿嘧啶氟尿嘧啶顺铂顺铂氟尿嘧啶氟尿嘧啶卡铂卡铂多西他赛多西他赛氟尿嘧啶氟尿嘧啶多西他赛多西他赛奥沙利铂奥沙利铂吉西他滨吉西他滨氟尿嘧啶氟尿嘧啶吉西他滨吉西他滨表阿霉素表阿霉素无充足证据，仅推荐顺序无充足证据，仅推荐顺序先先后后奥沙利铂奥沙利铂氟尿嘧啶氟尿嘧啶紫杉醇紫杉醇奥沙利铂奥沙利铂紫杉醇紫杉醇氟尿嘧啶氟尿嘧啶吉西他滨吉西他滨多西他赛多西他赛吉西他滨吉西他滨奥沙利铂奥沙利铂26 27
